Клиническая иммунология и аллергология

Е.А.Бейсембаев

Б.Е.Кененбаева

Рекомендована рабочей комиссией Учебно-методического объединения медицинских ВУЗов Республики Казахстан

 в качестве руководства для врачей всех специальностей и студентов медицинских ВУЗов

2005

 

УДК 612.017.1+616-056.3

Авторы:

Бейсембаев Е. А. д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии № 1 и клинической иммунологии Павлодарского филиала РККП Семипалатинской государственной медицинской академии. Генеральный директор ТОО «BIOTEST-OPTIMA» научно-практического центра регулирующей терапии.

Кененбаева Б. Е. к.м.н., ассистент кафедры терапии № 2 ПФ РККП СГМА.

Адрес: 637000, Казахстан, Павлодар, ул. Усолка, 62. Профессор Бейсембаев Еркен Асанович. Телефон: 8 (7182) 57-66-74.

 

Рецензенты:

Розенсон Р.И. д.м.н., профессор, заведующий кафедрой детских болезней № 1 Казахской государственной медицинской академии.

Казаченко Н.В. д.м.н., профессор, директор Научно-исследовательского центра Карагандинской государственной медицинской академии.

 

Бейсембаев Е.А., Кененбаева Б.Е. Клиническая иммунология и аллергология. Рекомендовано Министерством здравоохранения и Учебно-методическим объединением Республики Казахстан в качестве руководства для врачей всех специальностей и студентов медицинских ВУЗов. 2005. 394с.

Наш опыт преподавания врачам показывает, что врачи мало знакомы с клинической иммунологией и не всегда могут использовать имеющиеся знания в их практике. В книге освещается прежде всего практические аспекты диагностики и лечения нарушений в антиинфекционной защите различных систем организма и предназначается для врачей всех специальностей. Излагается алгоритм действий  врача при лечении часто и/или длительно болеющих острыми и хроническими инфекциями, воспалительными, аллергическими заболеваниями и другой иммунопатологией. Авторы предлагают оригинальные подходы к ИР больных, не поддающихся стандартным методам лечения. Авторские методы ИР обеспечивают необыкновенно эффективные результаты лечения в Казахстане уже в течение 16 лет, т.е. наши рекомендации достаточно проверены временем и с успехом применяются нашими учениками в разных городах Казахстана, которые подтверждают эффективность наших методов ИР.

 

ISBN

© Е.А.Бейсембаев, Б.Е.Кененбаева

Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме и без письменного разрешения владельцев авторских прав.

 

 

Клиническая иммунология и аллергология

Строение и функции иммунной системы 5

Иммунная недостаточность 13

Недостаточность системы мононуклеарных фагоцитов 32

Клеточная иммунная недостаточность 48

Гуморальная иммунная недостаточность 74

Дефекты системы комплемента 96

Дефекты системы фагоцитоза 105

Этапы иммунореабилитации 117

Программа восстановления слизистой толстой и тонкой кишки 133

Неспецифические механизмы снижения противоинфекционной резистентности 138

Микроэлементозы и иммунитет 143

Комплексная характеристика вариантов иммунной недостаточности 149

Программа клинико-иммунологического скрининга 150

Тактика врача в лечении аллергии и псевдоаллергии 153

Алгоритм оказания помощи больным c аллергией и/или иммунной недостаточностью 180

Неотложные состояния в аллергологии и иммунологии 181

Проблемы иммунопрофилактики 192

Литература 195

 

 

Сокращения:

АГИС – антиген-индуцированная иммуносупрессия

АКК – аминокапроновая кислота

АНО – ангионевротический отек

БД – безглютеновая диета

ГЗТ – гиперчувствительность замедленного типа

ГИН - гуморальная иммунная недостаточность

ГИС – гистамин-индуцированная иммуносупрессия

ГКС - глюкокортикостероиды

ГНТ – гиперчувствительность немедленного типа

ДСК – дефекты системы комплемента

ДСФ – дефекты системы фагоцитоза

ИД - иммунодефициты

ИДС – иммунодефицитные состояния

ИК – иммунный комплекс

ИКП – иммунокомплексная патология

ИЛ - интерлейкины

ИН - иммунная недостаточность

ИР - иммунореабилитация

ИС – иммуносупрессия

ИФА – иммуноферментный анализ

КИН – клеточная иммунная недостаточность

КИС – кортизол-индуцированная иммуносупрессия

ЛТ - лейкотриены

НИС – неспецифическая иммуносупрессия

НКЗ – непереносимость клейковины злаковых

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

ОНПН – острая недпочечниковая недостаточность

ПГ - простагландины

ПГИС – простагландин-индуцированная иммуносупрессия

ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты

СИС – специфическая иммуносупрессия

ФАТ – фактор активирующий тромбоциты

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

CD – cell differentiation antigens или claster definition – антигены кластеров дифференцировки клеток

Ig - иммуноглобулины


Введение

В мире появляются новые инфекции. Возросли в десятки раз аллергические болезни. Этим ознаменовался ХХ век. В книгах по клинической иммунологии рассматриваются данные фундаментальных исследований. Вопросам лечения чаще всего отводят 1-3 странички среди сотен страниц. Эти книги трудны для восприятия практикующими врачам. Осторожность авторов в рекомендациях понятна. Но что делать врачам, чтобы помочь больным уже сегодня. Широкая продажа и применение иммунных препаратов требует повышения знаний врачей о показаниях и противопоказаниях к лечению не абстрактно, а конкретно. Один иммунный препарат не может применяться для лечения всех клинических форм какого-либо заболевания независимо от индивидуальных проявлений болезни у человека. У каждого препарата должны быть конкретные показания и, самое главное, противопоказания к его употреблению. Даже гомеопатические лекарства, назначаемые неправильно могут принести серьезный вред больному, а о других препаратах и говорить не приходится.

Иммунореабилитация (ИР) часто и длительно болеющих зависит от учета целого комплекса иммунологических и неиммунологических причин снижения противоинфекционной резистентности. ИР проводится посредством регулирующего лечения параллельно с восстановлением биорегуляции других систем организма.

Автор впервые в бывшем СССР ввел преподавание клинической иммунологии в системе усовершенствования врачей. У нас обучались с 1989 года врачи от Мурманска до Анадыря, от г.Арсеньева Приморского края до Днепропетровска, от Норильска до Алма-Аты. Когда никто не может помочь, кафедра оказывает эффективную помощь большинству больных. Наш опыт может быть полезен для врачей. Это заметил и академик Н.Д.Беклемишев, рецензируя наше двухтомное руководство в 1997 году, когда особо отметил «интересные клинические примеры по лечению больных».

Эффективность ИР (Е.А.Бейсембаев, 1992) выразилась, например, в снижении заболеваемости в детском саду в 5,2 раза (см. рис. №1). Как видно из графика, в контрольном детском учреждении в связи с подъемом респираторных инфекций заболеваемость возросла. В детском саду, где проводилась оздоровительная работа случаи заболеваний неуклонно уменьшались.

Всегда ли необходимо вмешиваться в процесс саморегуляции организма? Может ли длительно болеющий выздороветь сам? По нашим данным, спонтанная нормализация иммунного статуса среди часто болеющих детей дошкольного возраста наблюдалась в 10±4% случаев. При ИР (за 1 год наблюдения) выздоровление или длительная ремиссия с нормализацией иммунного статуса наблюдалась у 70 ± 5 % детей, а у 30 ± 4 % детей уменьшилась тяжесть и продолжительность респираторных эпизодов. В результате дальнейшей работы эффективность реабилитационных мероприятий достигла 96±3%, а при вторичных иммунодефицитах (ВИД) она достигла 100% эффекта. До ИР иммунные показатели среди 150 детей, посещающих детский сад, укладывались в пределы нормы лишь у 3±2%. Значит в экологически неблагополучных районах редко у кого из «практически здоровых» имеются нормальные иммунные показатели. При проведении неспецифической иммунопрофилактики отмечено значительное снижение частоты респираторных инфекций среди практически здоровых детей, по сравнению с контролем. Поэтому неспецифическая иммунопрофилактика необходима большинству практически здоровых, не говоря уже о больных. Отмечено снижение заболеваемости в 5,2 раза в детском саду при проведении ИР больных и иммунопрофилактики респираторных инфекций по сравнению с контрольным.

В руководстве описываются оригинальные подходы к диагностике, лечению и профилактике при различных вариантах иммунной недостаточности (ИН), дается собственная классификация иммунопатогенеза инфекционного синдрома. Кроме того, уделяется внимание неиммунным механизмам снижения противоинфекционной резистентности. В большинстве случаев неиммунные и иммунные механизмы сочетаются. Среди часто или длительно болеющих могут быть широко представлены разнообразные неиммунные причины снижения резистентности к инфекционным заболеваниям, которых гораздо больше, чем иммунных. Их необходимо исключить в первую очередь. Среди оставшихся больных различные варианты иммунодефицитных состояний (ИДС) встречались у 18%, а в остальных случаях имело место дефекты специфического и неспецифического подавления иммунного ответа, которое требует еще более сложной ИР, где требуются знания паразитологии, инфектологии, токсикологии, обмена веществ и т.д., что мы попытались осветить на конкретных примерах.

В клинической иммунологии еще не приняты термины и не отработана диагностика состояний с эндогенным подавлением (супрессией) иммунного ответа, а тем более с недостаточностью механизмов иммуносупрессии (ИС). Авторы попытались дать врачу прежде всего опорные клинические признаки для их диагностики, так как они оказались очень важными для выбора метода реабилитации, а с другой стороны, мы не загружали учебник многими данными, которые пока не применимы в клинике.

Без лабораторной диагностики невозможно представить развитие клинической иммунологии. Но в большинстве случаевклиническая диагностика имеет определяющее значение, а лабораторная диагностика - вспомогательное. С другой стороны, некоторые состояния выявляютсятолько лабораторно. Все же анамнез болезни и клинические признаки в десятки раз информативнее лабораторных признаков. Но выставлять окончательный иммунологический диагноз без иммунограммы нельзя. По лабораторным данным интерпретировать состояние иммунного статуса больного без анализа клиники болезни нельзя тем более.

За 16 лет работы авторы изучили клиническую значимость более 360 иммунологических методов обследования и прекратили применять большинство методик, так как обнаружили, что клинические данные более информативны. Например, проба Кумбса оказалась положительной у большинства больных с хроническими заболеваниями и не является тестом для диагностики аутоиммунной анемии. Скорее тест говорит о важной роли мембраны эритроцита, на которой прикрепляются антигены и антитела, что хорошо освещено В.А.Козловым.

Если Вы видите у больного клинические признаки пониженной продукции кортизола, а при обследовании лаборатория выдает «нормальные» показатели кортизола в крови, то спросите у больного не было ли у него стресса в период сдачи анализов. Вы убедитесь, что это был компенсаторный, обусловленный стрессом, всплеск гормональной активности. Последующее обследование больного в обычном для него спокойном состоянии подтвердит Ваше предположение о сниженной продукции кортизола.

Иммунологические исследования, оказались хорошим маркером при популяционных исследованиях для выявления лучших методов лечения, но их надо осторожно применять, как диагностический критерий у конкретного больного. Например, снижение содержания тех или иных клеток в крови может быть связано с их адекватной реакцией на изменение ситуации с миграцией клеток в очаг воспаления. С другой стороны, снижение клеток может быть истинным, но это можно будет твердо установить лишь при неоднократном обследовании в динамике. Уменьшение количества клеток еще не говорит о снижении их функции. Например, при выраженных нейтропениях может не выявляться дефектов их фагоцитирующей функции.

Кроме того, постановка функциональных тестов in vitro cущественно искажает условия, с которыми имеют дело клетки in vivo. Низкое содержание специфических антител может обусловить гуморальную недостаточность или вторично привести к снижению функциональной активности нейтрофилов. При этом, общая концентрация Ig может быть в пределах нормы. Анализируя клинику, сопоставляя её с лабораторными данными, врач должен разобраться в таких случаях.

Нам приходилось видеть как по снижению количества клеток ставили неверный диагноз ИД, или при «нормальной» иммунограмме снимали у больного подозрение на иммунную патологию, когда клинические проявления болезни не оставляли в этом никаких сомнений. Таким образом, вредно как преувеличивать лабораторные данные, так и недооценивать их. Лабораторное обследование функциональной активности макрофагов, клеток Лангерганса в клинике малоприменимо, тогда как определенный симптомокомплекс позволяет вполне обоснованно судить о нарушении функции макрофагов. Прежде всего необходимы иммунологические знания, только тогда у врача появится потребность обследовать больного. Интерпретация иммунограммы возможна только в сопоставлении с клиникой болезни у конкретного больного.

Опыт ведения больных с острыми воспалительными заболеваниями показывает, что клиническое улучшение состояния больного опережает более, чем в половине случаев восстановление иммунного статуса до нормальных величин по лабораторным данным. Обследование в динамике позволяет контролировать состояние больного, когда клиническая симптоматика уже исчезла или клинической симптоматики нет совсем. Таким образом,лабораторная диагностика важна для постановки диагноза, но еще большее значение она имеет для контроля эффективности лечения. Когда у больного в процессе лечения исчезает клиническая симптоматика, иногда только по иммунограмме можно следить за полнотой реабилитации. Коррекция выявленных отклонений в иммунном статусе значительно снижает заболеваемость по сравнению с контролем. В результате обследования в динамике клиническая значимость первоначального лабораторного обследования больного возрастает.

Материалы руководства и практические рекомендации опираются на результаты научных исследований автора и анализ литературных данных, посвященных различным проблемам ИН. При изложении различных вопросов предпочтение отдавалось практической ценности сведений для врачей различного профиля. В медицине особенности местного лечения определяют специальность врача. Но принципы иммунологического лечения едины для врачей всех специальностей.

Все предыдущие издания наших руководств в Казахстане (1992,1997,1999, 2003гг.) получили положительную оценку со стороны практических врачей и рецензентов. При изложении данной книги мы впервые рассмотрели подробно вопросы, посвященные аллергологии, а также неотложным состояниям в аллергологии и иммунологии.

Строение и функции иммунной системы

Иммунитет необходим для охраны генетического постоянства внутренней среды организма. Он должен уничтожать все «измененное свое» или «чужое». Иммунитет уничтожает свои измененные клетки: инфицированные, мутантные, аберрантные, опухолевые, раковые и т.п.. Нарушение данного механизма иммунного ответа можно выявить с помощью цитогенетических исследований по сохранению в крови лейкоцитов с аберрантными повреждениями хромосом (Е.А.Бейсембаев, 1997). Большое количество аберрантных клеток, по нашим данным, предшествовало росту лейкемии. Адекватная коррекция иммунитета приводила к уничтожению аберрантных клеток. Эти изменения в иммунном ответе можно выявлять, контролировать и корригировать, т.е. не только лечить заболевания, но и предупреждать их.

Иммунитет уничтожает все “чужое” (трансплантированные органы и ткани, инфекционные и паразитарные агенты). Чтобы не болеть инфекционными заболеваниями, надо иметь хорошую противоинфекционную защиту. Чтобы пересаженные органы и ткани не отторгались, приходиться подавлять иммунный ответ. Большинство людей являются постоянными носителями различных микроорганизмов или постоянно контактируют с ними, но именно неправильное реагирование на инфекционный агент может вести к возникновению заболевания. Не всегда лечение инфекционного заболевания должно быть направлено на решительное истребление микробов.

Микроорганизм способен вызвать иммунный ответ, но при определенных обстоятельствах он может наоборот способствовать подавлению иммунного ответа против себя. Вирусы могут встраиваться в геном клеток хозяина, т.е. становиться “своим” и передаваться вертикально из поколения в поколение. Это определяет истинное вирусоносительство, когда вирус длительно персистирует в организме хозяина, не индуцируя иммунный ответ. Передача микроба трансплацентарно также предрасполагает к формированию персистирующей инфекции, вероятно, вследствие высокого уровня супрессии иммунного ответа, что необходимо для нормального течения беременности. Например, попав трансплацентарно или инфицировав плод в родовых путях, вирус гепатита В может длительно персистировать в организме хозяина, вызывая хронический гепатит или не причиняя ему особого вреда, но к 40-50 годам обусловить возникновение гепатоклеточной карциномы (В.И.Говалло, 1987). Здесь заложена отдаленная опасность от использования живых вакцин. Ребенок только родился, а ему трижды вводят вакцину гепатита В. Зачем? Ведь ему заразиться ему и так практически невозможно. Основной путь передачи инфекции половой и при инъекциях нестерильными шприцами. Если ребенок уже инфицирован, то зачем ему к имеющейся инфекции додавлять дополнительный инфекционный груз. Пока инфекция в макрофагах надо выбить вирус, а не ждать пока вирус инфицирует гепатоциты. Но у нас ждут 6 месяцев разовьется ли у ребенка вирусный гепатит или нет? Этот период  6 месячного инфекционного процесса или 6 месячного бездействия врачей ученые называют инкубационным периодом болезни. Вдумайтесь ребенок – инкубатор, а вирусную инфекцию мы лелеем и выращиваем в нем.

Антигены представляют собой обычно сложные молекулы, но только определенные антигенные детерминанты могут приводить к развитию иммунного ответа. Вещества с молекулярной массой менее 1000 дальтон, как правило, неиммуногенны, но вступая в комплекс с другими веществами, например, белками организма, приобретают свойства антигенов. Вещества, которые вызывают иммунный ответ только после соединения с носителем (белком) называют неполными антигенами или гаптенами. Гаптены являются частой причиной развития аллергических реакций. Многие лекарственные препараты относятся к гаптенам и при определенных условиях могут приводить к лекарственной аллергии.

Совпадение по тем или иным антигенным детерминантам является причиной перекрестных реакций между различными антигенами. Нуклеопротеид стрептококка может вызвать перекрестные реакции с коллагеном. Это один из возможных механизмов, способствующих возникновению ревматизма и диффузных болезней соединительной ткани. Антитела к кардиолипину дают перекрестные реакции с антигенами возбудителя сифилиса. Это одна из причин перекрестных реакций, что важно учитывать при учете результатов серодиагностики.

Изменение профиля иммунного ответа на антиген могут также приводить к аллергическим реакциям. Например, при повышенной продукции противостафилококковых антител, относящихся к классу IgE, вместо синтеза антител класса IgG и IgA, у больного возникают проявления инфекционной аллергии в форме экссудативно-катарального диатеза, экземы, аллергического дерматита или инфекционно-аллергической бронхиальной астмы. В таких случаях, антиген является аллергеном. Характер аллергена часто хорошо выявляется по данным анамнеза. Если его не удается установить методом опроса больного, то чаще врач имеет дело с инфекционным аллергеном или с псевдоаллергическими реакциями.

 

Например, у ребенка экссудативно-катаральный диатез, связанный с повышенным синтезом IgE-антител к стрептококку. У ребенка могут быть реакции на кисломолочные продукты, заквашиваемые молочнокислым стрептококком. Это не аллергия к кефиру, а аллергия к стрептококкам. Такие дети прекрасно переносят молочнокислые продукты, заквашиваемые лактобактериями (лечебный продукт “Наринэ”, ацидофильное молоко и т.п.). Обострения диатеза отмечались на сладкое, прием разнообразных продуктов. Кормление грудью привело к развитию мастита у матери и постоянным усилением зуда у ребенка после каждого прикладывания к груди. Это не аллергия к молоку матери, не аллергия к тому, что мать “что-нибудь съела”. После приема пищи у ребенка шло интенсивное размножение стрептококков в носоглотке, ротовой полости, что приводило к обострению заболевания. При кормлении грудью ребенок обсеменял молочную железу, в которой как в термостате развивались стрептококки, что при каждом кормлении приводило к дополнительному инфицированию ребенка и естественно к обострению. У матери были частые эпизоды стрептококковых инфекций (обострения хронического тонзиллита, мастит). Обычная тактика с удалением из питания провоцирующих продуктов (элиминационная диета) приводила к гиповитаминозам, гипотрофии и в конечном счете к снижению резистентности к стрептококковой и другим инфекциям. Применение этиотропного лечения, назначение лечебного продукта “Наринэ”, способного лизировать стрептококки, коррекция иммунного ответа со стимуляцией продукции IgG-противострептококковых антител привела к излечению матери и ребенка. Чтобы вылечить грудного ребенка, практически всегда надо лечить кормящую мать (Е.А.Бейсембаев и соавт., 1997).

 

Некоторые антигены человека могут обнаруживаться только на определенных стадиях развития (стадиоспецифические антигены) или при патологических состояниях. Например, альфа-фетопротеин синтезируется в эмбриональном периоде. Выявление альфа-фетопротеина используется для диагностики беременности, определения многоплодия и эмбриональной аденокарциномы.

Антигены разделяют также на тимусзависимые и тимуснезависимые. Для развития иммунного ответа против тимусзависимых антигенов требуется обязательное участие Т‑лимфоцитов. Против них вначале синтезируются антитела класса IgМ, а затем IgG и IgA. Против тимуснезависимых антигенов (бактериальные полисахариды, липополисахариды, декстран, ферритин и т.п.) синтезируются антитела класса IgM. При этом нет необходимости в участии в иммунном ответе Т‑лимфоцитов. Тимуснезависимые антигены характеризуются многократным повторением тех же самых антигенных детерминант и способны включать В-лимфоциты и обеспечивать их полноценное развитие до конечной стадии антителопродуцентов без помощи Т-хелперов. Тимусзависимые антигены, особенно вирусы ВИЧ-инфекции, Эпштейн-Барр вирусной инфекции, способны вызывать поликлональную активацию В‑лимфоцитов, сопровождающуюся синтезом антител различной специфичности и клиникой инфекционного мононуклеоза, мононуклеозоподобного синдрома, лимфоаденопатии. Тимуснезависимые антигены могут вызывать активацию системы комплемента по альтернативному пути. Нередко человек может болеть, только потому, что на тимусзависимый антиген идет тимуснезависимый ответ и наоборот. Применяя иммунокоррекцию и необходимый тип антигена, можно изменить профиль иммунного ответа и излечить больного. Но, изменяя профиль ответа в ненужную сторону, можно геликобактериоз из гастрита перевести в язвенную болезнь, назначая нестероиды. Поэтому иммунокоррекцию необходимо проводить осторожно. Но излишняя осторожность не позволяет излечить больного.

Иммунная система человека представляет собой мощный и разносторонний механизм защиты с широким кругом эффекторных (от effector (англ.) – отвечающих, действующих) функций и сложным регуляторным процессом. Изучение и понимание функциональной организации иммунной системы дает врачу ключ к эффективной профилактике и лечению целого ряда болезней в практике специалиста любого профиля. Иммунная система подразделяется на систему мононуклеарных фагоцитов и лимфоидную систему, а также на совокупность продуцируемых ими гуморальных факторов. В последней выделяют Т‑систему, отвечающую против тимусзависимых антигенов, цитотоксические клетки (естественные или натуральные киллеры – НК-клетки), которые вместе с Т-системой и макрофагами осуществляют иммунный ответ против клеток - мишеней (собственные измененные или чужие клетки) и В-систему, продуцирующую антитела к антигенам.

Соответственно, выделяют клеточный иммунитет, за который непосредственно ответственны макрофаги, Т-система иммунитета и другие цитотоксические клетки, и гуморальный иммунитет, в котором наиболее ответственная роль принадлежит антителам. Клеточный иммунитет защищает преимущественно от инфекции с внутриклеточным паразитированием возбудителей, гуморальный - от микроорганизмов, расположенных внеклеточно и от циркулирующих токсинов.

Все иммунокомпетентные клетки генетически однородны, но исключительно гетерогенны по функциональным свойствам и специфичности рецепторов. Этим объясняется способность иммунной системы отвечать на практически любой антиген. Разнообразие антител достигается, как доказал лауреат Нобелевской премии С.Тонегава, постоянными целенаправленными соматическими (ненаследственными) мутациями. Лимфоидные клетки под влиянием антигенного раздражения как бы перетасовывают свои гены, создавая огромное множество различных комбинаций. Эти изменения проявляются в разнообразии, продуцируемых лимфоцитами, антител и в наборе рецепторов на поверхности клеток, функциональных особенностях лимфоцитов. Революционное значение открытия С.Тонегавы заключается в том, что порядок генов в геноме соматических клеток человека и животных до этого считался неизменным.

Изменения в генетическом аппарате клеток, происходящие вследствие соматических мутаций, отражаются на их фенотипе. Фенотип клеток проявляется, в частности, набором рецепторов на их поверхности. В процессе дифференцировки лимфоцитов происходят изменения в генетическом аппарате клеток, что ведет к изменению фенотипа клеток. Антигеннезависимая дифференцировка Т‑лимфоцитов идет в тимусе, а антигензависимая в периферических лимфоидных органах. По набору рецепторов на поверхности клеток можно судить об их функции (макрофаги, хелперы, киллеры и т.д.). Лабораторно можно выявлять процент клеток с наличием различных рецепторов (CD) с помощью моноклональных антител. Это позволяет судить об определенных изменениях в иммунной системе.

У каждого человека набор антигенов на поверхности лейкоцитов строго индивидуален. Вся сумма известных лейкоцитарных антигенов объединяется в систему человеческих лейкоцитарных антигенов или HLA‑систему (от Human Leukocytes Antigens). Антигены HLA‑системы идентичны только у близнецов. Совпадения по сильным трансплантационным антигенам между донором и реципиентом определяют слабую реакцию отторжения трансплантата, что делает возможным осуществить пересадку костного мозга, почек и других органов. Многочисленные совпадения по лейкоцитарным антигенам встречаются у родственников, ввиду этого они часто являются донорами костного мозга. С другой стороны, при близкородственных браках, из-за сходства определенных антигенов более часто наблюдается патология беременности и развития плода. При типировании HLA-системы матери, ребенка и предполагаемого отца можно определенно высказаться за или против признания обследуемого отцом ребенка.

По наличию или отсутствию определенных лейкоцитарных антигенов можно судить о большей или меньшей предрасположенности человека к различным заболеваниям. Так, наличие антигена HLA-B27, говорит о предрасположенности человека к развитию анкилозирующего спондилита. Данный антиген выявляется у 96% больных анкилозирующим спондилитом и у 9% здоровых лиц. Вероятно, это связано с тем, что ряд микроорганизмов Klebsiella, Enterobacter, Yersinia enterocolitica содержат перекрестнореагирующий антиген HLA‑B27. При болезни Рейтера (артрит+конъюнктивит+уретрит) антиген HLA‑B27 встречается у 76-80%, при остром переднем увеите-у 52%, при псориазе и миеломной болезни-у 35-40% больных. Сильный иммунный ответ на стафилококк сцеплен с антигенами HLA-B15, а слабый - с HLA-A28. Антиген HLA-В8 встречается у 80% больных с болезнью Аддисона (поражение надпочечников), у 60% подростков больных сахарным диабетом, у 40% больных системной красной волчанкой, и у 22% больных миастенией гравис.

Дендритные клетки и система мононуклеарных фагоцитов осуществляет распознавание антигена, запуск и регуляцию иммунного ответа. Дендритные клетки (клетки Лангерганса) происходят из костно-мозговых предшественников миелоидного и лимфоидного ряда и до встречи с антигеном находятся в незрелом состоянии. Они захватывают антиген и в процессе его переработки (процессинга) проходят стадию созревания и мигрируют в селезенку и лимфоузлы, где презентируют антиген. Они широко представлены в органах, накапливающих антиген, а также в месте входных ворот инфекции (кожа и слизистые оболочки). Из дендритных клеток пытаются создавать противоопухолевые вакцины в иммунотерапии рака, вакцины против инфекционных и аутоиммунных заболеваний, так как они наиболее эффективно представляют антиген (В.П.Макаренкова и соавторы, 2002).

Неспецифическая защита от инфекции осуществляется фагоцитами, различными факторами - цитокинами, вырабатываемыми различными лейкоцитами, в том числе макрофагами и лимфоцитами (интерлейкины, интерфероны, компоненты комплемента и др.). Цитокины, вырабатываемые макрофагами и моноцитами называются монокинами, а продуцируемые лимфоцитами – лимфокинами.

Выделяют центральные органы лимфоидной системы: вилочковая железа (тимус), бурса (сумка) Фабрициуса у птиц. В качестве аналогов сумки Фабрициуса у человека предполагаются пейеровы бляшки кишечника. Особенности центральных органов иммунитета: инволюция органов с возрастом; лимфоцитопоэз в основном не зависит от антигенных стимулов; удаление органов ведет к существенным дефектам в иммунном ответе. При удалении тимуса (тимэктомии) угасают функции клеточного иммунитета, удаление всех пейеровых бляшек кишечника технически невозможно. Если у больного удален тимус неоходимо замещать его функцию препаратами тимуса, гормоном тимуса – тимозином.

В периферических лимфоидных органах лимфоцитопоэз является антигензависимым, удаление их вызывает не столь значительные изменения. К периферическим органам относятся: селезенка, лимфоузлы, небные миндалины, аппендикс, групповые лимфатические фолликулы.

Тимус (вилочковая железа) - является центральным органом клеточного иммунитета. Располагается за грудиной, в верхней части средостения. Гематотимусный барьер ограждает кортикальный слой от взаимодействия с антигеном и обеспечивает антигеннезависимость дифференцировки клеток. В мозговом слое находятся тельца Гассаля - скопления эпителиальных клеток, продуцирующих гормон тимуса - тимозин. Основная масса (95%) лимфоцитов в тимусе разрушается и только 5% поступает в кровь с наличием PNA+ -связывающих рецепторов (от Pea Nut agglutinin - агглютинин арахиса, клетки, имеющие рецепторы к агглютинину арахиса). PNA+ клетки являются незрелыми неспецифическими супрессорами, тормозящими иммунный ответ. При нарушении трансформации их в зрелые клетки, что бывает при недостаточной антигенной стимуляции, могут развиваться аллергические заболевания, что сопровождается атрофией пейеровых бляшек, развитием клиники инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, аллергических дерматитов. Назначение таким больным на завершаюшем этапе лечения комплексных препаратов, содержащих смесь различных бактерий (бронховаксом, бронхомунал) существенно улучшают их состояние.

Гибель клеток в тимусе усиливается при стрессе, гипертермии, рентген-облучении, длительном голодании, назначении глюкокортикостероидов, АКТГ, больших доз половых гормонов, бактериальных липополисахаридов (пирогенала, продигиозана) и т.д. Это приводит к уменьшению размеров тимуса, инволюции его кортикального слоя. В ответ на гибель клеток усиливается продукция тимозина эпителиальными клетками тимуса, что приводит к активации лимфоцитов в периферических лимфоидных органах.

Масса тимуса при рождении составляет 10-15г, к началу полового созревания - 30-40г, а затем начинает убывать в связи с атрофией, нарастающим фиброзом и замещением ткани тимуса жировыми клетками. Данный процесс возрастной инволюции тимуса начинается еще во внутриутробном периоде. Поэтому особый интерес представляет препарат иммуномодулин, получаемый из тимуса овечьих плодов (Ф.Ю.Гариб, 1999).

Тимус продуцирует множество биологически активных факторов, в частности, тимозин, который является гормоном тимуса, индуцирует экспрессию Т-клеточных рецепторов, восстанавливает иммунную компетентность.

В тимусе синтезируется фактор со свойствами холинэстеразы, блокирующий передачу ацетилхолином импульсов на мышечное волокно. При тимомегалии, сопутствующей надпочечниковой недостаточности, повышенная выработка холинэстеразы разрушает ацетилхолин и прерывает нервно-мышечную передачу с развитием миотонии, а пониженная продукция холинэстеразы (при гипоплазии тимуса или тимомегалии) может привести к холинергическому кризу, сопровождающемуся спазмами гладкой мускулатуры, которые могут перейти в атонию.

 

Приведем пример. У беременной появились схватки, по поводу которых она была доставлена в родовспомогательное учреждение. Схватки перешли в атонию. Попытки оказания консервативной помощи успеха не имели, а при подготовке к оперативному разрешению беременности наступил смертельный исход. Был поставлен диагноз анафилактического шока, однако на вскрытии была выявлена вилочковая железа огромных размеров. Очевидно, в данном случае врачи имели дело с тимиколимфатическим состоянием с надпочечниковой недостаточностью, а не с анафилактическим шоком. Можно предполагать, что в данном случае могло оказаться эффективным своевременное назначение больших доз глюкокортикостероидных гормонов, так как надпочечники находятся в антагонистическом отношении к тимусу. С другой стороны, сомнительным представляется введение больной антихолинэстеразного препарата – прозерина, после которого наступила смерть больной. Можно предполагать, что дефицит фактора со свойствами холинэстеразы проявился повышенной активностью ацетилхолина. Это привело у больной к схваткам и родовой деятельности. Но запредельная стимуляция приводит к обратному эффекту – парезу. Схватки прекращаются, развиваются явления пареза, по поводу которого больной ввели прозерин – антихолинэстеразный препарат, а необходимо было бороться с причиной и назначать глюкокортикостероиды, а не бороться с последствиями. Вроде бы вводить прозерин при парезах всегда надо. Но если проанализировать логически изменение состояния больной в динамике, то выявляется ситуация, когда больной с недостаточностью продукции холинэстеразы вводят антихолинэстеразный препарат. Если врач будет иммунологически мыслить, то эффективность его диагностическо-лечебной работы резко возрастет.

 

Описаны следующие виды патологии тимуса: аплазия, гипоплазия, гиперплазия (тимомегалия), различные опухоли - тимомы (лимфоцитарная, эпителиальная, гранулематозная, лимфоэпителиальная), липома, лимфосаркома и др. Врожденное отсутствие тимуса наблюдается при синдроме Ди-Джорджи (отсутствие или малые размеры тимуса, классические признаки Т‑клеточной ИН (КИН), гипокальциемические судороги из-за отсутствия паращитовидных желез, пороки развития сердца, крупных сосудов, лицевого скелета). Из тимуса получены различные лекарственные средства: тимозин, тимоптин, тималин, тактивин, вилозен, иммуномодулин и другие. При изучении фракций тималина синтезирован искуственный дипептид - тимоген, имеющий более высокую эффективность по сравнению с предшественником по стимулирующему, но не по заместительному действию.

Костный мозг не является непосредственным лимфоидным органом, однако, его следует рассматривать как один из центральных органов иммунитета, так как в нем синтезируется миелопептид - САП (Стимулятор АнтителоПродуцентов), который усиливает антителогенез на высоте антителопродукции и дает обезболивающий эффект. Из костного мозга получен препарат, содержащий указанные миелопептиды с коммерческим названием “Миелопид”. Гемопоэз в костном мозге охватывает все типы клеток крови. В нем можно встретить стволовые клетки и клетки-предшественники эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов, мегакариоцитов и лимфоцитов. Лимфоидные клетки составляют примерно 6-8% клеток костного мозга. В нем могут протекать разнообразные иммунные реакции, как в периферическом органе иммунитета. Например, цитотоксические реакции (панмиелофтиз, агранулоцитоз) могут быть связаны с агрессией цитотоксических клеток против стволовых клеток, клеток-предшественников и более зрелых клеток.

При лучевой болезни человек погибает прежде всего из-за уничтожения клеток костного мозга под воздействием радиации. Периферические клетки являются более стойкими к облучению, ввиду этого человек, получивший облучение, еще является жизнеспособным непродолжительное время. Пересадка совместимого по HLA‑системе костного мозга позволяет спасти таких больных. Уничтожение опухолевых клеток при лейкозе с пересадкой совместимого костного мозга также может спасти больных. Выход в будущем представляется в создании банка криоконсервированной собственной крови, костного мозга, что не только позволит лечить многие заболевания, но и предотвратить посттрансфузионные осложнения, заражение различными инфекциями от доноров.

Селезенка является лимфоидным органом и фильтрующим аппаратом, в котором осуществляется детоксикация, удаление и деструкция старых и поврежденных эритроцитов, тромбоцитов и других клеток, проводитcя дифференцировка лимфоцитов, образуются антителосинтезирующие клетки, тафтсин. Тафтсин является тетрапептИД, который может повышать миграцию, фагоцитарную активность и продолжительность жизни макрофагов и нейтрофилов, увеличивает цитотоксическое действие Т‑лимфоцитов, стимулирует синтез антител и обучение Т‑клеток макрофагами. По структуре тафтсин напоминает Fc‑фрагмент Ig и введение Ig способно компенсировать дефицит тафтсина и активировать фагоцитарные клетки. Селезенка в большей мере вовлекается в иммунный ответ при внутривенном введении антигена, при интоксикации, бактериемии. Спленэктомия предотвращает или уменьшает разрушение эритроцитов или тромбоцитов при аутоиммунной или иммунокомплексной патологии, сепсисе, является вынужденным, но в принципе неверным решением. Адсорбция вирусов, бактериальных токсинов на эритроцитах, тромбоцитах ведет к их уничтожению в селезенке. Очевидно, необходимо проводить этиотропное лечение, блокировать активность макрофагов коллоидными растворами (полиглюкин и др.), а не удалять селезенку. Кроме того, спленэктомия у некоторых больных может угнетать первичный иммунный ответ, повышает склонность к сепсису, развитию абсцессов, тяжелее протекают протозоонозы, повышается катаболизм IgG. В то же время, после спленэктомии усиливается отторжение трансплантата, снижается способность к формированию толерантности, уменьшается частота злокачественных новообразований, что связано с усилением клеточного иммунитета и снижением содержания блокирующих антител. Если у больного после удаления селезенки, развивается фагоцитарная недостаточность (сепсис, флегмоны, абсцессы) становится очевидным диагноз: Дефицит тафтсина. Дефицит тафтсина замещает введение иммуноглобулинов (Ig) и спленина (препарат из селезенки крупного рогатого скота). Спленин, оказывает заместительное, дезинтоксикационное, противоаллергическое, иммуномодулирующее действие. В зависимости от состояния больного спленин может стимулировать иммунный ответ, или снижать его, подавляя иммунопатологические проявления. Спленин, в таких случаях, снимая воспалительную реакцию, помогает организму не столько бороться с инфекцией, сколько выжить и улучшить состояние здоровья, несмотря на наличие инфекции. При лимфопениях введение спленина повышает содержание лимфоцитов в крови. Согласно учению о цитомединах, назначение спленина показано при вовлечении в патологический процесс селезенки, также как показано введение препаратов тимуса при патологии тимуса.

Цитомедины (или цитамины) - это пептиды с молекулярной массой 1000-10000 дальтон, обладающие способностью индуцировать процессы специфической дифференцировки в популяции клеток, находящихся в том органе, из которого получен препарат. Такое направление исследований В.Г.Морозова, В.Х.Хавинсона (1996-2000) из Санкт-Петербурга. Введение цитомединов в организм способствует востановлению специфических функций соответствующих органов, из которых они получены. С этих позиций препараты тимуса, спленин, эпиталамин и т.п. являются цитомединами. Удивляют нередкие случаи, когда удаляют тимус, селезенку или яичник и не назначают заместительной терапии.

 

Так, интересен опыт оказания помощи одной больной с массой инфекционно-воспалительных заболеваний и климактерическиподобными кризами, у которой были удалены матка и яичники. Только назначение цитамина, изготовленного из яичников, - Овариамина помогло больной. При этом Овариамин назначался не по инструкции 1-2 таблетки 3 раза в день, а был подобран с помощью электропунктурной диагностики. Курс лечения начинали с 1 таблетки в день 2 раза в сутки, постепенно снижая дозу до ¼ части таблетки в течение 21 дня с недельным перерывом, т.е. только цитамином удалось восстановить биоритмы больной, связанные с её бывшим менструальным циклом. Моделируя инволюцию яичников, постепенно дозу Овариамина необходимо снижать в течение нескольких лет.

 

Лимфатические узлы выполняют неспецифическую барьерную функцию - элиминацию микробов из лимфы и являются местом развития клеточного и гуморального иммунного ответа. В лимфоузлах есть зоны, где представлены преимущественно Т-лимфоциты (ответственны за клеточный иммунный ответ) и зоны, где представлены преимущественно В‑лимфоциты (ответственны за гуморальный иммунный ответ).

У человека имеется 500-1000 лимфоузлов, которые осуществляют регионарную защиту организма и при инфекции, лимфопролиферативном ответе или злокачественных опухолях увеличиваются в размерах, становясь доступными для пальпации. Если лимфоузлы не пальпируются - это вполне нормальное явление при условии, что человек не болеет и у него нет очагов хронической инфекции. Если человек часто болеет, имеет очаги хронической инфекции, а со стороны регионарных лимфоузлов отсутствует какая-либо реакция, то этот симптом должен трактоваться как признак гипоплазии лимфоидной системы, характерный для клеточных вариантов ИН. Одновременно при обследовании можно выявить гипоплазию тимуса, небных миндалин, лимфатических образований на задней стенке глотки.

Увеличение всех групп лимфоузлов (лимфоаденопатия, микрополиаденит) наблюдается при поликлональной активации В‑лимфоцитов с гиперпродукцией IgG, при гиперпродукции IgM, что характерно для хронических инфекций с недостаточной функцией Т‑лимфоцитов-хелперов, от которых зависит переключение синтеза антител с IgM-класса на IgG. Такие состояния грозят переходом в злокачественные варианты лимфопролиферативных состояний. Повышенные потери Ig, например, при нефротическом синдроме могут вызвать компенсаторную гиперпродукцию Ig и приводить к развитию лимфопролиферативного синдрома вплоть до злокачественных вариантов. Лимфоаденопатия может быть обусловлена непосредственным инфицированием лимфоцитов и выявляется при герпесе простом, кори, краснухе, гепатите В, цитомегаловирусной инфекции. Ткани лимфатических узлов могут быть поражены при аденовирусной инфекции, бруцеллезе, туберкулезе, чуме, туляремии, включая вакцинную инфекцию. Реакция со стороны лимфоузлов на инфекцию в виде микрополиаденита, мононуклеозоподобного синдрома, лимфоаденопатии более характерны для детей в возрасте от 1 года до 10-12 лет, но может встречаться и у взрослых. Ввиду этого, инфекционный мононуклеоз относят к детским инфекционным заболеваниям. Вернее считать мононуклеоз неспецифической лимфопролиферативной реакцией на различные виды инфекций. По нашим клиническим наблюдениям симптомокомплекс микрополиаденит + аллергия указывает на наличие дисбактериоза в 100% случаев. Лимфоаденопатия при ВИЧ-инфекции, вследствии поликлональной активации В‑лимфоцитов, имеет характерные особенности: увеличиваются все группы лимфоузлов, либо пальпируются лимфоузлы выше пояса, отмечается необычность локализации значительно увеличенных лимфоузлов (подбородочный, заушный, в локтевом сгибе), немотивированность их увеличения, т.е. отсутствие регионарных поражений, воспалительных явлений, которые могли бы объяснить увеличение данной группы лимфоузлов. Чаще всего у часто болеющих детей 1-10 лет с менее выраженными отклонениями в иммунном статусе отмечается увеличение регионарных лимфоузлов. Регионарное увеличение лимфоузлов говорит о наиболее адекватной защитной реакции на очаг инфекции и таких больных легче всего лечить. Но лечебные процедуры надо направлять не на лимфоузлы, а на очаг инфекции. Профилактика респираторных инфекций с интраназальным введением бактериальных липополисахаридов (продигиозан, пирогенал), имудона, бронхомунала или рибомунила, санация очагов инфекции, наряду с приемом глицирама или солодки голой, способствуют снятию лимфопролиферативных проявлений.

Небные миндалины осуществляют защиту верхних дыхательных путей от инфекции, снабжают лимфатическую систему по всему организму иммунокомпетентными клетками и учаcтвуют в формировании микробной флоры полости рта и носоглотки. Тимус взаимосвязан с миндалинами. Тимэктомия ведет к гипертрофии миндалин, тонзиллэктомия - к атрофии тимуса. Тонзиллэктомия ведет также к более частому поражению нижних дыхательных путей, а с интервалом в 2 года и более по данным Королевского медицинского общества Великобритании к нарастанию аллергических заболеваний и лимфогранулематоза. Эти данные вызывают доверие, так как удаление регионарного лимфатического барьера должно вести к генерализованным, в том числе злокачественным реакциям со стороны лимфатической системы. По данным исследований академика АМН СССР И.Б.Солдатова, проведенных в г.Куйбышеве (ныне г.Самаре), санирующее и общеукрепляющее лечение без иммунокоррекции и иммунопрофилактики уже дает 85% эффект при рецидивирующем хроническом тонзиллите. Если больных хроническим тонзиллитом лечить не только в период обострения, но и вне обострения, лечить компенсированные формы хронического тонзиллита, внедрить иммунокоррекцию и иммунопрофилактику, то тонзиллэктомии, тонзиллярные кардиопатии и т.п. станут большой редкостью. Размер миндалин не имеет значения для постановки диагноза хронического тонзиллита, но важен для оценки иммунного статуса. Гиперплазия миндалин свидетельствует о местной лимфопролиферативной реакции, гиперпродукции антител. Гипоплазия миндалин характерна для клеточных вариантов ИН. С инволюцией тимуса с возрастом атрофируются и миндалины. У детей гипертрофия миндалин при наличии признаков КИН сочетается с тимомегалией. Тонзиллиты чаще обусловлены стрептококковой инфекцией, а при наслоении анаэробной инфекции в период обострения хронического тонзиллита отмечается неприятный запах из ротовой полости. Этот признак может быть обусловлен стрептококком анаэробным (необходимо назначить трихопол), хламидиями (рокситромицин) или клостридиями (бактисубтил). Интраназальное введение бактериальных лизатов и липополисахаридов (ИРС-19, продигиозан, пирогенал и др.) снижают не только частоту обострений хронического тонзиллита и эпизодов респираторных инфекций, но и последующие иммунопатологические осложнения.

Лимфоидная ткань в виде скоплений имеется под слизистой оболочкой тонкой кишки, гортани, бронхов, мочеполовых органов, а также в почках и коже. Пейеровы бляшки кишечника имеют огромное значение как в формировании иммунного ответа, так и в созревании Т- и В‑лимфоцитов. Неадекватная антигенная стимуляция пейеровых бляшек кишечника может приводить к их атрофии, нарушению созревания в зрелые клетки предшественников Т‑лимфоцитов (иначе посттимических предшественников или PNA+клеток). Нарушение созревания PNA+ клеток в зрелые Т-лимфоциты может приводить к атрофии пейеровых бляшек кишечника и к аллергическим заболеваниям. Выведена порода крыс с врожденной атрофией пейеровых бляшек. У них развиваются аллергические поражения кожи. Пероральная стимуляция антигенами клебсиелл, микобактерий и другими микробами приводила к улучшению и исчезновению признаков заболевания. Иммуностимуляция комплексными бактериальными препаратами (бронховаксом, бронхомунал) стимулирует лимфатические образования в кишечнике и оказывает лечебно-профилактическое действие. Следует отметить, что такой центральный орган иммунитета, как тимус, поражается значительно реже, чем лимфатический аппарат кишечника. Наша клиническая практика показывает, что лучше назначать иммуномодулирующие средства, когда скорригирована функция желудочно-кишечного тракта и его бактериальный пейзаж. После коррекции дисбактериоза нередко отпадает необходимость в иммунологическом вмешательстве.

Кровь не относят к лимфоидным тканям. В ней циркулирует 1,5-3% от всех лимфоцитов, имеющихся в организме. Основная масса лимфоцитов сосредоточена в лимфоидных и других тканях. Из этого ясно, что, определяя количество лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови лабораторными методами, трудно оценить состояние иммунного статуса. К сожалению, широко распространена практика оценки иммунного статуса по иммунограмме без подробного опроса и клинического обследования больного. Мало того по снижению лабораторных показателей пытаются математически определять степень ИН, не увязывая их с клиническими проявлениями болезни, что, по нашему мнению, неверно. Через кровоток за сутки проходит 500 млрд. лимфоцитов, что приблизительно соответствует их общему содержанию в организме. Кровь является обычным источником лимфоцитов для лабораторных иммунологических исследований. Однако, учитывая вышесказанное, данные этих тестов трудно интерпретировать, так как повышение и понижение содержания отдельной субпопуляции в крови не говорит о повышении или понижении их содержания в организме в целом.

Трактовка количественного содержания клеток затрудняется также тем, что факторы, регулирующие рециркуляцию лимфоцитов практически не изучены. Известно только, что при всех инфекциях и воспалительных заболеваниях снижается содержание Т‑лимфоцитов (CD3) в крови, так как они уходят в ткани. Клетки мигрируют в очаг инфекции, поэтому снижение содержания клеток в периферической крови свидетельствует об адекватной реакции организма на инфекцию. Но некоторые исследователи, определяя содержание Т‑лимфоцитов в крови, нередко делают недостаточно обоснованный вывод о Т‑ИД, когда у больного по клинике прослеживается совсем иной характер иммунных нарушений. Или в Семипалатинске у всех обследованных (100%) диагностируют Т-ИД, что в принципе невозможно.

Лимфопоэз начинается с костного мозга, где образуются предшественники тимусзависимых лимфоцитов (Т‑клеток). Последние рециркулируют в тимус, где созревают в посттимические предшественники Т‑лимфоцитов (пТп-клетки или иначе PNA+ - клетки), которые рециркулируют в пейеровы бляшки кишечника, где и происходит их окончательная дифференцировка в Т‑лимфоциты‑киллеры, хелперы, индукторы и др. На разных клонах лимфоцитов экспрессируются разные антигенраспознающие рецепторы.

CD4-клетки или Т‑хелперы (от англ. helper‑помошник) получают информацию об антигене от макрофагов и макрофагоподобных клеток и включают гуморальную и клеточную иммунную реакцию против данного антигена. CD8-клетки или Т‑киллеры уничтожают грибы, клетки простейших или клетки инфицированные вирусами и бактериями. Собственные клетки, измененные в результате мутаций элиминируются НК‑клетками (CD16-клетки). Будущее за учетом комбинации маркеров на одной клетки. Так, CD4 + CD25 относят к клеткам - иммуносупрессорам.

Т‑хелперы обнаруживают по наличию на их поверхности рецепторов к Fc‑фрагменту IgM (Тm‑клетки), а также по наличию специфического антигена, получившего название CD4. Для выявления данных маркеров пользуются моноклональными антителами. Т‑хелперы подразделяются на Тх1, Тх2 и Тх3. Среди Тх1 клеток выделяют Т‑В‑хелперы, стимулирующие гуморальный ответ (синтез IgG) и Т‑Т‑хелперы (амплифайеры), стимулирующие Т‑лимфоциты и реакции повышенной чувствительности замедленного типа.

 

       -Тхелперы 1 типа

-Тхелперы 2 типа

-Тхелперы 3 типа

PNA+ клетки-                          -Т-киллеры

                             -Иммуносупрессоры  

Тимус

 

 

Т-клетка-

предшественник

 

Стволовая

лимфоидная-клетка                                                        — НК-клетки

 

 Be-лимфоцит                        IgE

Вm-лимфоцит                    Вg-лимфоцит                                    Вa-лимфоцит

                                        

      IgM                                     IgG                                                    IgA

 

Рис.2. Схема лимфопоэза

 

Тх1 стимулируют релаксин и ДНК-вакцины, ингибируют глюкокортикостероиды и витамин D3 (С.А.Кетлинский (2002). Тх2 стимулируют синтез IgE, ответственных за реагиновый тип аллергии. Тх1 и Тх2 взаимно могут супрессировать друг друга. Поэтому более верно говорить о хелпинге или ИС, как о функции, а не искать для них морфологический эквивалент. На примере Т‑хелперов можно сказать, что они выполняют то хелперные, то супрессорные функции в зависимости от направленности ответа, в зависимости от состояния иммунного статуса. CD4-клетки новорожденных несут супрессорные функции. Маркер CD4 имеют макрофаги. Инфицирование СD4‑клеток ретровирусами приводит к Т‑лимфолейкозу, вирусами HIV-к ВИЧ-инфекции. Т‑киллеры (от англ. - killer -убийца) имеют CD8-антиген, кроме этого они агглютинируются лектином конских бобов (VFA+ - клетки, от Vicia Fabae agglutinin). Описанная система, включающая тимус, тимусзависимые зоны периферических лимфоидных органов и сами Т‑лимфоциты, получила название Т‑клеточного иммунитета. Поскольку на поверхности клеток имеется набор рецепторов уточняются изменение функции клеток с изменением фенотипа. Например, клетки, имеющие одновременно СD4 и СD25-рецептор относят к Т-регуляторным клеткам, имеющим функции иммуносупрессоров.

Помимо Т-киллеров способностью к киллингу обладают и другие клетки, включая естественные киллерные клетки (НК-клетки или ЕК-клетки или NK-клетки от natural killer-естественные или нормальные или натуральные убийцы), макрофаги, гранулоциты. Эти клетки уничтожают измененные собственные клетки, раковые клетки, простейших и грибы. Способы киллинга несколько различаются у разных клеток. Так, Т-киллер обладает способностью распознавать только один антиген и если он есть на поверхности клетки-мишени, то происходит киллинг. Кроме этого, Т-киллер убивает клетки, покрытые IgG. НК-клетки и макрофаги способны уничтожить клетки, покрытые IgG. НК-клетки самостоятельно распознают, измененные за счет мутации или внутриклеточной инфекции, собственные клетки и могут уничтожать их неспецифически. Это ранний механизм защиты, не требующий предварительной сенсибилизации. Данные механизмы, включающие в себя помимо Т‑клеточного иммунитета киллеры других видов, получили название клеточного иммунитета, главной задачей которого является защита от внутриклеточных инфекций, грибов, новообразований и мутаций.

Помимо клеточного существует гуморальный иммунитет, который представлен В‑лимфоцитами (CD19-клетками), синтезирующими антитела против различных антигенов. Антитела, вырабатываемые В‑клетками, являются растворимыми белковыми молекулами, относящимися к иммуноглобулинам.

Антитело имеет Fab‑фрагмент (fragment antigen binding - фрагмент, связывающий антиген), который специфически связывается с антигеном и Fc‑фрагмент (fragment crystalline фрагмент кристаллизующийся), присоединящийся к Fc‑рецепторам макрофагов, ЕК‑клеток и активирует комплемент (систему ферментов, лизирующую комплекс антиген-антитело). В строении Ig имеются легкие и тяжелые цепи. Легкие цепи Ig синтезируются в большом количестве у больных множественной миеломой и называются белками Бенс-Джонса. В зависимости от строения Fc‑фрагмента различают несколько классов Ig (IgG, IgA, IgM, IgE и IgD) и их субклассы.

Все основные варианты реагирования В‑лимфоцитов регулируются Т‑хелперами 1, 2 и 3 типа. Поскольку за переключение синтеза антител с IgM-класса на IgG, ответственны Т‑хелперы, то соотношение IgG:IgM отражает функциональную активность Т‑хелперов 1 типа или хелпинг.

Макрофаги отвечают за противомикробный иммунный ответ. Они фагоцитируют микроб, переваривают и представляют антиген на мембране вместе с комплексом гистосовместимости (МНС - major histocompatibility complex – главный комплекс гистосовместимости) Т‑хелперам 1 типа. Субпопуляции хелперов первого типа (Тх1) вырабатывают гамма-интерферон, фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа), могут взаимодействовать с В‑лимфоцитами и запускать синтез IgG или с Т‑лимфоцитами-киллерами, что способствует развитию реакций повышенной чувствительности замедленного типа (туберкулиновый тип реакции). Это фагоцитоз-зависимый или Т‑хелперный –1 тип иммунного ответа.

Известно, что клетки Лангерганса, обнаруживаемые в эпидермисе и в слизистых, не фагоцитируют, но улавливают минимальные концентрации растворимых антигенов, мигрируют в лимфоузлы, превращаются в дендритные клетки и представляет антиген с МНС, как и макрофаги, но не Т‑хелперам 1 типа, а Т‑хелперам 2 типа. Это фагоцитоз-независимый или Т‑хелперный 2-ой антигельминтный тип ответа, приводящий к синтезу IgE. Субпопуляция хелперов 2 типа (Тх2) вырабатывают интерлейкин-4 (ИЛ-4), за счет чего активируются В-лимфоциты, ответственные за синтез IgE, развивают реакции гиперчувствительности немедленного типа, которые во врачебной практике и называют аллергическими реакциями 1 типа. Это IgE-зависимый (реагиновый) тип аллергической реакции. Он предназначен для защиты от гельминтов. Но аллергический ответ может развиться и против микробов, и против неинфекционных антигенов. Тх2 синтезируют ИЛ-12, который является ключевым лимфокином в подавлении активности Тх1.

Эти два основных пути иммунного ответа взаимно антагонистичны, осуществляют взаимную супрессию. Универсальным механизмом торможения иммунного ответа обоих типов является стресс, активация надпочечников, действие на иммунитет кортикостероидов (Н.Д.Беклемишев, Ж.А.Сатыбалдиева, 1999). Тх1 и Тх2 относят к субпопуляции CD4+ лимфоцитов. Обнаружена также субпопуляция CD4+ лимфоцитов, которая получила название Т‑хелперов 3 типа (Тх3). Они стимулируют синтез IgA. IgA-антитела не убивают микробы, а блокируют их прикрепление к слизистой оболочке.

Иммунная недостаточность

Иммунная недостаточность (ИН) хаpактеpизуется снижением сопpотивляемости оpганизма человека к одному или нескольким генетически чужеpодным агентам, пpоявляющуюся частыми остpыми и хpоническими инфекционными, опухолевыми заболеваниями и/или иммунопатологией. ИН может проявляться не только на фоне сниженного, но и извращенного и даже повышенного в отдельных звеньях иммунного ответа против какого-либо генетически чужеродного агента, чаще инфекционного характера. Это недостаток в иммунитете. Таким обpазом, ИН является достаточно широким понятием и включает в себя ИД, иммуносупрессию (ИС) и иммунопатологию.

ИД могут быть первичными (генетически обусловленными) и вторичными, вызванные разнообразными неблагоприятными экзогенными влияниями (стресс, радиация, пестициды, интоксикации и т.д.). Кроме того, ИН может быть обусловлена эндогенными причинами (различные механизмы неспецифической (НИС) и специфической супрессии (СИС) иммунного ответа, которые не относятся к вторичным ИД.

Первичные ИД могут быть устранены генной терапией. По сообщению (Trend in Biotechnology, 1993, vol. 11, pp. 182-189) генной терапии поддаются уже достаточно многочисленные состояния. Пересадку гена тем не менее в ряде случаев приходится повторять для достижения ремиссии.

Назовем некоторые из них:

- эмфизема легких - внедрение гена альфа1-антитрипсина;

- дефицит аденозиндезаминазы (тяжелый комбинированный ИД) - трансплантация гена, ответственного за продукцию данного фермента;

- дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (тяжелый комбинированный ИД) - трансплантация гена, ответственного за продукцию данного фермента.

Под вторичными ИД (ВИД) мы понимаем состояния, хаpактеpизующиеся сниженным пpолифеpативным ответом без пpизнаков супpессии иммунного ответа, пpоявляющиеся повышенной склонностью к заpажению пpи контакте с источниками инфекции. Одним словом, если у больного нет признаков ИС при повышенной заболеваемости у него методом исключения (diagnosis per exclusionem), ставится диагноз ИД. Иммунопрофилактика именно при ИД дает наибольший эффект (чаще 100%), а применение иммуностимуляторов никогда не могут вызвать обострение болезни, ухудшение состояния у больного. Это позволяет подтвердить диагноз окончательно по лечебному эффекту (diagnosis ex juvantibus).

По локализации дефекта в иммунной системе выделяют клеточные, гумоpальные ВИД, дефекты системы комплемента и фагоцитоза, дефекты монокинсинтезиpующей или киллерной функции макpофагов. Для диагностики ИД необходимо выяснить имеется ли у больного полиинфекционный синдром, т.е. что он действительно часто заражается по контакту, а не простывает. Выяснение локализации поражений по органам и системам не менее важно. У больных с ИД локализация воспалительного процесса может быть самой разнообразной, однако, на наш взгляд, если не страдают органы дыхания и желудочно-кишечный тpакт - основные ворота инфекции, pеже слизистая половых оpганов, не может идти речь о снижении иммунитета. Исключение составляют только дефекты системы фагоцитоза, единственным проявлением которых могут быть поражения кожи и подкожной клетчатки гнойного характера. Таким образом, отсутствие респираторного, гастpоэнтеpологического, урогенитального или кожного инфекционного синдромов исключает ИДС, а их наличие не позволяет еще достоверно диагностировать ИД, так как ИН может быть обусловлена неспецифической ИС. Инфекционный синдром практически всегда имеется при ИД, но возможен и без ИД, например, хронический пиелонефрит является следствием нарушения обмена веществ, хотя в последующем может развиваться вторичная ИН. Эпизодические ОРВИ или отдельные эпизоды герпеса простого никак не говорят о наличии ИД. С другой стороны, иногда ИД, например, селективный дефицит IgA может не сопровождаться инфекциями за счет компенсаторных механизмов. При ИД наибольший эффект дает иммуностимулирующая и иммунозаместительная терапия, а также иммунопрофилактика соответственно профилю ИН.

ИН может быть компенсированной (выявляется только при лабораторном исследовании), субкомпенсированной, когда идет частое заражение патогенными микроорганизмами и декомпенсированной, когда инфекционный процесс обусловлен оппортунистической флорой. Говоря о полиинфекционном синдроме, важно также разобраться со степенью патогенности возбудителей. Умеренно сниженную иммунную защиту могут преодолеть только патогенные микроорганизмы. При глубокой ИН, заболевания вызываются условными патогенами и сапрофитами. При этом, в силу естественной конкуренции между микроорганизмами, как правило, отсутствует патогенная флора. При моноинфекционном синдроме степень патогенности возбудителя имеет меньшее значение.

По нашим данным, первичные ВИД встречались у 1 из 2000 наблюдавшихся нами часто и/или длительно болеющих инфекционными заболеваниями. ВИД наблюдались у часто и/или длительно болеющих инфекционными заболеваниями, преимущественно в возрасте от 1 года до 10-12 лет и у лиц старческого возраста.

Р.М.Хаитов и Б.В.Пинегин (1999) предложили ИД дифференцировать на приобретенные (СПИД), спонтанные и индуцированные. Спонтанные излечиваются в один этап, при индуцированных надо вначале устранить причину, вызвавшую вторичный ИД. Это совершенно верное и очень нужное, с нашей точки зрения, подразделение ИД, так как оно предопределяет различную тактику реабилитации. То, что Р.М.Хаитов и Б.В.Пинегин (1999) предложили обозначить как индуцированные ИД, мы (Е.А.Бейсембаев, 1991) обозначили, как неспецифическую иммуносупрессию (НИС). Термин Р.М.Хаитова и Б.В.Пинегина более привычен, наш же термин подчеркивает, что у больных имеет место неспецифическое эндогенное торможение иммунного ответа. Состояние НИС клинически проявляется повышенной склонностью к заражению, как и спонтанные ВИД, но лечить их придется в 2 этапа, а не в один. Между этими двумя терминами нет антагонистических противоречий, они оба нацеливают на тактику двухэтапной ИР. Время выберет наиболее жизнеспособное название данного состояния. Все же, по нашему мнению, спонтанные являются собственно ВИД (экзогенно обусловленными), а индуцированные обусловлены НИС, т.е. эндогенно обусловлены, а значит ИД не являются и требуют более сложных реабилитационных мероприятий. При чтении литературы Вы не раз столкнетесь с различной трактовкой терминов разными авторами. Термин НИС нам кажется более точным, так как указывает на необходимость при реабилитации первым делом снять неспецифическое эндогенное подавление иммунного ответа.

Следует отметить, что в литературе принято, различные иммунные нарушения, не укладывающиеся в рамки первичных ИД, обозначать, как вариабельные ВИД. Слово “вариабельные” означает только, что под данным названием можно увидеть описания разной патологии (чаще всего связанных с ИС, а не с ИД). Поэтому при одновременном описании различных вариантов иммунных нарушений употребительно более широкое понятие «общая вариабельная ИН». В литературе под «общим вариабельным ИД» может пониматься и пангипоиммуноглобулинемия (L.Hammarstrom e.a., 2000), когда снижено содержание всех классов иммуноглобулинов.

Под иммуносупрессией (ИС)  мы понимаем состояния, при которых ИН обусловлена тем или иным супрессорным механизмом. НИС приводит к частым заражениям разнообразными инфекциями. Частые полиинфекции, т.е. частые случаи заражения по контакту в 38% cлучаев были обусловлены НИС, т.е. она встречается чаще, чем ВИД. Иммуностимулирующая терапия в этом случае дает лишь кратковременный эффект. Необходимо снять ИС.

 

Например, у ребенка частые острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) на фоне энтеробиоза. Излечив от инвазии можно затем эффективно провести иммунопрофилактику ОРВИ с применением препаратов тимуса, ИРС-19, имудона, бронхомунала, рибомунила  или бактериальных липополисахарИД.

 

У больного с повышенной склонностью к инфекциям необходимо отдифференцировать полиинфекционный синдром от моноинфекционного. Под полиинфекционным синдромом мы понимаем состояния, когда больной легко заражается разнообразными возбудителями. Заражение происходит через три системы органов (дыхания, желудочно-кишечный тракт и половые органы), а также через кожу. Причиной полиинфекционного синдрома, если не заинтересованы неиммунные механизмы, является тотальное снижение функции тех или иных звеньев системы иммунитета. Это бывает связано с различными вариантами ИД или НИС. Современные классификации не предусматривают выделение таких форм ИС и они квалифицируются как варианты ИД. Так, например, в литературе можно встретить такие формулировки “селективный вариабельный дефицит IgG, прошедший после десупресссирующей терапии циметидином”.

Специфическая ИС (СИС) связана с подавлением иммунного ответа против определенного возбудителя, например, против Candida albicans. Резистентность к другим инфекциям в таком случае сохраняется. У часто и/или длительно болеющих инфекционными заболеваниями специфическая ИС обусловливает развитие моноинфекции, т.е. рецидивирующие, в том числе и хронические инфекционные заболевания, обусловленные специфическим подавлением иммунного ответа против возбудителя. Если больного с моноинфекцией не удается вылечить выставляется диагноз хронического заболевания. Нередко, если у человека снижена сопротивляемость к определенному инфекционному агенту, говорят о “точечном ИД”. Это неверно, так как каждый возбудитель имеет разнообразные антигенные детерминанты и не может быть, чтобы иммунный ответ против всех антигенных детерминант был генетически снижен. Сам инфекционный агент достаточно активно может обеспечивать подавление иммунного ответа против себя, что мы предлагаем обозначить, как антиген-индуцированную иммуносупрессию (АГИС). Подавление иммунного ответа может быть простагландин-, кортизол и гистамин-индуцированнымпо механизму ИС.

Для моноинфекционного синдрома характерно присутствие заболеваний, вызванных одним или несколькими, но всегда одними и теми же, инфекционными агентами, при достаточной резистентности ко всем прочим инфекциям. Больной с моноинфекционным синдромом заболевает после воздействия провоцирующих факторов, которые вызывают чаще однообразные по клинике эпизоды обострений. Больной “простывает”, а не заражается. Поэтому “простудные” заболевания нельзя относить к острым респираторным заболеваниям, потому, что это обострения хронических инфекций. Если у больного спросить: «Часто ли он заражается?». Он ответит: «Да», даже если больной не заражается, а простывает. Но, если пациентов спросить, когда они заболевают – от простуды (рецидив моноинфекции) или от того, что кто-то рядом чихает и кашляет (новый случай заражения), вы получите более правильный ответ.

Мы предложили термин моноинфекция, как понятие более широкое, чем хроническая инфекция. Он объединяет всех больных, у которых паразитирирует достаточно длительно та или иная инфекция (носительство, затяжные, подострые и хронические формы заболевания, медленные инфекции, персистирующие инфекции и т.д). Зачем же нужен термин «Моноинфекция»? Инфекционисты до 6 месяцев считают заболевания затяжными или подострыми, а после 6 месяцев болезни хроническими. В этом условность деления. С одной стороны, действительно, чем дольше болеет человек, тем труднее его вылечить. С другой стороны, мы наблюдали случаи, например, хрониосепсиса с семилетней продолжительностью болезни, которые мы излечили. От момента излечения уже прошло 11 лет наблюдения. В то же время, нам приходилось наблюдать рецидивы болезни, происходящие и через 10 лет с момента «излечения». В последнем случае иногда трудно сказать имело ли место длительная ремиссия заболевания или эти люди снова заразились той же инфекцией. Только проводя реабилитацию и последующую двухлетнюю диспансеризацию больного, мы выносим заключение о наличии излечения или о хроническом течении заболевания, при котором мы уменьшаем частоту рецидивов, улучшаем качество жизни пациента. В любом случае это реабилитация больного полная или частичная. В начале реабилитации длительно протекающего заболевания лучше ставить диагноз моноинфекция, так как самая казалось бы неизлечимая «хроническая» патология может быть излечена, а состояния более «простые» на первый взгляд хуже поддаются реабилитации. Всем больным с моноинфекцией необходима трехэтапная реабилитация (этиотропная терапия, десупрессирующая и иммуностимулирующая терапия), что описывается в разделе, посвященном классификации. Но для предотвращения, как рецидивов, так и повторного заражения реабилитация на завершающем этапе сводится к поддерживающей терапии или иммунопрофилактике, что составляет четвертый этап реабилитации. Цель её предотвращение рецидивов или новых заражений инфекцией, которые имеют склонность к хронизации (см. главу, посвященную «Иммунопатогенетической классификации инфекционного синдрома»). Все большее количество хронических заболеваний уходят из этого разряда, так как наука выявляет, как их излечивать. Например, если раньше было много больных с хронической дизентерией, то теперь такие больные не встречаются. Обращаем внимание, что иммунные препараты чаще всего назначаются на завершающем этапе лечения и только при ИД они могут быть применены на начальных этапах реабилитации.

Если терапия проводится без этиотропного лечения, то десупрессирующая и иммуностимулирующая терапия могут привести к обострению заболевания. Через обострение человек может выздороветь. То, что острые заболевания могут переходить в хронические никто не сомневается. Но мы наблюдали несколько случаев, которые можно трактовать только как переход хронического состояния в острое. У больных с хронической краснухой лабораторно подтвержденной с клиникой без высыпаний в результате индивидуальной иммунокоррекции наблюдались характерные высыпания, которые появлялись за ушами, переходили на лицо, затем туловище и нижние конечности, за которыми следовало выздоровление, чтобы не быть голословными остановимся на данном вопросе подробнее.

Известно, что вирус краснухи приводит к порокам развития плода, перинатальной смертности и невынашиванию беременности (Г.И.Кравцова, А.И.Герасимович, 1996; Краснуха, 1997; Н.И.Брико и соавт., 2000). В то же время, вопросы реабилитации больных с хронической краснухой не разработаны. Хроническая краснуха, в отличие от острой, протекает без высыпаний. В то же время, известно, что течение детских экзентематозных инфекционных заболеваний с подавленными высыпаниями отличается особо неблагоприятными исходами.

Мы наблюдали несколько больных с хронической краснухой, которая была подтверждена ИФА и ПЦР-диагностикой. При их реабилитации нам удалось вызывать у женщин появление характерных для краснухи мелкопятнистых высыпаний с характерной этапностью появления сыпи (за ушами, потом на лице, туловище и затем на нижних конечностях). Высыпания были скудными и не столь выражеными как при классическом течении коревой краснухи. Тем не менее, появление таких высыпаний ознаменовало выздоровление больных, что подтвердилось последующими отрицательными результатами обследования ПЦР. При ИФА-диагностике хронической краснухи длительно выявляются антитела класса IgG к вирусу краснухи в высоких титрах, тогда как титры IgM чаще отрицательные, хотя в 1 случае мы наблюдали выявление IgM-антител к вирусу краснухи в течение 1,5 лет, что говорит о том, что выявление IgM-антител в ИФА не всегда свидетельствует об остром заражении, а имеет место недостаточная активность Т-хелперов. Эта женщина долго не поддавалась реабилитации, пока, по нашему требованию, она не взяла отпуск. Работала она в специализированном учреждении для детей с поражением нервной системы, где вероятно, были носители хронической краснухи.

Этиотропное лечение проводилось противовирусными препаратами (сопутствующий герпес) валтрекс и циклоферон. Иммунокоррекция осуществлялась сочетанным назначением циклоферона и иммунала и местно кипферона. Все это составляло подготовительный этап терапии. На завершающем этапе лечения мы назначали Нозод краснухи (гомеопатическое потенциированное разведение, изготовленное из вируса краснухи, но не содержащее вирусы) в индивидуально подобранном для женщины потенции, который был изготовлен на кафедре терапии № 2 ПФ СГМА с помощью аппарата «Трансфер». Индивидуальный подбор разведения осуществлялся с помощью аппарата электропунктурной диагностики. Гомеопатические препараты являются одними из лучших индивидуальных иммунокорректоров. Только после приема Нозода краснухи появлялись характерные высыпания и улучшалось состояние больных. Приводим некоторые примеры из наших наблюдений.

 

Больная К., 27 лет. Первая беременность прервана 1,5 года назад при сроке 25 недель по поводу множественных врожденных пороков развития плода (гидроцефалия, гидронефроз и т.д.). После прерывания беременности обследована методом ИФА, при котором обнаружен титр антител IgG класса к вирусу краснухи 1:800, тогда как IgM-тест был отрицательным. Обследование на другие TORCH-инфекции (TORCH: Toxoplasma, Other, Rubella, CMV, Herpes) было отрицательным. Ей было проведено описанное выше лечение с появлением характерных для краснухи высыпаний. После контрольных анализов беременность была разрешена. Во время беременности еще раз обследована методом ИФА и ПЦР. Анализы отрицательные. Начиная с 10 недель беременности проводился тщательный УЗИ-скрининг. Уровень альфа-фетопротеина (АФП) в пределах нормы. В 40 недель произошли самостоятельные роды. Девочка весом 3890 грамм при обследовании здорова.

 

Больная М., 37 лет. Ранее 2 беременности закончились самопроизвольными выкидышами при сроке 8 недель. В 2000 году после последнего выкидыша женщина обследована на TORCH-инфекции методом ПЦР и ИФА. Обеими методами подтверждено наличие резко положительных титров антител к вирусу краснухи в классе IgG и нахождение самого вируса краснухи методом ПЦР-диагностики. Женщине было проведено описанное выше лечение с появлением характерных для краснухи высыпаний. После контрольных анализов беременность была разрешена. Во время беременности еще раз обследована методом ИФА и ПЦР. Анализы отрицательные. Начиная с 11 недель беременности проводился тщательный УЗИ-скрининг и доплерометрия. В 39 недель произведена операция кесарева сечения. Родоразрешение здоровой девочкой весом 4000 грамм.

 

Таким образом, нами предлагается новый эффективный способ ИР женщин с хронической краснухой. Критерием эффективности ИР является появление характерных для острого течения краснухи мелкопятнистых высыпаний с соответствующей этапностью их появления сверху вниз. Наши наблюдения показывают, что не только возможен переход острых состояний в хронические, но и при правильной ИР возможен перевод хронических заболеваний в острые с последующим выздоровлением. Женщин после приема нозода краснухи необходимо предупреждать о необходимости слежения за появлением сыпи в первую очередь за ушами.

С другой стороны, хроническое течение обычно предполагает проведение этапного лечения. В то же время длительность болезни не всегда определяет хроническое течение её. Если у больного длительное течение заболевания от 3 месяцев до нескольких лет протекает с одинаковой клинической картиной, которая возникла остро и не меняется в динамике, то лечить такое состояние надо остро без этапности в лечении. Такие состояния бывают при хронических интоксикациях, но не при инфекционной патологии. С другой стороны, хронические интоксикации приводят к вторичной ИН. В таких случаях иммунокоррекция не поможет, если не провести специфическую детоксикацию, эффект от которой бывает удивительно быстрым, несмотря на длительность болезни. Специфическую детоксикацию можно провести только гомеопатическими методами. Приведем примеры диагностики и лечения курареподобного полиневрита. Известно, что кураре представляет собой смесь сгущенных экстрактов из пробковой ткани южноамериканских растений семейства логаниевых (Nux vomica, Ignatia amara и др.) и Chondodendron. С давних времен кураре применялся местным населением в качестве яда для стрел. Ранение отравленного животного вызывает обездвижение или смерть в результате асфиксии, обусловленной прекращением сокращений дыхательной мускулатуры. Кураре блокирует Н-холинорецепторы скелетных мышц от взаимодействия с ацетилхолином - медиатором нервного возбуждения, образующимся в окончаниях двигательных нервов. Основное действующее начало Кураре - алкалоид d-тубокурарин (М.Д.Машковский, 2000). Курареподобные препараты оказывают кратковременное миорелаксирующее действие. Однако, в литературе не описано возможность кумулятивного эффекта при неоднократном назначении курареподобных препаратов.

Нами наблюдались несколько случаев развития параличей и парезов, резистентных ко всем известным методам реабилитации, развившихся после неоднократных полостных операций с введением миорелаксантов. Отличительным диагностическим критерием было развитие параличей или парезов после 2-4 операций, при которых применялись миорелаксанты. Длительность неэффективного лечения параличей и парезов составляла от 3 месяцев до нескольких лет. Поскольку по данным анамнеза предполагался как виновник развития парезов и параличей известный этиологический агент курареподобного действия при реабилитации применен принцип подобия («подобное излечивается подобным», по которому препарат, способный вызвать определенные патологические явления, при его гомеопатическом разведении излечивает подобные нарушения. При этом эффект от лечения у взрослых наступал до удивления быстро после однократного приема гомеопатического препарата через несколько минут. Возможны рецидивы подобных состояний, но они излечиваются еще более высоким разведением того же гомеопатического препарата. У детей с клиникой «детского церебрального паралича» после кесарева сечения мало дать курареподобные препараты в гомеопатическом разведении, но и необходимо упорно заниматься развивающими упражнениями. В качестве гомеопатических препаратов могут быть применены Нукс вомика, Игнация, Кураре, нозод d-тубокурарина или разведение конкретного миорелаксанта, назначавшегося ранее больному. Для профилактики рецидивов подобных состояний, по-видимому, эффективно назначение энтеросорбции пектинами, препаратами морских водорослей (кламин, маринид). По крайней мере, после назначения энтерособции рецидивы парезов и параличей не наблюдались. Это говорит о том, что попытка лечить больных только определенным способом (например, только иммунологически или гомеопатически) существенно снижает возможности реабилитации. Приведем наиболее характерные случаи.

 

Больной У., 37 лет перенес 3 полостные операции на органах брюшной полости с назначением миорелаксации. После 3-ей операции развилась клиника паралича левой руки и онемение левой половины лица. В течение 7 месяцев получал различное лечение, которое эффекта не дало. Неврологический статус. Черепно-мозговые нервы (ЧМН) – зрачки D = S, нарушения аккомодации и конвергенции нет, реакция зрачков на свет сохранена, гипестезия по ходу II, III ветвей тройничного нерва слева. Плечевая плексопатия с полным параличом и анестезией левой руки. Больному был назначен Нукс вомика в 200 разведении однократно 1 гомеопатическая крупинка. Через 10-15 минут отмечено исчезновение онемения левой половины лица. Движение во всех мышечных группах левой руки восстановилось полностью. Через 3 месяца у больного отмечен рецидив, описанных выше патологических проявлений, который был снят еще более высоким разведением препарата Нукс вомика LM однократно одна гомеопатическая крупинка. Для профилактики рецидивов назначен курс энтеросорбции кламином по 2 таблетки 3 раза в день в течении 3 недель. При последующем наблюдении в течение 1 года рецидивов болезни не отмечено.

 

Больной К., 7 лет. Часто болеет острыми респираторными заболеваниями и практически непрерывно кашляет в течение последних трех лет. Снижена экскурсия легких. Сидя подпирает голову руками, сгибается. Сколиоз. Двигательная активность снижена. Миотонический синдром. Мать сама одевает мальчика. В анамнезе родоразрешение кесаревым сечением. Иммунный статус без особенностей. Иммуностимуляторы назначаемые неоднократно эффекта не дали. Назначен гомеопатический препарат Кураре 30 одна крупинка однократно, затем через неделю Кураре 100 однократно. У ребенка повысилась активность, перестал болеть. Можно предполагать, что ребенок болел от того, что получил курареподобные препараты во время операции кесарева сечения еще находясь внутриутробно. Снижение вентиляции легких привела к заболеваниям.

 

Причиной моноинфекционного синдрома является снижение иммунного ответа на определенный антиген из-за формирования иммунной толерантности, то есть специфического нереагирования на данный возбудитель или его отдельные антигены, в основе чего лежит специфическая ИС. Обострение заболевания и ухудшение состояния больного связано с уменьшением ИС под влиянием провоцирующих факторов и активацией иммунного ответа против инфекционного агента. Пройдя через обострение заболевания, больной даже может выздороветь. Известны способы лечения инфекционных заболеваний через обострение. Такой подход возможен при отсутствии эффективных этиотропных препаратов при условии, что обострением не будут захвачены жизненно важные органы.

При специфической ИС (СИС) на первый план выходит необходимость этиотропной терапии. Вторым этапом проводится десупрессирующая терапия, которая обеспечивает высокую эффективность последующего применения иммуностимуляторов (третий этап реабилитации), назначенных соответственно профилю ИН.

 

Таблица № 1

Этапность иммунореабилитации часто и/или длительно болеющих

Варианты иммунной недостаточности

Этапы иммунореабилитации

Вторичный иммунодефицит (частые полиинфекции – ЧПИ)

1.Иммунопрофилактика

Неспецифическая иммуносупрессия (ЧПИ)

1.Десупрессирующая терапия

2.Иммуностимулирующая терапия

Специфическая иммуносупрессия (моноинфекции)

1.Этиотропная терапия

2.Десупрессирующая терапия

3.Иммуностимулирующая терапия

Комбинированная иммуносупрессия  (моноинфекции + частые полиинфекции)

1.Этиотропная терапия

2.Десупрессирующая терапия

3.Иммуностимулирующая терапия

4.Иммунопрофилактика

 

У значительной части наблюдавшихся нами часто и/или длительно болеющих инфекционными заболеваниями cниженная противоинфекционная резистентность была обусловлена сочетанием СИС и НИС, которая приводила к частым полиинфекциям на фоне моноинфекций. На рецидивирующую моноинфекцию наслаиваются частые полиинфекции, что, вероятно, является следствием активации не только антигенспецифических, но и антигеннеспецифических супрессорных механизмов. У таких больных контакт с источником инфекции не только приводит к заболеванию, но и провоцирует очередной рецидив моноинфекции. К первым трем этапам реабилитации здесь добавляется 4-ый этап: иммунопрофилактика с целью предотвращения частых полиинфекций. Этапность ИР в зависимости от варианта ИН отражена нами в таблице № 1.

К иммунопатологии мы относим состояния, при которых иммунный ответ ведет к существенному повреждению “своих” тканей и органов. Различные варианты ИН могут трансформироваться из одного в другой. ВИД могут переходить в ИС и иммунопатологию. Иммунопатология может приводить к развитию ИС и ИД. Например, гломерулонефрит с нефротическим синдромом, вследствие потерь белка и антител с мочой, приводит к гуморальному ИД. Введение Ig и плазмы не только снимает проявления гуморального ИД, но и во многом компенсирует симптоматику, обусловленную иммунопатологией. В частности, уменьшаются потери белка с мочой, а значит, предупреждается наслоение гуморального ИД.

ИН определяется и тем какой профиль иммунного ответа преобладает. Туберкулез легких - это нозология и болезнь возникает только при определенном варианте ИН - клеточном. Клеточная ИН (КИН) способствует возникновению туберкулеза. Клеточный тип ответа ведет к формированию туберкулемы, локализации инфекции в очаге, повышенной продукции макрофагами витамина D, образованию кальцинатов и выздоровлению больного. Если при туберкулезе преобладает гуморальный тип ответа с повышенной продукцией антител и комплемента в очаге воспаления, то это ведет к казеозному распаду в образовавшейся туберкулеме с переходом болезни в фиброзно-кавернозный туберкулез легких. Но медицина довольно поздно распознает туберкулезную инфекцию, так как при пищевом заражении термически необработанными молочными продуктами от больного животного идет прежде всего развитие туберкулезного мезаденита, который только через несколько лет может диссеминировать с поражением легких или костей. Вот тогда туберкулез и диагностируют. Как же его можно выявить раньше? Только с помощью метода электропунктурной диагностики, используя последние достижения квантовой физики. Но данный метод диагностики еще нуждается в признании авторитетами медицинской науки.

Клиническая форма течения болезни (синдром) зависят от характера иммунного ответа. Несоответствие профиля иммунного ответа варианту ИН ведет к особо злокачественному варианту течения болезни. При проведении иммунокоррекции необходимо знать какой вариант иммунного ответа необходимо активировать, а какой подавлять. Геликобактериозная инфекция при клеточном типе ответа ведет к поверхностному гастриту и гастродуодениту, гуморальный тип ответа с гиперпродукцией антител и комплемента в очаге воспаления ведет к отеку с нарушением микроциркуляции, трофики тканей с последующим язвообразованием. Более высокий гуморальный иммунный ответ против инфекции, характерный для мужчин, предопределяет более высокую частоту язвенной болезни у последних. С этих позиций постановка традиционных диагнозов (гастрит, гастродуоденит, язвенная болезнь) не является правильным диагностическим подходом. Нозологический диагноз, по нашему мнению, необходимо формулировать как геликобактериоз с наличием того или иного синдрома (гастрит, гастродуоденит, язвы). Нозологических подход диктует необходимость этиотропного лечения на первом этапе реабилитации с хроническим течением болезни (при геликобактериозе - ровамицин, при анаэробной флоре – трихопол).

 

Высота

ответа

 

 

 

 

 

 

 

 

Дети до             Дети                      Взрослые             Старческий

1 года                                1-10лет                                                возраст

Рис.3. Соотношение лимфопролиферативного иммунного ответа и ИС в различных возрастных группах

 Условные обозначения: - - лимфопролиферативный ответ

                                                   - ИС

 

Иммунный ответ зависит от соотношения стимулиpующих и тоpмозных механизмов. Снижение пpолифеpативного ответа ведет к повышенной склонности к заpажению pазличными инфекциями, т.е. к полиинфекционному хаpактеpу заболеваний (напpимеp, частые острые респираторные вирусные инфекции). Подавление иммунного ответа за счет эндогенных механизмов супpессии может быть специфическим (хpоническая инфекция, моноинфекция) или неспецифическим (полиинфекции). Соотношение пpолифеpативного и супpессивного ответа с возpастом изменяется, что представлено на рисунке 2. Эти изменения в соотношении пpолифеpативного и супpессивного ответа с возpастом совпадают с данными M.Niks e.a. (1990).

Целесообpазно выделять несколько возpастных гpупп:

Новоpожденные имеют в основном клетки, имеющие свойства супpессоpов, необходимые для ноpмального течения беpеменности и подавления иммунного ответа матеpи пpотив антигенов плода, унаследованных от отца. Поэтому в период беременности у женщин стихает активность аутоиммунных и воспалительных заболеваний, а после родов заболевания обостряются с новой силой. Низкая супpессия ведет к патологии и пpеpыванию беpеменности. В экологически неблагополучных pайонах, по нашим данным, стpадают пpежде всего механизмы КИС у новоpожденных. Высокая ИС, хаpактеpная для новоpожденных, обусловливает фоpмиpование в данной возpастной гpуппе СИС пpи контакте с антигеном и фоpмиpование хpонических инфекционных заболеваний. Повышенная частота хpонических инфекций дыхательных путей в дальнейшем отмечается у детей, pодившихся в холодное вpемя года. Хpонические заболевания желудочно-кишечного тpакта чаще всего встpечаются у детей, pодившихся в августе месяце. Дети вяло реагируют на инфекционные агенты – токсикоз с эксикозом, не характерно увеличение миндалин, лимфоузлов. В данный пеpиод, котоpый часто обозначают как адоптивный пеpиод новоpожденных (от adopt – усваивать, перенимать), детей необходимо максимально обеpегать от массивного контакта с источниками инфекций. У нас есть хороший обычай в течение 40 дней ограждать младенца от нежелательных дополнительных контактов. Пpодолжительность адоптивного пеpиода колеблется от нескольких недель до нескольких месяцев. Значительное количество хронических заболеваний приобретаются во внутриутробном периоде развития, в период прохождения по родовым путям и в адоптивный период новорожденных. Трудно рассчитывать, что будешь иметь здорового ребенка, если больны мать и отец ребенка, их ближайшее окружение. Если грудной ребенок болеет, то больше нужно лечить кормящую мать, а ребенок все необходимое получит с молоком матери. Важен не только контакт с возбудителем, но и период жизни в который произошло инфицирование. Факт внутриутробного контакта с инфекцией может быть подтвержден при обнаружении в пуповинной крови концентрации IgM выше 0,2 г/л. Если повышен не только уровень IgM, но и IgA (0,1 г/л и выше), выявляются циркулирующие иммунные комплексы или С‑реактивный белок, то это говорит не только о контакте с инфекцией, но и о достоверном инфицировании плода. После установления факта инфицирования нужно установить разновидность инфекционного агента. Нужно иметь ввиду, что ребенок может родиться как-будто здоровым, но инфицировавшись, например, в родах вирусом гепатита В, он может в возрасте 6 месяцев оказаться больным хроническим гепатитом. Часть детей внутриутробно имеют контакт с антигенами микроорганизмов, но сами микробы не проникают в организм плода. Такие дети рождаются неинфицированными, но сенсибилизированными, т.е. при контакте с инфекционным агентом у них развивается моноинфекция. Если инфекционный агент широко распространен (стрептококк, стафилококк и т.д.), то инфекционные заболевания развиваются довольно быстро. Высокоразвитые страны отказались от вакцинации новорожденных против туберкулеза, так как при испытаниях в Африке установили неэффективность вакцинации. Учитывая особенности адоптивного периода новорожденных и данные испытаний вакцины можно предполагать, что Казахстану следует отказаться от вакцинации против туберкулеза. Поскольку ребенку в адоптивный период проводят множество прививок у него должна формироваться ИС и хроническое течение вакцинной инфекции. Естественно, что острых инфекций после прививки не возникает. Они сразу протекают хронически.

Если ребенок родился от ВИЧ‑инфицированной матери вероятность его инфицирования cоставляет около 25-50%. Если ребенок остался неинфицированным, то и заразиться ему ВИЧ‑инфекцией, учитывая пути передачи, довольно сложно, а повышенная восприимчивость к инфекции при соблюдении мер профилактики может не реализоваться.

В возpасте 3‑5 месяцев значительно падает уpовень IgG в кpови, полученных тpансплацентаpно от матеpи. В этот пеpиод может снижаться сопpотивляемость, особенно, пpотив бактеpиальных инфекций с внеклеточным паpазитиpованием. Данный пеpиод обозначают как тpанзитоpный ИД младенцев. Дефицит может быть физиологическим и не сопpовождаться инфекционными заболеваниями. Если pебенок не получает вскаpмливание гpудью, данный пеpиод наступает быстpее и бывает более выpаженным. Это происходит, вероятно, вследствии использования материнских антител. Кроме того, в грудном материнском молоке содержатся не только антитела, но и медиаторы, ферменты, иммунокомпетентные и регуляторные клетки. Доказано, что материнские клетки могут взаимодействовать с лейкоцитами ребенка, не проявляя к ним антагонизма. Это означает, что кормление грудью необходимо воспринимать не только как питание ребенка или пассивную иммунную защиту, но и как постоянный инструктаж его еще несовершенной иммунной системы. В сцеженном молоке активность всех компонентов быстро падает. Раньше предлагалась пастеризация грудного женского молока, которая приводила к инактивации всех иммунных компонентов, кроме Ig. Последние, однако, в отсутствие комплемента не могут проявить своих защитных свойств. Нами отмечено, что введение гемодеза детям ведет к резкому падению концентрации Ig в крови, вероятно, вследствии их утилизации фагоцитами. На первом году жизни, когда иммунная система ребенка еще слабо синтезирует антитела, используя материнские IgG, введение гемодеза резко снижает гуморальную защиту. Иммунные свойства материнского молока постепенно ослабевают, т.е. ребенку предоставляется по мере роста все большая самостоятельность. При наличии гуморальной недостаточности (ГИН) прекращение кормления грудью может быстро проявить гуморальный ИД. В таких случаях, кормление молозивом способно быстро, хотя и временно улучшить состояние ребенка. Важно, что прекращение кормления грудным женским молоком приводит одновременно к снижению бифидофлоры в кишечнике.

Следующая гpуппа - дети от 1 года до 10 лет. В данном возpасте наблюдается обpатное соотношение пpолифеpативного и супpессивного ответа. Пpолифеpативный ответ pезко пpеобладает над супpессией. Ввиду этого, в данном возpасте отмечается склонность к лимфопpолифеpативному синдpому в pазличных его пpоявлениях: лимфоаденопатия, микpополиаденит, гипеpтpофия миндалин, тимомегалия, мононуклеозоподобный синдpом и инфекционный мононуклеоз. В данном возрасте скрытая сенсибилизация (например, вследствии иммунизации вакциной БЦЖ при рождении) становится явной, т.е. происходит вираж туберкулиновой пробы. В странах, где иммунизация вакциной БЦЖ не проводится, вираж туберкулиновой пробы может трактоваться однозначно, как инфицирование. Совсем другую трактовку вираж туберкулиновой пробы Манту должен иметь в нашей практике. Вираж туберкулиновой пробы может говорить не только об инфицировании, но и о преобладании пролиферативного ответа в данном возрасте. Применение иммуностимуляторов (например, препаратов тимуса) или десупрессирующих средств (средств, снимающих ИС: гистодил, индометацин и др.) способствуют виражу пробы. Если у часто болеющего ребенка после назначения тактивина, прекращаются респираторные эпизоды, ребенок прекращает болеть, то вираж пробы вряд ли можно трактовать, как инфицирование микобактериями. К сожалению, детей с виражом туберкулиновой пробы часто «лечат» противотуберкулезными препаратами. Здесь отсутствует элементарная логика. Пока ребенок кашлял, его фтизиатры не лечили. Как только он перестал кашлять, его начинают «лечить», забывая основной принцип медицины – «не вреди!». С дpугой стоpоны, тот ответ котоpый пpеобладает может часто и повpеждаться от неблагопpиятных внешних воздействий, что обусловливает самую высокую частоту ИДС в данной возpастной гpуппе. В этой возpастной гpуппе в случае низкого иммунного ответа наиболее эффективно пpименение иммуностимулятоpов, pеже фоpмиpуются механизмы ИС и pеже тpебуется пpоводить десупpессиpующую теpапию с целью снижения тоpмозных механизмов. В связи с посещением детских дошкольных учpеждений и в последующем школы значительно возpастает частота контактов с источниками инфекций, что обеспечивает выявление компенсиpованных фоpм ИН. У детей в данной возрастной группе, ИС слабая, ввиду этого наиболее эффективно применение даже малых доз иммуностимуляторов, а проведение десупрессирующей терапии требует осторожности и применяется только при явных клинических показаниях, в малых дозах и непродолжительно. В данной возрастной группе дети реагируют на заболевания гиперергически – нейротоксикоз.

Следующая возpастная гpуппа охватывает детей стаpше 10-12 лет и взpослых до 20-25 лет. В связи с гоpмональной пеpестpойкой у детей повышается выpаженность супpессивного ответа пpи снижении пpолифеpативного, что пpоявляется значительным снижением частоты лимфопpолифеpативных pеакций. В данном возрасте появляется угpевая сыпь, вероятно, вследствии снижения активности системы комплемента. Выработка половых гормонов способна существенно снижать активность системы комплемента. Последнее подтвеpждается исчезновением угpевой сыпи пpи нанесении на кожу в местах поpажений сывоpотки кpолика или моpской свинки, содеpжащей высокую концентpацию компонентов комплемента, или смазывание угpевой сыпи пpепаpатом сухого комплемента, в pазведении - 1:1. Однако, устранение повышенной сальности кожи применением бентонитовых глин приводит также к исчезновению угревой сыпи. В данной возpастной гpуппе тpебуется пpименение десупpессиpующей теpапии пеpед назначением иммуностимулятоpов, что повышает эффективность лечения. Пpодолжительность десупрессии должна быть тем более длительной, чем больше возpаст. Если в пpедыдущей возpастной гpуппе ВИД встpечаются достаточно часто, то в этой гpуппе ВИД бывают pедко. Частые полиинфекции встpечаются в основном за счет механизмов неспецифической супpессии.

Следующая возрастная группа - группа взрослых. В данной группе на фоне достаточного иммунного ответа выражены механизмы ИС. Лимфопролиферативные проявления бывают крайне редко. Заметно гипоплазирует лимфоидная система: уменьшаются размеры тимуса, небных миндалин, часто прекращают пальпироваться лимфоузлы, если они раньше были увеличены. Прекращается гормональное подавление активности системы комплемента, у большинства взрослых исчезают юношеские угри. В данной возрастной группе человек, как правило, уже контактировал с большинством инфекционных агентов и имеет высокий уровень накопленной иммунологической памяти. Иммунологическая память отражает способность иммунной системы при повторной встрече с определенным антигеном отвечать более быстро, с более высоким иммунным ответом, без затрат времени на его разворачивание по всем этапам, как при первичной встрече с антигеном. Взрослые в отличие от детей, если имеют частые эпизоды респираторных инфекций, не столько заражаются при контакте с больными, сколько простывают, т.е. рецидивирует хроническая инфекция при неблагоприятных воздействиях на организм окружающей среды, провоцирующих рецидивы. Но причина заболеваний не экзогенная (заражение респираторными вирусными инфекциями), а эндогенная (рецидив хронической инфекции). К сожалению такой дифференцировки на практике не проводится и взрослым очень часто при рецидивах хронической инфекции выставляется неправильно диагноз острого респираторного заболевания. При этом не обращается внимание на то, что больной при контактах не заражается, а “простывает”, каждый респираторный эпизод протекает однообразно. Если у детей частоту ОРВИ удается снизить, применяя интраназально препараты тимуса, то у взрослых при рецидивах моноинфекционного синдрома требуется проведение 3-х этапной реабилитации (этиотропная, десупрессирующая и иммуностимулирующая терапия). В данной возрастной группе требуется применение иммуностимуляторов в достаточно больших дозах, с предварительным проведением эффективной десупрессирующей терапии.

В старческом возpасте снижается как пpолифеpативный, так и супpессивный ответ. В данной возpастной гpуппе снижение пpолифеpативного ответа становится настолько выpаженным, что это обусловливает pост частоты ИДС. Поэтому у пожилых применение иммуностимуляторов, особенно, иммунозаместительной терапии (тимоптин, спленин и т.п.) становится опять эффективным, как в группе детей 1-10 лет. Снижение ИС ведет к повышению частоты аутоиммунных pастpойств у пожилых. Однако в большинстве случаев снижение пpолифеpативного ответа идет более выpаженно, чем супpессивного, что обусловливает пpеобладание супpессивных механизмов над пpолифеpативными. С возpастом идет пpогpессивная инволюция тимуса, котоpая становится значимой у лиц пожилого возpаста, когда тpебуется неpедко пpоводить заместительную теpапию пpепаpатами тимуса. По преобладанию супрессии над пролиферативным ответом группа пожилых и новорожденных совпадает, но у пожилых ниже уровень супрессии при высоком уровне накопленной иммунологической памяти.

В.Х.Василенко (1985) формулирует «врачебный диагноз, как краткое медицинское заключение о сущности заболевания и состоянии больного». Достаточно емкое определение, но правильно ли оно понимается. При оценке состояния больного важно не только установить какая патология имеется у больного в данный момент, но и логически продумать, как у больного могло развиться данное заболевание. Часто у больного с ИН наблюдается «букет болезней», что затрудняет как вопросы диагностики, так и лечения. Понятие «букет болезней» ничего не дает врачу, а больного ставит в положение обреченного. Необходимо проанализировать историю болезни и построить логическую цепь болезненных состояний, так как состояние больного не остается неизменным. Тогда у врача будет больше возможностей помочь больному.

 

Например, мы беседуем с больным Л. 19 лет, у которого имеются лимфогранулематоз, гломерулонефрит с нефротическим синдромом, часто рецидивирующий простой герпес, хронический бронхит и склонность к острым респираторным вирусным инфекциям (ОРВИ). При опросе выяснилось, что больной с рождения часто заражается ОРВИ, до настоящего времени. Два его брата погибли от респираторных инфекций и осложнений на первом году жизни, тогда как сестра не имеет склонности к заражению этими инфекциями. Можно предполагать, что больной имеет с рождения первичный (генетически обусловленный) клеточный ИД сцепленный с полом. Если бы больному назначили постоянное, периодическое (1-2 раза в месяц) парентеральное введение тимоптина, содержащего гормон тимуса - тимозин, с его интраназальным введением 1-3 раза в неделю, то можно предполагать, что он, в настоящее время, не имел бы столь тяжелый «букет болезней».

В последующем к частым ОРВИ присоединился хронический бронхит, обострения которого протекали однообразно, с откашливанием прозрачной негнойной мокроты. Можно предполагать, что это была респираторно-синцитиальная инфекция, для которой характерны поражение бронхов и склонность к хронизации. Каждый эпизод ОРВИ или обострения хронического бронхита сопровождался рецидивом простого герпеса. Из сказанного можно сделать вывод, что проявления КИН зашли дальше и обусловлены не только ИД, но и специфической ИС на предполагаемые вирусные агенты, вызывающие рецидивирующий герпес и обострения бронхита. Обострения бронхита протекали без выраженной интоксикации, больной обострения переносил на ногах, но они были постоянно. Отсутствие интоксикации и бактериальных осложнений позволяют предполагать отсутствие ГИН. В таком состоянии, по нашему мнению, больному требовались ингаляции интерферона, интерфероногенов - продигиозана, прием виролекса (ацикловира) с назначением местных противогерпетических мазей с последующим подключением к лечению и профилактике тимоптина на фоне предварительной десупрессирующей терапии индометацином и циметидином (Е.А.Бейсембаев и соавт., 1997).

В дальнейшем у больного развилась клиника гломерулонефрита, т.е. присоединились проявления иммунопатологии, осложнившиеся нефротическим синдромом. Потеря белка и антител с мочой привели к выраженной гуморальной недостаточности. Обострения бронхита уже протекали с выраженной интоксикацией, так как ощущался дефицит антитоксических антител. Мокрота при обострениях быстро приобретала гнойный характер, что является характерным признаком ГИН. В этот период болезни лечение необходимо начать с введения Ig в дозе насыщения (1мл/кг массы тела) и плазмы. Плазму предпочтительно получать от многорожавшей женщины, т.к. в ней содержится много антилейкоцитарных антител, что хорошо снимает воспалительные процессы в почках. Введенные иммуноглобулины гасят воспалительный процесс в почках, резко снижают потери белка и антител с мочой, повышают концентрацию Ig в крови, уменьшают интоксикацию, растворяют иммунные комплексы в сосудах почек и других капиллярах, предупреждают наслоение бактериальных инфекций с внеклеточным паразитированием. После введения Ig целесообразно было бы провести этиотропную, десупрессирующую и иммунозаместительную терапию упомянутую выше.

Однако, такая терапия не проводилась. Для компенсации потерь антител повысилась выработка Ig, что привело к лимфопролиферативным проявлениям (лимфоцитоз, лимфоаденопатия). Больной отмечает, что в течение нескольких последних лет отмечалась лимфоаденопатия, причину которой при обследовании не могли выявить, хотя она, если хорошо подумать, лежит на поверхности. Длительные лимфопролиферативные проявления способствовали, по нашему мнению, возникновению злокачественного лимфопролиферативного заболевания - лимфогранулематоза. Как видим, из описания данного случая, одно заболевание этапно переходило в логически связанное с ним другое состояние и т.д. И лечить больному надо не только лимфогранулематоз. Соответственно этапам болезни больному показано этапное лечение для улучшения состояния здоровья, конечно, если патологический процесс не зашел слишком далеко.

 

Попробуем данную историю болезни изобразить в виде схемы. Получилась логическая цепочка:

Первичный клеточный ИД ® Частые ОРВИ ® Заражение вирусами, которые обладают способностью специфически подавлять иммунный ответ, т.е. осуществлять СИС ® Рецидивирующий герпес простой и хронический бронхит, предположительно вирусной природы ® Иммунопатология ® Гломерулонефрит ® Нефротический синдром ® Потеря белка и антител с мочой ® Гуморальный ИД ® Хронический бронхит вирусно-бактериальный с отделением гнойной мокроты и интоксикация ® Компенсаторная гиперпродукция антител ® Лимфопролиферативный синдром, вследствие гиперпродукции Ig ® Лимфоаденопатия ® Лимфогранулематоз.

 

Другой пример. Больной С. 46 лет обратился к нам с «букетом болезней» (ангины, затем эпизод стрептодермии, часто рецидивирующая рожа, декомпенсированный хронический тонзиллит, ревматизм). Правильный нозологический подход, по нашему мнению, заключается в постановке диагноза стрептококковой инфекции, что определяет необходимость предварительной массивной этиотропной терапии с последующей иммунокоррекцией. Все вышеперечисленные выше болезни являются синдромальными проявлениями одного и того же инфекционного процесса. Дефицит специфических антител способствовал возникновению хронической бактериальной инфекции, в данном случае стрептококковой. Это предполагает необходимость заместительной терапии Igи или стимуляцию антителогенеза. Отсутствие опсонизации бактерий антителами способствовало возникновению вторичного дефекта в системе фагоцитов, что привело к тому, что стрептококковая инфекция проявлялась в виде гнойных поражений кожи (стрептодермия). Локализация инфекции с повышенной продукцией простагландинов (боль, гиперемия, лихорадка) подавило миграцию нейтрофилов в очаги с трансформацией заболевания в рецидивирующую рожу, для которой характерна патология макрофагов, что проявляется четкими границами участков рожистого воспаления. Длительно протекающий инфекционный процесс способствует формированию иммунопатологии в виде ревматизма.

 

Таким образом, и в последнем случае нет «букета болезней», а у больного имеет место только стрептококковая моноинфекция. Характер иммунного реагирования определяет синдромальные проявления болезни. Важно объяснить больному всю логическую цепочку возникновения его заболевания, а также как мы будем добиваться его излечения или улучшать его состояние здоровья и какие с этой целью будем принимать препараты и какого эффекта ждать от их применения на каждом этапе реабилитации. Такая беседа не только поднимает авторитет врача, но и оказывает колоссальный психотерапевтический эффект на больного. Б.Е.Вотчал (1965) писал, что:«…для успеха лечения нередко имеет значение не только то, что назначено и кем назначено, но и как назначено».

Следующий пример показывает, как неправильное лечение приводит к этапной смене состояния.

 

У больного Г. 47 лет был хронический гастрит, подтвержденный эндоскопически. С целью профилактики инфаркта миокарда он стал принимать самостоятельно аспирин. Это привело к проявлению ульцерогенного его действия. Усилились боли в животе. При эндоскопическом обследовании выявлена язва желудка. В иммуноферментном анализе выявлен геликобактериоз. Вероятно, что аспирин, блокируя синтез простагландинов, усилил иммунный ответ в отношении геликобактерий. Усиление воспалительной реакции, отек и нарушение микроциркуляции привели к формированию язвы желудка.

 

Таким образом, неправильная коррекция иммунитета может трансформировать клинику заболевания, в данном случае из гастрита в язву желудка. Можно предполагать, что предварительная эффективная этиотропная терапия ровамицином могла предотвратить ульцерогенное действие аспирина. С другой стороны, нам представляется более верным нозологический подход к диагностике, который применяют инфекционисты и фтизиатры. Последние, например, выставляют диагноз туберкулёза легких, а в зависимости от иммунного реагирования болезнь проявляется в виде различных клинических форм: туберкулёма, фиброзно-кавернозный туберкулёз и т.д.

Причины возникновения ИН многочисленны. Вариант, возникающей ИН, зависит от воздействия различных факторов: состояния организма, причинного агента, условий окружающей среды, характера питания и т.д. По этой причине ИН разнообразна по клиническим проявлениям, механизмам возникновения. Соответственно дифференцированно должна проводиться реабилитация среди часто и длительно болеющих, вследствие возникновения у последних ИН.

Патогенетическими причинами ИН могут быть как врожденные, так и приобретенные дефекты иммунного ответа, связанные со снижением, реже отсутствием или с повышением функции тех или иных систем, органов или клеток.

ИН может быть связана с воздействием на организм различных факторов:

- радиация и радионуклиды;

- инфекции, особенно с поражением клеток иммунной системы (СПИД, инфекционный мононуклеоз, лимфолейкозы и т.д.);

- интоксикации, связанные с инфекционными и неинфекционными агентами, загрязнением окружающей среды промышленными выбросами, выхлопными газами автотранспорта, пестицидами, накопление в окружающейся среде фтора из зубных паст и т.п.;

- применение цитостатиков, глюкокортикостероидных гормонов, антибиотиков, оказывающих подавляющее действие на иммунный ответ. Сюда можно отнести и случаи нерационального назначения иммуномодуляторов и иммуностимуляторов, приводящих к обратному эффекту;

- иммунизация, выполненная без учета противопоказаний;

- гиповитаминозы и авитаминозы, реже гипервитаминозы;

- дефицит и избыток микроэлементов;

- состояния дистресса, депрессии;

- эндокринно-обменные нарушения;

- употребление запрещенных продуктов, особенно при непереносимости клейковины злаковых. Ввиду важности и распространенности данной проблемы мы разберем её в разделе «Диета» главы «Программа восстановления слизистой тонкой и толстой кишки».

Хроническое воздействие радиации, выброс дифосгена при ядерных взрывах в комплексе с воздействием других вредных факторов окружающей среды, по нашим данным, вел к повышенному разрушению в организме незрелых неспецифических супрессоров (PNA+ клеток), радиочувствительной субпопуляции Т‑лимфоцитов, снижению общего количества лейкоцитов, сдвигу лейкоформулы вправо. Клинически преобладали клеточные формы ИН. Прекращение периодического воздействия радиации привело к смене лейкопении на лейкоцитоз, сдвигу лейкоформулы влево за счет повышения количества юных форм нейтрофилов, повышения количества Т‑лимфоцитов, особенно, PNA+ клеток при одновременном подавлении антителогенеза, снижении концентрации Ig классов IgG и IgA. Мы рассматриваем такие перемены, как проявления феномена “отдачи” или “маятника”. Клинически с прекращением подземных испытаний на Семипалатинском ядерном полигоне стали преобладать гуморальные типы ИН. Соответственно подьем вирусных инфекций сменился на повышение заболеваний бактериального происхождения, сепсиса новорожденных и т.п. В последнее время вновь преобладают клеточные варианты ИН, что ознаменовалось в частности вспышкой коревой инфекции, затем ростом лейкозов и злокочественных новообразований. Приведенный пример показывает, что для реабилитации часто и длительно болеющих элиминация этиологического агента важна, но она не всегда оказывается эффективной мерой, так как требуются дополнительные мероприятия по коррекции выявленных нарушений в иммунном статусе, а также по предотвращению дисбаланса, связанного с прекращением хронического воздействия этиологического агента ввиду дезадаптации организма, приспособившегося к подобным воздействиям. Данный пример, также свидетельствует о том, что необходимо постоянное иммунологическое слежение (мониторинг) за изменениями в иммунном статусе населения, что позволяет прогнозировать изменения в характере заболеваемости, своевременно изменять направленность иммунопрофилактических мероприятий.

Нам могут возразить, что в последнее время радионуклиды не обнаруживаются в окружающей среде. Это действительно так. Но, во-первых, радионуклиды все время искали в степи Майского района, а их, вероятно, сдуло ветровой эрозией в лесную зону Щербактинского района и в Алтайский край. В Алтайском крае Российскими учеными выявлены загрязненные радионуклидами зоны. В Щербактинском районе выявлена самая высокая мутагенность среды. Цитогенетическими исследованиями хромосомные аберрации обнаружены у 58% обследованных. Во-вторых, радионуклиды с удивительным постоянством обнаруживаются в организме людей. При этом, стронций в кости только накапливатся, но не выводится. Если цезий можно вывести из организма, то стронций не выводится (В.Н.Корзун). В случае приема радионуклидов внутрь и внутреннего облучения полезным может оказаться употребление энтеросорбентов, выводящих радионуклиды из организма (морские водоросли, пектины, ферроцин, альгисорб, тагансорбент) и предотвращающих их поступление в организм. Одновременно с энтеросорбентами назначаются кисломолочные продукты, содержащие кальций, для предупреждения попадания стронция в костную ткань. Одним из отдаленных эффектов радиационного облучения может быть высокая частота поражений желудочно-кишечного тракта, снижение содержания катехоламинов, понижение ответа надпочечников на АКТГ прямо пропорционально степени загрязненности местности цезием. В этой связи хорошо себя зарекомендовали препараты, стимулирующие функцию надпочечников (глицирам, корень солодки голой).

Хромосомные аберрации лейкоцитов (дицентрики и центрические кольца) исчезают за период более короткий, чем период полувыведения цезия (3 года), но сохраняются при дефектах клеточного иммунитета, в частности, выявляются у всех больных с хроническим миелолейкозом, пострадавших от радиации. Наличие аберрантных клеток – самый достоверный лабораторный маркер КИН. С другой стороны, исчезновение аберрантных клеток из крови – самый надежный лабораторный критерий коррекции клеточного иммунитета, так как киллеры уничтожили все измененные клетки.

Эффекты радиации на организм могут усиливаться, ослабляться или изменяться по форме в зависимости от присутствия различных модифицирующих факторов, таких как возраст во время облучения, генетический фон, гормональное равновесие, стресс, травма, различные химические вещества. В сельских регионах такими модифицирующими факторами могут оказаться гербициды, пестициды, фунгициды, а в городе Павлодаре - ртуть и свинец.

Причина ртутной интоксикации связана с поступлением ртути в организм ингаляционным путем или с водой и пищей, на производстве, в больницах, учебных заведениях или в быту при небрежном обращении с содержащими ртуть приборами, термометрами и манометрами, лампами дневного света и кварцевыми лампами, каломельными электродами и рентгеновскими трубками, при использовании пломбировочного материала, лекарственных и косметических препаратов, содержащих ртуть. Ртуть легко распространяется в воздухе помещений, испаряясь уже при комнатной температуре. Высокой токсичностью обладают ртутьсодержащие пестициды, которые накапливаются в тканях богатых липидами. Хронические отравления ртутью перешли из разряда профессиональных болезней в заболевания, достаточно широко распространенные в популяции. В кабинетах физики использовались легко бьющиеся приборы, содержащие ртуть. Они привели к ртутному загрязнению половины школ. При случайной выборке у 62% подростков с жалобами на плохое здоровье выделение ртути с мочой превышает границы нормы (В.Д.Жарская, А.М.Куликов, 1999). Ртуть может встречаться в любом пищевом продукте, но особенно в зерне и рыбе. В накопительном озере Павлодарского химзавода выращивается рыба и нелегально продается населению, хотя комиссия обнаружила в рыбе ртуть. Сам Павлодар по ртутному загрязнению был объявлен зоной экологического бедствия, а ртутное озеро под землей медленно продвигалось к реке Иртыш, угрожая отравлением Обь-Иртышского бассейна. В последнее время правительством и областной администрацией проведены надеемся эффективные мероприятия по обезвреживанию ртути.

Пары ртути захватываются в организме на 80%. В кишечнике ртуть плохо всасывается, однако соединения ртути способны поступать в ткани в значительных количествах. Сорбция метилртути подавляется нормальной кишечной микрофлорой. Поэтому у лиц с заболеваниями желудочно-кишечного тракта имеется более легкая возможность развития ртутной интоксикации (В.Д.Жарская, А.М.Куликов, 1999).

Ртуть и ртутьорганические соединения – сильнодействующие протоплазматические ферментные яды, действуют на тиоловые группы ферментов, катализирующие различные виды обменов, обладают способностью к кумуляции. Описано гонадотоксическое, эмбриотоксическое и мутагенное действие соединений ртути. Острые и хронические отравления соединениями ртути протекают на фоне расстройств центральной и периферической нервной системы, желудочно-кишечного тракта, почек, печени, крови, сердечно-сосудистой системы. Одним из ранних признаков хронического отравления ртутью является нарушение памяти. Нарушается барьерная функция слизистых, что способствует бактериальным инфекциям и микозам, появляются разрыхленность и кровоточивость слизистых, гингивит, стоматит, простудные и респираторные инфекции, артралгии, выпадение волос, ломкость ногтей, витилиго, сухая и шершавая кожа грязно-черного оттенка в зоне локтевого сгиба. Лабораторные тесты выявляют повышение содержания ртути в крови и моче, которое может провоцироваться инфекцией, стрессами.

Академическая медицина пользуется для реабилитации неспецифическими сорбентами. В то же время гомеопатия может как «клин клином» вышибать из организма вредные агенты, в том числе при отдаленных последствиях отравления. Приведем пример:

 

Один доктор, обучавшийся у нас, в течение многих лет страдал постоянными головными болями, которые ничем не мог снять. При анализе характера боли был по симптомокоплексу подобрано гомеопатическое разведение ртути Меркуриус солюбилис. Препарат снял головную боль при двухкратном приеме в нарастающих разведениях. Врач вспомнил, что в детстве он многократно играл с ртутными шариками.

 

Причиной свинцовой интоксикации является хроническое отравление соединениями свинца через органы дыхания и желудочно-кишечный тракт. Распространены случаи хронического отравления красками, содержащими свинец. Иммунные нарушения обусловливаются общими токсическими влияниями на иммунитет с нарушением наиболее слабых звеньев. Нарушается барьерная функция слизистых. Неиммунные нарушения проявляются астенией, неврозоподобными расстройствами, вегетативной дистонией, полиневропатией. В более тяжелых случаях - энцефалопатия, гипохромная анемия, кишечная колика, свинцовая кайма - лилово-серая полоска отложений сульфида свинца по краю десен и зубов, металлический привкус во рту, плохой аппетит, неустойчивый стул, токсический гепатит. Неиммунологические лабораторные тесты выявляют гипохромную анемию, эритроциты с базофильной зернистостью, снижение активности фермента- аминолевулинат-дегидратазы в крови, повышенную экскрецию с мочой бета-аминолевулиновой кислоты и копрофирию. Повышенная концентрация свинца в крови и моче является непостоянным признаком. Свинец накапливается преимущественно в костях. Он, в первую очередь, вызывает анемию, ретикулоцитоз, базофильную зернистость эритроцитов, нарушает синтез гемоглобина.

Несмотря на то, что жители сельской местности не контактируют с многими вредными факторами, характерными для города, состояние их здоровья и иммунного статуса заметно хуже. По всем данным причина кроется прежде всего в загрязнении окружающей среды пестицидами, чаще длительного действия. На территории бывшего СССР сельская местность практически повсеместно загрязнена хлорорганическими соединениями. Они могут вызывать как острые, так и хронические отравления с поражением печени, центральной и периферической нервной системы, других органов. Известный ДДТ устойчив к разложению и легко адсорбируется в почве, накапливается в живых организмах, растениях, способен проникать даже в организм младенцев с грудным женским молоком. Хлорорганические соединения являются преимущественно ядами нервной системы и паренхиматозных органов (печени, почек), вызывают сильные аллергически реакции (чаще кожного типа) и нарушения кроветворения, раздражение слизистых. Все пестициды являются мутагенами в генном, хромосомном и геномном уровнях, канцерогенами и тератогенами. Наиболее высокие концентрации пестицидов обнаруживают в молоке, молочных продуктах, мясе, рыбе и птице. Целый ряд пестицидов усиливает процессы перекисного окисления липидов. Некоторые пестициды метаболизируясь подвергаются процессу активации, дающему свободные радикалы. Под влиянием целого ряда пестицидов происходит усиление образования активных форм кислорода. Пестициды нарушают структуру и функции клеточных мембран, встраиваясь в мембраны клеток, мембранные белки хлоропластов и митохондрий. Это связывание ингибирует энергетический метаболизм клетки.

Пестициды вызывают выраженное угнетение антителообразования, повышают частоту аутоиммунных реакций, снижают клеточный иммунный ответ, активность натуральных киллеров, макрофагов, подавляют продукцию IgE при кратковременном контакте и повышают синтез IgE при более длительном контакте, снижают продукцию ИЛ‑2, пролиферативную активность клеток костного мозга и тимуса. Патологическое влияние пестицидов ослабляется назначением сорбентов (пектины, морские водоросли, тагансорбент), антиоксидантов, витамина А.

Одним из наиболее распространенных факторов загрязнения окружающей среды является асбест, содержащийся в шифере и обладающий канцерогенными свойствами. Асбестовые изделия народные умельцы умудряются использовать для изготовления самодельных каминов или для теплоизоляции в духовках, способствуя ингаляционному отравлению асбестом. Под шиферными крышами выращивают бобовые и огурцы, которые от этого приобретают канцерогенные свойства. Самый неблагополучный район города Павлодара содержит 90-95% шиферных крыш. В таких случаях употребление овощей со своего огорода является дополнительным фактором риска. Угроза здоровью возрастает от осаждения в почву продуктов горения угля. Наиболее чувствительным «индикатором» загрязнения окружающей среды, является состояние плода в период беременности. Именно по этому показателю наиболее достоверно был выявлен наиболее экологически загрязненный район города Павлодара, в котором частота пороков развития плода в несколько раз превышала такие показатели по другим районам города.

Еще в советское время Московскими учеными выявлено превышение ПДК по фтору в земле в 12 раз. Больше исследования не проводились. Фтор не разрушается в окружающей среде. Население все более интенсивно из поколения в поколение пользуется все более обогащенными фтором зубными пастами. Фтор со сточными водами попадает в водоемы. Из водоемов воду набирают для полива овощей и фруктов. Не содержится ли в питьевой воде все больше фтора? Известно, что постоянный прием субтоксических доз фтора приводит к флюорозу с пятнистым поражением зубов и к аллергическим заболеваниям кожи. Не потому ли растет аллергия и каждое десятиление количество аллергиков удваивается. Субтоксические дозы фтора приводят к поражению связочного аппарата, искривлению позвоночника, заболеваниям желудочно-кишечного тракта и нервной системы. Не в этом ли причина увеличения остеохондрозов, сколиозов? Во всяком случае при реабилитации наших больных мы в большинстве случаев рекомендуем исключать фторсодержащие зубные пасты, особенно беременным женщинам. Ведь интенсивно развивающийся плод наиболее уязвим к воздействию вредных агентов.

Влияние инфекционных агентов на иммунный статус также неоднозначно. Имеет значение инфицирующая доза, порог которой у различных людей неодинаков. Особенно высока специфическая антиинфекционная сопротивляемость у адекватно вакцинированных, а также у лиц, подвергающихся бытовой иммунизации в малых дозах. Для многочисленных микроорганизмов также характерны различия в величине пороговой дозы, вызывающей заболевание. Постоянная антигенная стимуляция необходима для нормального функционирования иммунной системы. Отсутствие антигенной стимуляции и постоянное употребление термически обработанных продуктов, кипяченой воды, содержание в стерильных условиях приводят к инволюции лимфатического аппарата кишечника у животных-гнотобионтов и развитию раковых заболеваний. У больных бронхиальной астмой обнаруживается атрофия пейеровых бляшек, что приводит к нарушению созревания PNA+ клеток в зрелые Т‑лимфоциты, наслоению оппортунистических инфекций, аллергии. Назначение больным препаратов, включающих в свой состав большое количество различных бактерий (бронховаксом, бронхомунал), оказывает благотворное действие. У жителей сельской местности обсемененность пищи больше, чем у жителей городов (Р.Розенсон, 2001). Возможно поэтому у сельских жителей меньше случаев поллинозов, хотя контакт с пыльцой растений у них более интенсивный. Контакт с излишне любопытными людьми окончился трагически для семьи Лыковых, которая в течение многих десятилетий жила изолированно в таежных условиях. Все члены семьи, кроме одной женщины, которая раньше контактировала с людьми, быстро погибли. Заражение возбудителями кишечных инфекций при наличии иммунитета не приводят даже к заболеванию, тогда как инфицирование человека, соблюдающего строжайшую гигиену во всем, могут привести к тяжелому заболеванию. Порог инфицирующей дозы для последнего будет гораздо ниже, что и является одним из условий для возникновения заболевания. Исходя из вышеприведенных примеров, необходимо, наряду с выделением болезней “грязных рук”, соответственно изучить механизмы возникновения болезней “чистых рук”. Если первые, как правило, носят острый характер, то вторые приводят к хроническим последствиям за счет снижения резистентности организма и расширения спектра острых и хронических инфекций, их тяжести, а также повышения частоты аллергических заболеваний.

Инфекционные заболевания сопровождаются активацией супрессии, что необходимо, чтобы последствия воспалительных иммунных реакций не были катастрофичными. Но высокая супрессия может способствовать хронизации инфекции, развитию различных осложнений. Сами инфекционные агенты могут обладать иммунодепрессивным влиянием на организм. Особенно выражены подобные воздействия у гельминтов и простейших. Мы наблюдали немало случаев, когда врачи не назначали лечения по поводу обнаруженных цист лямблий. Лямблии, тем не менее, хотя сами и не вызывали заболевания, но способствовали развитию различной иммунопатологии. Антипаразитарное лечение в таких случаях приводило к ликвидации иммунопатологических проявлений и сопутствующих инфекционных заболеваний. По нашим данным у всех людей в организме можно обнаружить гельминтозы и паразитозы.

Ряд возбудителей (вирус ИД человека, Эпштейн‑Барр вирус, вирус краснухи, аденовирус, токсоплазмы, бруцеллы и др.) могут вызывать поликлональную активацию В‑клеток, что проявляется лимфоцитозом, бласттрансформацией лимфоцитов с появлением широкоплазменных атипичных мононуклеаров, лимфоаденопатией, пролиферацией лимфатических органов, развитием мононуклеозоподобного синдрома. Высокая концентрация Ig у таких больных, препятствуя развитию одних, не может предотвратить других заболеваний, так как синтез антител или клеточный иммунный ответ к определенным антигенам может быть подавлен. В таких случаях мы, тем не менее, видим проявления ИН гуморального типа против определенных антигенов на фоне гиперпродукции Ig.

Ряд инфекционных агентов паразитирует в самой иммунной системе. При СПИДе, в основном, поражаются СD4+ клетки (преимущественно Т‑хелперы и макрофаги), при мононуклеозе – В‑лимфоциты, при салмонеллезе - макрофаги. При этом, часто возбудитель не столько нарушает функцию инфицированных клеток, сколько провоцирует цитотоксические клетки к элиминации их. Вследствие этого, носительство инфекционного агента может быть бессимптомным, но повреждение в последующем киллерами инфицированных клеток приводит к снижению функции последних. Ввиду этого, возможно длительное бессимптомное носительство вируса гепатита В, последствия которого не совсем ясны. Нам приходилось наблюдать немало больных носителей вируса гепатита B, у которых в последующем формировалась иммунокомплексная патология. В связи с этим отказ от лечения вирусоносителей при наличии эффективных этиотропных средств вряд ли будет целесообразным. Отсутствие эффективного этиотропного лечения делает проблему реабилитации больных с хроническими заболеваниями трудноразрешимой.

Доказана целесобразность противовирусного лечения при носительстве вируса ИД человека. У HBs‑антигеноносителей могут выявляться малые признаки иммунокомплексной патологии: поражение капиллярной сети при отсутствии лабораторных показателей активности процесса. Поэтому, вероятно, целесообразно лечение противовирусными препаратами всех HBs‑антигеноносителей, особенно девушек до вступления в брак, при наличии малых признаков иммунокомплексной патологии, синдроме хронической усталости. После противовирусной терапии нередко возникает необходимость проведения иммунокорригирующих мероприятий. Чаще всего вирусоносительство является следствием антигениндуцированной супрессии и без этиотропного лечения преодоление ее оказывается нередко невозможным. Однако, эффективность реаферона при хроническом вирусном гепатите В невысока, лечение им сопровождается активацией цитолиза гепатоцитов, обострением заболевания. Учитывая высокую стоимость препарата, возможность реабилитации больных и вовсе выглядит проблематичной. Следует признать, что в настоящее время нет эффективных этиотропных препаратов в лечении заболеваний, вызванных вирусом гепатита В, хотя неовир и циклоферон оказались эффективнее реаферона. Циклоферон, как и ганцикловир, применим и для терапии цитомегаловирусной инфекции.

Эффективность противовирусной терапии резко увеличивается, если её проводить после уничтожения трихомонад, которые обнаруживаются у всех взрослых людей и поэтому считаются безвредными. Однако трихомонады и лямблии фагоцитируют вирусы, бактерии и грибы, которые в них выживают и благополучно для себя переносят эпизоды этиотропной терапии. Поэтому эффективность лечения хламидиоза или цитомегаловирусной инфекции резко возрастает, если предварительно провести противопаразитарное лечение с уничтожением трихомонад и других простейших. Для этого вначале назначают Вобэнзим по 1 таблетке 2-3 раза в день за 30 минут до еды на фоне безглютеновой диеты 5-7 дней. Если человек не соблюдает диеты, то потребность в Вобэнзиме нарастает до 5-10 таблеток на прием перед каждым приемом пищи, значительно удлиняется продолжительность лечения, снижается эффективность лечения при повышении её стоимости. Противопоказания к приему Вобэнзима амебиаз (выявляется у 5% нашего населения) и кровотечения. Вслед за Вобэнзимом назначают Трихопол или Наксоджин. Вобэнзим “раздевает” простейших, а трихопол или наксоджин их убивают. При разрушении трихомонад высвобождатся их инфекционная начинка, что может обусловить обострение заболеваний. Поэтому вслед за трихополом назначаются антибактериальные, антимикотические и противовирусные средства). Это лечение мы называем послойной этиотропной терапией. Уничтожается как бы одна “матрешка” за другой. Иначе хламидии или цитомегаловирусы неистребимы.

Сдерживает активную лечебную тактику в отношении вирусоносителей их многочисленность, дороговизна лечения, а также то, что по обычным критериям таких пациентов относят к группе практически здоровых. Только при применении гомеопатических препаратов мы отмечали исчезновение вирусоносительства, но трудность гомеопатического лечения заключается в том, что каждому больному необходимо назначить свой индивидуальный препарат с индивидуально подобранным разведением, дозой и продолжительностью приема. С другой стороны, в чем заключается иммунокорригирующее действие гомеопатических препаратов пока неясно. Однако, болезни печени и почек, как органов выведения и детоксикации организма, необходимо лечить преимущественно гомеопатически, чтобы не обусловить наслоение дополнительной интоксикации вследствие химиотерапии. Работая в гепатитном отделении мы не видели случаев выздоровления хроников. При проведении гомеопатического лечения выздоровление наблюдается часто, а гломерулонефрит или гепатит исчезают без следа.

Возможность исследования влияния вредных экологических агентов на состояние иммунного статуса весьма затруднена, так как каждый житель обычно испытывает на себе воздействие целого комплекса вредных факторов. Поэтому влияние их проявляется довольно неспецифически и, особенно, резко выражено у детей первых лет жизни, в группах часто и длительно болеющих детей в связи со сниженной адаптационной способностью. Исследования состояния здоровья часто и длительно болеющих детей первых лет жизни отражает воздействие экологических факторов в последние годы и является чувствительным «индикатором» экологического неблагополучия. При этом показательны не только лабораторные данные. Обычные клинические исследования в экологически вредных районах дают удручающую статистику. Так, поражение центральной нервной системы у часто и длительно болеющих детей, проживавших в районе химзавода г.Павлодара встречалось в 8,8 раз чаще, чем в относительно более “чистом” районе города. Только остановка работы химзавода улучшила экологическую обстановку в городе, но ухудшила социальную. Ларингиты встречались в 7,5 раз чаще у часто и длительно болеющих детей, проживающих на улицах с интенсивным движением транспорта, чем среди детей, проживающих на параллельных улицах с менее интенсивным движением транспорта. Поэтому экологически вредные предприятия наносят вред прежде всего организму детей, особенно, часто и длительно болеющих. Еще более чувствительно отражается экологическая обстановка на состояние плода беременных женщин. Эмбрион наиболее интенсивно развиваясь становится и наиболее уязвимым к совокупности вредных воздействий. Поскольку экологически вредные факторы очень многочисленны в оздоровлении населения наиболее перспективно применение неспецифических сорбентов, выводящих различные вредные вещества из организма. Многочисленные вредные агенты содержатся в продуктах питания. Это и экологически вредные промышленные выбросы, пестициды и нитраты в овощах и фруктах, пищевые добавки, эмульгаторы и т.п. Контроль выведения солей тяжелых металлов из организма может быть осуществлен исследованиями на атомно-абсорбционном спектрофотометре. Но экологический вред не следует и преувеличивать, все списывая на него. Так в волосах у японцев и жителей Приморского края определяется вредностей гораздо больше, чем у жителей Казахстана, но продолжительность жизни японцев намного больше. Вредностей больше, так как они питаются морепродуктами, которые добывают в сточных водах вокруг островов. А живут дольше возможно потому, что питаются преимущественно рисовой кашей, запивая её рисовой водкой. Долго живут кавказцы, питающиеся кукурузными лепешками с виноградным вином. Мы же употребляем в пищу преимущественно злаковые продукты (хлеб, пшеничная водка, пиво и другие мучные продукты). Эта проблема рассмотрена в отдельной главе, посвященной непереносимости клейковины злаковых, превратившейся в одну из главных проблем в медицине во всем мире.

Антибиотики в разной степени способны влиять на иммунный ответ. Например, левомицетин, имея выраженные цитостатические свойства может серьезно подавлять иммунный ответ. Появление антибиотикоустойчивых штаммов усугубляют состояние больного. Поэтому, по нашим наблюдениям, больные острой дизентерией, получавшие левомицетин с целью лечения, выздоравливали в 2,4 раза медленнее, чем больные, которые вообще не получали никаких антибактериальных средств. Большинство больных острой дизентерией, когда они обращаются к врачу уже находятся в периоде реконвалесценции, так частота стула к тому времени урежается, боли в животе уменьшаются. Нужно ли их лечить? По крайней мере, если пронаблюдать по годам, то продолжительность лечения дизентерией непрерывно снижается с 7-10 дней до 3-5 дней в последнее время. Мы же еще 25 лет назад показали, что лечение фуразолидоном, энтеросептолом, тетрациклином и особенно левомицетином ничем не лучше, чем просто патогенетическое и симптоматическое лечение без этиотропной терапии. Гораздо важнее щадящая диета с той же самой рисовой кашей. Возможно потому, что кишечная инфекция часто бывает только сопутствующей на фоне глютеновой энтеропатии. Антибиотикотерапия достоверно ведет к дисбактериозу и усиливает рост аденоидов у детей. Но имеются данные об иммуномодулирующем действии антибиотиков-макролидов.

Глюкокортикостероиды оказывают подавляющее действие на воспалительную реакцию, иммунный ответ. Благодаря этому они могут снять неблагоприятную воспалительную реакцию, уменьшить проявления лимфопролиферативного синдрома. В экстренных случаях предпочтительны глюкокортикостероиды, в случаях хронической надпочечниковой недостаточности (сниженный вес, гипотония, тимомегалия, лимфопролиферативные проявления, усиленная пигментация, особенно участков кожи, подверженных инсоляции) - препараты, стимулирующие надпочечники (глицирам, солодка голая). Возможно замещение функции надпочечников цитамином – супренамином.

В современных условиях, глюкокортикостероиды нередко спасают жизнь больным с аллергией, а аллергия поражает до 20-40% населения. Но при острых аллергических реакциях надо исключить, прежде всего, стронгилоидоз, так как назначение глюкокортикостероидов ведет к активизации процесса аутоинвазии, резкому ускорению развития личинок до инвазионной стадии в кишке, откуда они проникают во все органы и ткани, вызывая генерализацию и массивную диссеминацию личинок возбудителя стронгилоидоза с гибелью больного (Е.А.Шабловская, 1986). В связи с потеплением климата в Казахстане, нередким обнаружением личинок стронгилоидоза можно предполагать возможность эпидемического распространения стронгилоидоза. Ввиду того, что наши врачи не изучали стронгилоидоз и не знакомы с данной патологией мы кратко остановимся на данном вопросе ввиду его большой важности. Заражение происходит при контакте с почвой, поэтому жители сел страдают больше от данного заболевания. На поверхности сухих овощей личинки стронгилоидоза сохраняются плохо. Но на картофеле, огурцах, клубнике в трещинах и вмятинах личинки не только выживают, но и приобретают инвазионные свойства.

Нарушение гигиены ведет к гельминтозам и паразитозам. Иммунитет может помочь от бактерий, вирусов и грибов. Паразиты же иммунитет подавляют. Паразитозы не выявляются только у очень брезгливых людей. Так что в любом качестве характера есть свои плюсы. Иммунитет у брезгливых людей можно поддерживать периодическим приемом бактериальных препаратов (бронхо-мунал, имудон). Поэтому мы не призываем не мыть руки для повышения иммунитета, так как в последнее время в Павлодаре, по-видимому, началась эпидемия невиданного ранее у нас заболевания: стронгилоидоза. Кстати наличие миграционной фазы в легких аскаридоза или стронгилоидоза можно установить только методом электропунктурной диагностики. Рекомендация проводить противогельминтную терапию при эозинофилии может быть опасной, так как личинки гельминтов погибнут в легких, не успев отмигрировать в кишечник. Надо отметить также, что возможно одновременное присутствие в организме разных стадий развития гельминтов от личинок в легких до зрелых гельминтов, откладывающих яйца в кишке. В таких случаях избежать несвоевременной, а значит и вредной терапии поможет только метод электропунктурной диагностики. Кстати личинок трихинел и т.п. можно обнаружить в крови, если взять кровь с антикоагулянтами, отцентрифугировать, а в надосадочной части плазмы крови обнаруживаются при микроскопии гельминты. Это убеждает людей не очень верящих в методы электропунктурной диагностики. Гельминтозы есть у большинства пациентов. Например, энтеробиоз обнаруживается и у взрослых.

 

Как то, у одного больного 46 лет с аллергическим ринитом в риноцитограмме обнаружены трихомонады, скопления эозинофилов и грибов Candida. В крови эозинофилии не было. Обследование на гельминты дало отрицательные результаты. Однако, противотрихомонадное и противомикотическое лечение только немного улучшило состояние больного. На следующем приеме больной признался, что его беспокоит не только зуд в носу, но и в заднем проходе. В перианальных складках обнаружены яйца остриц. Противогельминтное лечение сняло все проблемы у больного.

 

Стронгилоидоз – хронический, не имеющий тенденции к самоизличению гельминтоз, нередко вызывающий серьезные осложнения. В странах с умеренным климатом это совсем не редкое заболевание. Возбудители стронгилоидоза – раздельнополые гельминты. Паразитическая самка – мелкая нитевидная нематода, длиной 2,2 мм, толщиной – 0,07-0,3 мм, паразитирует в слизистой оболочке кишки, откладывая на дне люберкюновых желез яйца до 50 штук в сутки. Интенсивность инвазии может быть различной, но может поражаться третья часть всех люберкюновых желез. Из отложенных самкой яиц вылупливаются рабдитовидные (неинвазионные) личинки, длиной 0,2-0,3 мм, шириной – 0,01 мм, которые с фекалиями выделяются наружу. Неинвазионные личинки в окружающей среде или в кишечнике превращаются филяриевидные (инвазионные) личинки. Филяриевидные личинки, не внедрившись в организм человека, погибают через 2-3 недели, но свободноживущие самцы и самки, способны воспроизводить новых личинок и длительно существовать вне организма хозяина. Заражение филяриевидными личинками происходит через кожу, слизистую оболочку ротовой области и пищевода. Попав на кожу инвазионные личинки пробуравливают эпидермис и через потовые железы и волосяные сумки попадают в кровяносное русло. С током крови они достигают сердца, откуда заносятся в легкие. В это время давать противогельминтные препараты противопоказано. Возможно лишь назначение фитопрепаратов с глистогонным действием (холегон, артемизин и другие) или гомеопатических препаратов с противогельминтным действием. Затем по альвеолам и бронхам они попадают в трахею, глотку, пищевод, желудок, тонкую кишку. У человека диагностируется заболевание только в конце миграционной фазы, когда выделяются личинки с фекалиями, а аллергические проявления более выражены вначале миграции. Это и создает предпосылки для назначения глюкокортикостероидов. Избежать назначения смертельно опасных в данном случае глюкокортикостероидов можно только при электропунктурном тестировании. Повышает диагностику стронгилоидоза исследование кала по методу Бермана. Методики исследования кала, дуоденального содержимого, мокроты, мочи и кожи на личинки паразита, а также серологические методы исследования подробно изложены Е.А.Шабловской (1986). Противогельминтные препараты (вермокс по 2 таблетки 2 раза 3 дня) можно назначать только при нахождении гельминтов в кишке. При обнаружении электропунктурным методом личинок в легких и кишке одновременно необходимо сначала назначить фитопрепараты с противогельминтным действием, а затем уже назначать вермокс. Возможно заражение при трансплантации почки. При активации личинок из неинвазинных в инвазионные под влиянием глюкокортикостероидов необходимо уже неотложное комбинированное назначение противогельминтных препаратов (вермокс + декарис) несмотря на то где они находятся. В таком случае лечение необходимо проводить в стационаре в условиях интенсивной терапии.

Собаки могут заражаться стронгилоидозом, как и человек. С момента заражения собак до появления личинок у них в кале проходит 5-20 дней. У собак длительность инвазии равна 1,5-7 месяцам, а затем наступает спонтанное выздоровление, в отличие от человека. Кошек заражаются труднее и инвазия у них длится недолго от 2 до 7 недель. Описано заражение стронгилоидозом свиней.

Стронгилоидоз ведет к аллергическим проявлениям. При соприкосновении пальцев с филяриевидными личинками обычно возникает быстрое образование красных пятнышек 0,5-1 мм и затем быстро исчезающий зуд и отек. Через полчаса данные явления исчезают. Иногда заболевание начинается остро с озноба, лихорадки, лейкоцитоза, с последующим отеком лица, зудом и крапивницей, иногда в виде линий (по ходу миграции личинок). Через несколько часов возникал отек пальцев, который распространялся на кожу тыльной стороны кисти. Отмечались боли в суставах пальцев, а через несколько дней уртикарные высыпания в области предплечья (миграция личинок) и увеличение регионарных лимфоузлов. В это время ставят синдромальные диагнозы (крапивница, отек Квинке). Затем крапивница исчезает, но не потому, что врачи её эффективно лечат, а потому, что личинки мигрируют в легкие. На 3-4 день наблюдался коротко длящийся кашель (миграция личинок через легкие) и ощущение жара в груди (от воздействия протеолитических ферментов личинок). Возможны астматические приступы. В это время возможны диагнозы респираторных инфекций, бронхита, бронхиальной астмы, эозинофильного альвеолита и т.п. При микроскопии мокроты возможно обнаружение личинок. Затем симптомы респираторных заболеваний исчезают, но не из-за эффективного лечения врачей, а потому, что личинки мигрируют в желудочно-кишечный тракт. Через 17-30 дней отмечаются сильные разлитые боли в животе больше в верхних отделах живота, которые усиливаются в течение 2-х следующих недель. Могут быть отрыжка, изжога, снижение аппетита, тошнота, рвота. Отмечается жидкий стул, нередко с примесью слизи, а иногда и крови, тенезмы. При хроническом течении неустойчивый стул – чередование поносов и запоров. Запоры способствуют аутоинвазии. В кале появляются личинки паразита и боли в животе уменьшаются постепенно. В это время ставят диагнозы дизентерии, гастрита, других кишечных заболеваний, которые также «успешно лечатся», так как личинки покидают кишечник. Но вследствие аутоинвазий больных начинают беспокоить периодически появляющаяся розеолезно-папулезная сыпь и зуд кожи, чаще всего в области ануса, нижней части спины, живота, на внутренней поверхности бедер и ягодиц в виде гиперемированных прямолинейных полос или серпантинных линий, волдырей с мокущей и зудящей поверхностью. Зуд становится мучительным по мере увеличения длительности болезни, которая продолжается от 1 месяца до 32 лет до постановки правильного диагноза. При гистологическом исследовании пораженных участков кожи в эпидермальных ходах иногда обнаруживаются свернувшиеся в клубок нематоды. Описаны зудящие уплотнения шириной 2-15 мм и длиной 150-200 мм, которые перемещались по прямой и за 1-2 дня опоясывали всю окружность грудной клетки. Линейный дерматит наблюдается у 7% больных стронгилоидозом. Личинка углубляется в местах рубцов, местах приложения холода и данных участках линия прерывается. Возможно резкое истощение, анемия и даже гибель больного, но чаще всего заболевание принимает хроническое течение с периодическими обострениями и ремиссиями.

Эозинофилия наблюдается почти у всех больных от 8% до 70% и выше от общего количества лейкоцитов. Эозинофилия может быть единственным признаком стронгилоидоза даже при её уровне 34%. В месте аппликаций личинок возможно, как отсутствие реакции, так и выраженная гиперемия или незначительное покраснение, зуд и уртикарные высыпания. Все зависит от аллергизации человека и интенсивности инвазии. В местах паразитирования (кишка, легкие, печень, желчевыводящие пути, селезенка, почки, мочевыделительная система, лимфоузлы, сосуды, головной мозг) возможны гиперемия, отек, геморрагии, эрозии, язвы и эозинофильная инфильтрация. Личинки способны механически закупоривать сосуды головного мозга с коматозным состоянием и летальным исходом. К счастью наиболее частым местом паразитирования являются легкие и 12-ти перстная кишка и верхние отделы тонкой кишки. При исследовании дуоденального содержимого возможно обнаружение личинок паразита. Возможные проявления: эозинофилия (93%), отек Квинке, крапивница (53%), хронический гастрит, дуоденит, энтерит, спастический колит, диарея, язва 12-ти перстной кишки (14%), гепатит, увеличение печени, пневмония (7%), эозинофильный альвеолит, бронхоспазмы, артралгии (21%), общая слабость (73%), головные боли (52%), головокружения (50%), раздражительность (24%), тревожный сон (13%), обмороки (13%), слюнотечение (7%). Аллергия нарастает от аутосуперинвазии, которой способствуют назначение глюкокортикостероидов и медленное удаление паразитов из кишки (запоры).

Всем больным мы даем такую памятку:

 

Рекомендации по гигиене в период лечения

Несоблюдение данных рекомендаций затрудняет лечение и удлиняет  продолжительность реабилитации.

Трихомониаз может передаваться половым путем, через общую постель, а также не исключается передача в грязных непроточных водоемах. Через воду или половым путем можно заразиться также шистосомами. Трихомонады ротовые могут передаваться при поцелуях, при пользовании общей посудой, общей бутылкой воды, через детскую соску, которую обсасывают взрослые, через детские духовые музыкальные инструменты. При орально-генитальных контактах в семье появление генитального трихомониаза не является следствием супружеских измен. Трихомонады кишечные, как и лямблии или амебы передаются от человека к человеку, как кишечная инфекция. Трихомонады выявляются у 99% взрослых, 90% -школьников и у 30% грудных детей.

В связи с ростом стронгилоидоза работать с землей можно только в резиновых перчатках, а клубнику употреблять только термически обработанную в виде варенья. Постоянные заражения обостряют заболевание, вынуждают вновь и вновь выводить из организма личинки гельминтов, возвращаясь к уже проведенному лечению. Заражение стронгилоидозом возможно от контакта с собаками, кошками, свиньями, треснувшими и испорченными корнеплодами. Личинки сначала внедряются через кожу и слизистую рта. Отсюда зуд кожи, крапивница, аллергические отеки. Затем личинки мигрируют в легкие. Отсюда такие ошибочные диагнозы, как ОРЗ, бронхит, бронхиальная астма, пневмония и т.п. Затем личинки мигрируют в кишечник и ставятся ошибочные диагнозы гастрита, пищевой токсикоинфекции, дизентерии и т.п. Яйца глист не выявляются никогда, так как они откладываются на дне либеркюновых желез кишечника!

Ногти надо содержать в чистоте, так как иначе Вы инвазируетесь еще и аскарИД, острицами, лямблиями и другими паразитами. Не обижайтесь, если врач делает замечания. У взрослых эти паразиты выявляются не реже, чем у детей, но из-за более грубой кожи взрослые не чувствуют зуда. Кто грызет ногти имеет целую коллекцию гельминтов и постоянно заражается вновь и вновь. Самые грязные вещи – это деньги. Мойте руки, если касались денег! Иммунитет можно создать к инфекции (вирусы, бактерии), но к паразитам иммунитета к инвазированию не бывает.

Свиным цепнем заражаются от употребления свинины и сала соленого, копченого или сырого. Опасны в плане заражения  и шашлык из свинины или колбасы, изготовленные с нарушением технологии. Бычьим цепнем заражаются при употреблении шашлыка из говядины, дегустации мясного фарша, недостаточно проваренного мяса. Обе инвазии можно получить, если салаты готовят на разделочной доске, которую раньше использовали для нарезки мяса. Шашлык можно употреблять только из баранины.

Описторхозом или широким лентецом заражаются при употреблении рыбы из озера (Балхаш), пруда (накопитель с которого рыба идет на рынки с ртутью) или реки (Иртыш, Обь). Можно эту рыбу употреблять только в вареном виде (уха), но не в жареном, копченом, или вяленом виде. Можно употреблять морскую рыбу.

 

Дефицит различных микроэлементов приводит к разнообразным нарушениям. Например, дефицит цинка сопровождается нарушениями со стороны клеточного иммунитета, которые корригируются препаратами цинка. Но чаще встречается не дефицит микроэлементов, а его избыток. Поэтому поливитамины с микроэлементами мы назначаем только спортсменам, рабочим горячих цехов, кто с потом их интенсивно теряет. Другим они как правило не показаны. Микроэлементозы мы рассмотрим ниже в отдельной главе. Гиповитаминозы и гипервитаминозы приводят также к серъезным иммунным нарушениям. Так, дефицит витамина А приводит к нарушениям антигенпрезентирующей функции макрофага, а назначение витамина А в таких случаях приводит к коррекции функционального состояния макрофагов и к стимуляции иммунного ответа. С другой стороны избыток витамина А оказывает повреждающее действие на плод, а у курильщиков способствует возникновению рака легких. Витамин Р позволяет блокировать клеточный белок кальмодулин и снижать интенсивность аллергических реакций, но избыток его в организме снижает активность иммунокомпетентных клеток, особенно нейтрофилов, и способствует возникновению дефектов системы фагоцитоза. Потребность в витаминах возрастает весной, а летом и осенью он редко бывают нужны. Надо учитывать особенности питания. Например, у людей, не любящих употреблять печень, наблюдается дефицит витамина РР и только его надо назначить, а не поливитамины. Многие поливитамины и пищевые добавки содержат концентрации витаминов выше рекомендуемых лечебных доз и их прием не только не помогает, но и создает проблемы для реабилитации.

Состояния стресса и дистресса приводят к нарушениям в иммунном ответе, наслоению инфекционных заболеваний, которые можно предотвратить назначением адоптогенов (женьшень, экстракт элеуторококка, настойка лимонника китайского и т.п.). Выдающийся американский гомеопат В.Берике писал, что женьшень помогает при хроническом тонзиллите только смуглолицым. Подтверждаем его наблюдение. Не потому ли женьшень особенной популярностью пользуется на Востоке, а не на Западе. Это ставит вопрос о проведении ИР с учетом конституционального типа человека. Это не только индивидуализирует проводимое лечение с учетом индивидуальной конституции человека, но и повышает эффективность лечения. Данный подход нами изложен в учебнике Е.А.Бейсембаева «Гомеопатия» (2005). Гомеопатические препараты позволили нам полностью отказаться от психотропных препаратов.

Недостаточность системы мононуклеарных фагоцитов

Описание различных вариантов ИН мы не случайно открываем с описания дефектов данной системы. Во-первых, нарушение функции макрофагов приводят в последующем и к нарушениям функционирования других систем иммунитета. Во-вторых, правильная диагностика и лечение недостаточности системы мононуклеарных фагоцитов чаще всего является решающим условием эффективности реабилитации. В‑третьих, в литературе не принято выделять нарушения функции макрофагов в разряд состояний ИН, что мы считаем не совсем верным подходом. Поскольку данный вопрос недостаточно освещен в литературе для врачей, мы уделим ему большее внимание.

Система мононуклеарных фагоцитов включает в себя монобласты, промоноциты, моноциты и макрофаги свободные и фиксированные, а также макрофагоподобные клетки. Моноциты костного мозга попадают в кровеносное русло, откуда могут проникать в ткани, где превращаются в макрофаги и макрофагоподобные клетки. У человека по косвенным оценкам на килограмм массы приходится 8,1млн моноцитов, из них на циркулирующий пул падает 1,8млн клеток, а 6,3млн моноцитов “заякоривается” на сосудистом эндотелии. Таким образом, отношение циркулирующих клеток к пристеночным - 1:3,5. Еще больше моноцитов находится вне сосудов. Внесосудистый пул моноцитов в 25 раз превышает циркулирующий (А.Н.Маянский, Д.Н.Маянский, 1983).

Макрофаги бывают свободные и фиксированные (резидентные). К резидентным макрофагам относятся звездчатые клетки печени (купферовские клетки), селезeночные, альвеолярные, перитонеальные макрофаги и другие. Аналогичную им роль выполняют макрофагоподобные клетки: эпителиоидные клетки, хондроциты, остеоциты, фибробласты. Все указанные клетки в тканях выполняют ряд важных функций. Так, они могут локализовать или фагоцитировать возбудителей, осуществляя защиту от бактерий и грибов.

Тканевых макрофагов (по старой терминологии - ретикулярных клеток) намного больше, чем моноцитов в крови. Покинув кровеносное русло, макрофаг уже не возвращается в кровь. Поэтому эритроциты, сенсибилизированные антигеном и опсонизированные антителами, опасно брать из кровеносного русла и вводить внутримышечно, как это делается при аутогемотерапии. Если макрофаги в тканях индуцируют ответ против антигена, то это может дать иммунизирующий эффект. Однако, можно предполагать, что может развиться иммунный ответ против Fc‑фрагмента Ig, который представляется макрофагу на мембране эритроцита. Это может привести к синтезу ревмофактора (соответствующих антител против Ig) с развитием ревматоидного артрита. Действительно, к нам немало обращалось больных, у которых через 6-12 месяцев после проведения аутогемотерапии появлялись признаки развития ревматоидных поражений суставов. Эритроциты, покрытые антителами, могут проникать в ткани при длительном течении хронических инфекций, протекающих с повреждением сосудов. У больных ревматоидными заболеваниями в предшествующем анамнезе выявляются хронические инфекции. Аутогемотерапия, возможно, искусственно ускоряет переход хронической инфекции в ревматоидное течение. Этому же, по-видимому, способствуют кровоизлияния, постановка медицинских банок или баночный вакуумный массаж.

Приведем возможную логическую цепочку патологических состояний инфекционно-аллергического характера. У больного в детстве был экссудативно-катаральный диатез. Клинические проявления диатеза прекратились, но появилась клиника инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, обусловленной гиперпродукцией IgE к золотистому стафилококку. Все эти заболевания может вызывать золотистый стафилококк при гиперпродукции IgE-антител против данного возбудителя. По нашему мнению, нозологический диагноз следует формулировать как стафилококковую инфекцию с гиперпродукцией IgE-противостафилококковых антител. Напротив, такие общепринятые диагнозы как экссудативно-катаральный диатез, экзема, бронхиальная астма на самом деле являются лишь синдромами, которые могут встречаться и при других инфекционных заболеваниях (стрептококковая инфекция, кандидоз и т.д.), при иммунокомплексной патологии, при глютеновой энтеропатии и т.д.

Главной отличительной особенностью макрофагов является длительный жизненный цикл. Второй важной особенностью можно признать полифункциональность макрофагов, что позволяет характеризовать их как “клетки на все случаи жизни” (cells for all seasons - англ.).

На мембране макрофагов есть рецепторы к Fc‑фрагменту IgG и компонентам комплемента, что облегчает фагоцитоз покрытых (опсонизированных) антителами и компонентами комплемента бактерий. CD14 маркер на макрофагах важен в распознавании бактериальных липополисахаридов, что объясняет почему бактериальные антигены вызывают преимущественно реакции гиперчувствительности замедленного (ГЗТ), а не немедленного типа. Кроме этого, макрофаги могут осуществлять цитотоксическое действие против клеток, покрытых антителами, пораженных вирусами или внутриклеточными бактериями, против мутантных и опухолевых клеток. Макрофагальный киллинг может иметь и антителонезависимый характер. В тканях макрофаги выполняют ряд важных функций. Так, они могут фагоцитировать, осуществляя защиту от бактерий и грибов. Локализуя антигенный материал, макрофаги могут образовывать гранулемы, вплоть до возникновения гранулематозов.

Дефицит антител может не проявляться в виде, характерных для гуморальной иммунной недостаточности (ГИН), бактериальных инфекций, если макрофаги могут фагоцитировать бактерии без опсонизации их антителами и комплементом. К таким бактериям, которые могут захватывать макрофаги без опсонизации, относятся некоторые штаммы пневмококков, стрептококков, стафилококков, гонококков и кишечной палочки. В таких случаях, клинически не проявляющаяся бактериальными инфекциями ГИН может приводить к компенсаторной гиперактивации макрофагов.

Кроме опсонинов, свойство усиливать фагоцитоз обнаружено у тетрапептида тафтсина, который рассматривается как продукт отщепления лейкокининазой от молекулы Ig лейкокинина, секретируемого селезенкой. Тафтсин выделен, изучены его свойства и он искусственно синтезирован. На макрофагах найдены рецепторы к тафтсину.

Фагоцитировав антиген, макрофаги осуществляют его переработку (процессинг) и экспрессируют (выделяют) на собственной мембране, представляя (презентируя) антиген Т‑лимфоцитам в иммунном ответе. Клетки Лангерганса и макрофаги могут презентировать антиген и их называют антигенпрезентирующими клетками.

Экспериментальные данные показывают, что стимуляция высоко очищенных лимфоцитов специфическим антигеном in vitro не приводит к иммунному ответу. Добавление моноцитов востанавливает иммунный ответ. Оказывается, лимфоциты могут воспринять информацию об антигене с помощью макрофагов и клеток Лангерганса. Более того, лимфоциты принимают информацию об антигене только от макрофагов своего организма. То есть, существуют механизмы распознавания своих и чужих макрофагов. Распознавание осуществляется благодаря тому, что на активированных макрофагах появляются HLA-2 антигены, особые для каждого организма - нечто вроде “паспорта”, который макрофаги предъявляют Т‑лимфоцитам вместе с антигеном. И лишь “проверив паспорт” лимфоциты считывают информацию об антигене. Таким образом, любой антиген распознается только на своей мембране. Иммунный ответ идет против измененного «своего».

Взаимодействие макрофагов и лимфоцитов в организме может происходить в инфицированной ткани. Однако, в наиболее выраженных масштабах этот процесс осуществляется в лимфоидных органах. Например, при инфицировании кожных покровов и слизистых, антигены клетками Лангерганса доставляются в лимфоузлы, после чего последние вступают во взаимодействие с лимфоцитами. Аналогичным образом, растворимые антигены, попавшие в циркуляцию, захватываются селезеночными макрофагами и предъявляются лимфоцитам.

Тканевые макрофаги захватывают корпускулярные (нерастворимые) антигены и доставляют их в региональный лимфоидный орган или ткань. После предъявления такого антигена лимфоцитам развивается клеточный иммунный ответ, то есть, дифференцировка клеток идет с образованием специфических Т‑лимфоцитов эффекторов ГЗТ, Т-киллеров, или запускается синтез антител различных классов.

Рассмотрим более подробно данные механизмы. Фагоцитировав антиген, макрофаг процессирует его (перерабатывает), т.е. разделяет сложный антиген на элементарные антигены. После этого макрофаг экспрессирует антиген на своей поверхности (антиген как бы входит в состав клеточной мембраны макрофага, располагаясь вблизи HLA‑2 ‑ антигена) и презентирует (предъявляет) его Т‑хелперам путем непосредственного контакта с ними. Кроме этого, макрофаг вырабатывает монокины: интерлейкин-1 (ИЛ‑1), стимулирующий хелпинг, простагландин Е2 (ПГЕ2) – повышающий ИС и др..

Макрофаги взаимодействуют и с нейтрофилами - главной детерминирующей силой гнойного воспаления. Воспаление в ответ на повреждение принимает затяжной характер при дефектах фагоцитоза, обусловленных снижением микробицидного потенциала нейтрофилов, а также в тех случаях, когда нарушается смена клеточных фаз в очаге. В таких случаях не происходит своевременного замещения нейтрофилов мононуклеарными фагоцитами и лимфоцитами. Смена миграционных фаз может быть изучена методом “кожного окна”, когда на скарифицированный участок кожи накладывают предметные стекла и через определенные промежутки времени их меняют. При окраске на различных стеклах можно увидеть преобладание тех или иных форм клеток (макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты). Специфическую сенсибилизацию можно оценить не только при постановке кожных проб, но и при введении специфического антигена (туберкулина, бруцеллина и т.п.) в опытное “кожное окно”, где по сравнению с контрольным - подавляется миграция макрофагов на предметное стекло.

Катионные пептиды лизосомальных гранул, как и лизаты нейтрофилов вызывают хемотаксис макрофагов, моноцитарную реакцию. Среди катионных белков наибольшей способностью стимулировать поглощение и биоцидность моноцитов обладают нейтральные протеиназы и лизоцим. Нейтрофилзависимый хемотаксис моноцитов объясняет морфологическую трансформацию очагов острого воспаления, когда появлению мононуклеаров в очаге предшествует аккамуляция нейтрофилов. При крупозной пневмонии массовое накопление нейтрофилов не сменяется мононуклеарной инфильтрацией.

Поскольку макрофаги тормозятся в очаге воспаления Т‑лимфоцитами, хроническое воспаление от снижения функции нейтрофилов и/или макрофагов может быть вторичным, а основной этиопатогенез заболевания будет связан с КИН, что потребует других подходов к реабилитации, рассмотренных в следующей главе. Активированные долгоживущие макрофаги в таких “горячих точках” обусловливают повреждение тканей, а нейтрофилы, периодически посещая очаг, придают ему на время деструктивный характер, как правило, не преобразовывая его в очаг гнойного воспаления. Нейтрофильное воспаление чаще всего завершается в короткие сроки, а макрофагальное воспаление чаще протекает длительно, месяцы и годы, иногда всю жизнь. Макрофагальное воспаление носит диффузный характер, распространяясь по всей строме органа (например, при вирусном гепатите В), либо имеет вид дискретных очагов - гранулем (например, гранулематозный гепатит при хроническом бруцеллезе).

Макрофаг может взаимодействовать с лимфоцитами не только в роли регуляторной клетки, но и как эффектор (исполнитель) реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Данная реакция целесообразна в борьбе с инфекциями, возбудители которых паразитируют внутри макрофагов. Типичным проявлением ГЗТ являются туберкулиновая и бруцеллиновая пробы. В естественных условиях ГЗТ ярко иллюстрируется формированием туберкулезной гранулемы. Как правило, возбудители, паразитирующие внутри макрофага (микобактерии, бруцеллы и др.) обладают способностью блокировать слияние фагосом и лизосом, защищаясь от переваривающей активности макрофага. Возникает необходимость в присутствии большого количества макрофагов в очаге инфекции. Это достигается тем, что сенсибилизированные специфические Т‑лимфоциты выделяют фактор, привлекающий в очаг макрофаги и моноциты крови, и фактор, удерживающий их в очаге - миграцию ингибирующий фактор (МИФ). В результате формируется макрофагальная гранулема. Высвобождающиеся из погибших макрофагов возбудители фагоцитируются вновь. Вырабатываются большие количества витамина D, в результате чего формируется отложение кальция, ограничивающее распространение инфекции.

Соединительнотканные реакции в очаге, возникающие в результате синтеза макрофагами ИЛ‑1 и фактора некроза опухолей (ФНО), также служат цели ограничения очага инфекции. Макрофагальные гранулемы возникают не только при инфицировании ткани. Они могут быть реакциями на иммунные комплексы и бактериальные антигены, попадающие в ткани. Типичным примером могут быть папулы в местах инфекционного повреждения, формирование подкожных узлов (так называемые ревматоидные узелки). Имеются данные, что противотуберкулезный препарат пиразинамид не столько действует туберкулостатически на микобактерии, сколько способствует слиянию фагосом и лизосом, повышая переваривающую способность макрофага. Вероятно поэтому пиразинамид рекомендуется назначать именно при туберкулемах, казеозно-пневмонических процессах и казеозных лимфаденитах. Представляет интерес испытание эффективности пиразинамида при макрофагальных инфекциях нетуберкулезной природы. Противоположным свойством обладает препарат Плаквенил, препятствующий слиянию фагосом с лизосомами, что предотвращает прогрессирование патологических повреждений при ревматоидном артрите.

Преобладание гранулематозного процесса может приводить к гранулематозным болезням, которые могут вызываться:

а) вирусами (бешенство, вирусный энцефалит, болезнь кошачьих царапин или фелиноз, болезнь Дюрана-Николо-Фавра или венерическая лимфогранулема, при которой отмечается поражение слизистых половых органов и прямой кишки и/или паховых лимфоузлов с формированием микроабсцессов, гумм, свищей);

б) риккетсиями (сыпной тиф);

в) бактериями (лепра, туберкулез, бруцеллез, туляремия, иерсиниоз, условно-патогенные микобактериозы, брюшной тиф, паратифы, сап, ревматизм, листериоз);

г) грибами (кандидоз, криптококкоз и другие);

д) простейшими (токсоплазмоз, малярия, лейшманиоз);

е) гельминтами (трихинеллез, цистицеркоз, альвеолярный эхинококкоз и другие).

Гранулематозы могут вызываться пылью органического и неорганического происхождения (силикоз, асбестоз, алюминоз, бериллиоз и т.д.), медикаментами (гранулематозный лекарственный гепатит, интерстициальная гранулематозная иммуноаллергическая нефропатия взрослых, ягодичная гранулема грудных детей и т.п.). При многих гранулематозах этиология еще не установлена (саркоидоз, болезнь Крона, болезнь Хортона - гигантоклеточный височный артериит, гранулематозный гигантоклеточный артериит других артерий, аллергический гранулематозный васкулит, ревматоидный артрит, гранулематозный первичный билиарный цирроз печени, гранулематоз Вегенера, гранулематозный тиреоидит, мастит, орхит, простатит, миокардит, пиелонефрит, холецистит, панникулит типа Вебера-Крисчена и т.д.). Во всех случаях важно выяснить после каких инфекционных заболеваний развился гранулематозный синдром, попытаться подтвердить данную этиологию и по возможно провести соответствующее лечение. Гранулематозы, как и другие заболевания с важной или главной ролью в развитии патологии системы мононуклеарных фагоцитов недостаточно изучены. Заболевания эти относятся к области гематологии, терапии, педиатрии, онкологии, профессиональным болезням и т.д. Однако, основные надежды необходимо, по нашему мнению, возлагать на иммунологические исследования с целью изучения этиопатогенеза. Если провести правильное этиотропное лечение то любые гранулематозы должны излечиться. Такие надежды остаются, хотя впервые их высказал еще лауреат Нобелевской премии И.И.Мечников:”Можно надеяться, что со временем врачебная наука откроет еще новые средства для того, чтобы усилить фагоцитоз на пользу здоровья”.

Хронические заболевания, вызванные бактериями, для которых характерно внутриклеточное паразитирование (например, туберкулез, бруцеллез и другие), ведут при недостаточности макрофагов к гранулематозным поражениям различных органов. Данные дефекты скорее относятся к дефектам мононуклеарной фагоцитирующей системы, хотя их раньше относили к КИН.

Определенную роль ГЗТ играет при всех внутриклеточных инфекциях, где нет макрофагальных гранулем, однако характерны скопления макрофагов в тканях. Это связано с тем, что макрофаги могут выполнять роль киллеров, как НК-клетки, убивая зараженные клетки, покрытые антителами класса IgG (антителозависимая клеточная цитотоксичность). При хронической вирусной инфекции (вирусные тиреоидиты, рассеянный склероз, гепатиты и т.д.) макрофагальному киллингу отводится ведущая роль в повреждении собственных тканей.

Кожные реакции ГЗТ, проявляющиеся, с одной стороны, гиперемией и зудом (аналогично гуморальным реакциям и, по-видимому, обусловленные гуморальным компонентом), с другой стороны - гиперкератозом и десквамацией эпителия, протекают с участием макрофагов. В эксперименте кожную ГЗТ не удавалось перенести с помощью лимфоцитов. Наоборот, у животных, которым вводили сенсибилизированные лимфоциты, в последующем невозможно было вызвать ГЗТ на данный раздражитель. Введение же кожных макрофагов от сенсибилизированного животного приводило к переносу данного типа реагирования. Такие реакции целесообразны в защите от инфекций, поражающих эпителий (вирусы, грибы), когда возбудитель удаляется вместе с отторгаемым эпителием. Например, при иммуностимуляции у больных псориазом (3мл Тактивина + 2 мл спленина, гамма-интерферон в виде мазей, гомеопатические конституциональные препараты) отторгается эпидермис, инфицированный ретровирусами и на месте отторгнутого эпидермиса кратковременно отмечается гиперпигментация. От  цитостатиков высыпания также проходят, но появляются пятна депигментации, а вирус диссеминирует по организму. Затем отмечается более злокачественное течение псориаза. Действительно, если такого типа реакции не связаны с аллергией, то они, обычно, бывают проявлением вирусной или грибковой инфекции. По некоторым литературным данным и нашим наблюдениям кожная ГЗТ может вызываться и Staphуlococcus aureus.

Дефекты функции мононуклеарных фагоцитов в настоящее время не классифицированы. Лабораторные методы их исследования сложны и применяются, в основном, только в экспериментальных целях. Поэтому при анализе состояния данной системы у больного мы рекомендуем руководствоваться, упомянутыми выше и разбираемыми ниже, клиническими критериями.

Макрофаги синтезируют ряд медиаторов воспаления (монокинов), таких как интерлейкин-1 (ИЛ‑1, IL-1), ИЛ-6, фактор некроза опухолей (ФНО), простагландины (ПГ), которые участвуют в воспалительной реакции, могут стимулировать и подавлять (супрессировать) иммунный ответ, стимулировать рост соединительной ткани, вызывать подъем температуры тела, обусловливать гиперпигментацию, усиливая синтез витамина D, вызывать снижение веса тела, вследствие гиперпродукции ФНО.

Клетки системы мононуклеарных фагоцитов принимают участие в регуляции гемопоэза, выделяя факторы, cтимулирующие пролиферацию и дифференцировку гранулоцитов и макрофагов, через Т-лимфоциты регулируют синтез других факторов роста. Макрофаги также участвуют в регуляции свёртываемости крови. Наконец, наиболее важной функцией макрофага является его способность осуществлять кооперацию с Т и В-лимфоцитами, сообщая им информацию об антигенах, поступивших в организм. Макрофаги выделяют факторы, стимулирующие (интерлейкин-1) или супрессирущие (простагландин-Е2) иммунный ответ. Синтез компонентов комплемента, пропердина происходит также при участии макрофагов.

Синтезируемые мононуклеарными фагоцитами медиаторы (секретогоги) стимулируют продукцию секретов слизистыми. Кроме этого, макрофаги принимают участие в репарации поврежденных тканей, где они вырабатывают протеолитические ферменты, индуцируют синтез последних фибробластами, что приводит к рассасыванию поврежденных элементов тканей. После этого макрофаги выделяют субстанции, активирующие пролиферацию фибробластов и неоваскуляризацию.

ИЛ‑1 и ИЛ-6 обладают стимулирующим действием на хелперную популяцию Т‑лимфоцитов, которые начинают синтезировать факторы роста ИЛ‑2 и ИЛ‑4. ИЛ‑1 является мощным медиатором иммунологических и иммунопатологических реакций, принимающим участие в патогенезе артритов, других воспалительных реакций соединительной ткани, инфекционно-токсического шока. Развитие шока в эксперименте предотвращалось блокаторами циклооксигеназы и глюкокортикоидными препаратами. У животных с удаленными надпочечниками шоковая реакция протекала особенно тяжело. Прямая иньекция ИЛ‑1 в сустав вызывала воспалительные изменения и изменения в соединительной ткани. Интересной особенностью реакций на большие дозы ИЛ‑1 у животных была нейтрофильная инфильтрация органов. Медиатор также стимулирует синтез кортикостероидов надпочечниками. ИЛ‑1 обладает свойствами эндогенного пирогена. Попадая через кровоток в ЦНС, он стимулирует глиальные клетки, которые начинают синтезировать простагландин Е2, активирующий центр терморегуляции. ИЛ‑1 и ФНО защищают клетки организма от цитотоксического влияния киллерных клеток. Повышенная продукция простагландина-Е2 (ПГЕ2) макрофагами и другими клетками тканей, в свою очередь, подавляет активность нейтрофилов и макрофагов, клеток соединительной ткани, повышает иммуносупрессию, вызывает расширение сосудов, приводя к гиперемии и отечности тканей, раздражает болевые нервные окончания. ФНО вызывает местные реакции аналогично ИЛ‑1, кроме этого он приводит к расстройствам микроциркуляции в опухолях, активируя синтез ПГЕ2 в тромбоцитах и свертываемость. ФНО усиливает киллинг. В эксперименте на животных иньекция ФНО в опухоль приводила к рассасыванию последней. Однако, клинические данные не столь обнадеживающие. Видимо, у человека редко развиваются опухоли, чувствительные к данному монокину. Активированные макрофаги также продуцируют витамин D, который способствует образованию кальцинатов или гиперпигментации в очаге воспаления.

Попадающие в циркуляцию ИЛ‑1 и ФНО приводят к усилению катаболизма жиров, утрате мышечной массы, в связи с чем ФНО называют также кахектином. Достигая ЦНС, эти вещества стимулируют продукцию ПГЕ2 глиальными клетками, которые активируют центр терморегуляции, вызывая повышение температуры тела. ИЛ-6 (другое название - бета-2-интерферон) непосредственно стимулирует центр терморегуляции, не подключая простагландиновый механизм, поэтому такая температурная реакция не реагирует на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Если большие концентрации ИЛ-6 создаются в печени вследствии активации печеночных макрофагов, то он стимулирует гепатоциты, которые начинают вырабатывать большое количество белков острой фазы (С-реактивный белок, фибриноген и др.). Повышение концентрации белков острой фазы в крови приводит к ускорению СОЭ. ИЛ-6 дополнительно вызывает поликлональную активацию В‑лимфоцитов или стимулирует В‑лимфоциты, находящиеся в активном состоянии, усиливая выработку антител, что может привести к гипергаммаглобулинемии или повышению уровней Ig отдельных классов.

Таким образом, о состоянии и реактивности системы мононуклеарных фагоцитов мы можем судить по ряду общих и местных воспалительных реакций. Так, подъем температуры тела, реагирующий на НПВП, говорит о синтезе ИЛ‑1 и ФНО. Однако, отсутствие температурной реакции на инфекцию не позволяет делать вывод о недостаточном синтезе данных факторов. Отсутствие лихорадки может быть также связано и с тем, что в силу каких‑то причин в организме снижена продукция ПГЕ2, опосредующего стимуляцию центра терморегуляции. Судить об этом можно по некоторым косвенным признакам. Известно, что ПГЕ2 подавляет активацию макрофагов и, соответственно, тормозит выработку монокинов. При слабости данного механизма синтез монокинов может принять бесконтрольный характер. В частности, избыточный синтез ФНО проявится клинически в форме прогрессивного снижения массы тела. Таким образом, снижение массы тела при воспалительных заболеваниях при отсутствии или слабо выраженной температурной реакции, позволяет судить об активации системы мононуклеарных фагоцитов.

Лихорадочная реакция, не реагирующая на нестероидные препараты, ускорение СОЭ, белки острой фазы, гипергаммаглобулинемия или повышение уровней отдельных Ig являются косвенными системными проявлениями повышенной продукции ИЛ‑6. Кроме этого, как уже упоминалось, острофазовые реакции отражают активацию печеночных макрофагов. Одной из задач печеночных макрофагов является очистка крови от циркулирующего антигенного материала, включая возбудителей инфекционных заболеваний, продуктов их жизнедеятельности, пищевых и других антигенов, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Таким образом, острофазовые реакции (СОЭ, СРБ и другие белки “острой фазы”) являются косвенными признаками антигенемии. Кроме белков “острой фазы” гиперпродукция интерлейкинов может вести к синтезу амилоидных белков. Кстати, у двух больных с амилоидозом почек, которым предлагалась трансплантация почек, в процессе лечения усилилось выведение белка с мочой. «Ухудшение» анализов мочи сопровождалось улучшением общего самочувствия и исчезновением амилоидных отложений в почках, отеков и т.п.. Поэтому важно лечить больного, а не его анализы.

Местные реакции соединительной ткани, такие как формирование различных рубцов, кожных и мышечных изменений по типу склеродермии и дерматомиозита, деформирующих артритов, мембранознопролиферативных гломерулонефритов, различных фиброзных изменений в легких и других органах (циррозы и т.п.), деформации клапанного аппарата сердца, бородавчатые разрастания в эндокарде, ревматоидные узелки, анкилозирующие спондилиты и ряд других проявлений являются косвенными признаками активации макрофагов с повышенной продукцией ИЛ‑1 и/или ФНО. Яркая локальная гиперемия с отеком, болью может косвенно говорить о повышенной выработке ПГЕ2. Иллюстрацией может служить воспаление суставов при ревматизме. Другим примером является рожистое воспаление кожи. Обратим внимание на то, что несмотря на бактериальную природу инфекции, при рожистом воспалении не характерны гнойные проявления. То есть, ПГЕ2 подавляет активность нейтрофилов. Аналогичным образом и при стрептококковых тонзиллитах воспаление, в зависимости от выраженности простагландиновой реакции, может принимать как гнойный, так и негнойный характер. В последнем случае будет яркая гиперемия, отечность и боль в воспаленной ткани. Прием нестероидов, блокируя синтез простагландинов, привлекает нейтрофилы в очаг воспаления. Без проведения эффективной этиотропной терапии это будет способствовать нагноительным процессам.

Все вышеперечисленное во всех взаимосвязях сложно для запоминания. Поэтому повторим значение синтеза монокинов с клинической точки зрения.

Гиперпродукция ИЛ‑1 проявляется:

þ  стимуляцией лейкопоэза и лимфоцитопоэза (склонность к лейкоцитозу при воспалительных реакциях);

þ  лихорадочной реакцией, когда ИЛ‑1 повышает синтез ПГ в ЦНС;

þ  воспалением, гиперемией и болью, когда ИЛ‑1 повышает синтез ПГ в тканях; - синтезом белков “острой фазы” в печени [ускорение СОЭ, положительные реакции на С-реактивный белок (нормальная концентрация 0,008 г/л, повышается концентрация до 1000 раз. СРБ имеет химическое сродство к фосфорилхолину, входящего в состав фосфолипидов мембран микробных клеток и способен опсонизировать бактерии для фагоцитоза или связывает С1q, запуская активацию комплемента по альтернативному пути), маннансвязывающий лектин (маннановый белок или маннозосвязывающий протеин – самый представительный по количеству сывороточный белок острой фазы. Его концентрация в сыворотке крови может колебаться в пределах 0,1-50 мг/мл), повышение в 2-3 раза содержание в крови фибриногена (нормальная концентрация - 2-4,5 г/л), гаптоглобина (норма - 0,4-1,8 г/л), альфа-1-антитрипсина (норма - 2-4 г/л), альфа-1-антихимотрипсина (норма - 3-4 г/л), альфа‑1‑кислотный гликопротеин (норма-0,55-1,4 г/л), повышается на 50% церулоплазмин (нормальная концентрация - 0,15-0,6 г/л, С3 - третий компонент комплемента (0,8-1,7 г/л) и т.п.]. В данном случае ИЛ‑1, через ИЛ-6, стимулирует печеночные макрофаги, те в свою очередь активируют гепатоциты, которые вырабатывают белки “острой фазы”. Под влиянием белков “острой фазы” ускоряется СОЭ. С-реактивный белок (СРБ) имеет химическое сродство к фосфорилхолину. Фосфорилхолин входит с состав клеточных стенок бактерий и грибов. Поэтому СРБ способен связывать микробные клетки, опсонизируя их для фагоцитоза и активизирует активацию комплемента по альтернативному пути, так как связывает компонент комплемента С1q. Маннансвязывающий лектин (МСЛ) является кальцийзависимым сахарсвязывающим протеином. МСЛ связывает остатки маннозы на поверхности микробов и опсонизирует микробные клетки для фагоцитоза моноцитами, которые сами в отличие от зрелых макрофагов не имеют собственный рецептор для маннозы. По вторичной структуре МСЛ похож на С1q и иницирует лектиновый путь активации комплемента. Значительные количества белков острой фазы появляются в крови в течение первых 2 дней развития острого процесса, когда еще нет специфических антител и способствуют фагоцитозу многих микробов или лизису их с помощью комплемента;

þ  синтезом амилоидных белков в гепатоцитах, что, вероятно, также опосредовано через усиление синтеза ИЛ-6;

þ  активацией фибробластов, фиброцитов, хондроцитов, остеоцитов с синтезом протеолитических ферментов, размягчением межклеточного вещества, деформацией и разрушением соединительной, хрящевой и костной тканей, пролиферацией клеток и грубым замещением образовавшихся дефектов (например, при полиартритах);

þ  протеолиз и гибель мышечных клеток, в том числе сердечной мышцы. Это одна из причин распространенного у часто и длительно болеющих детей миотонического синдрома;

þ  активацией функции Т‑лимфоцитов-хелперов, что способно, например, переключить синтез антител с IgM на IgG, увеличить синтез IgG, продукция которого зависит от активности Т‑лимфоцитов-хелперов, увеличить показатели коэффициента IgG:IgM, особенно при исходно сниженной функции Т‑хелперов (состоянии недостаточного хелпинга, проявляющегося повышением концентрации IgM при снижении уровня IgG, лимфоаденопатией вследствие гиперпродукции IgM, снижением содержания Т‑лимфоцитов и Т‑хелперов в периферической крови на фоне хронического рецидивирующего заболевания);

þ  системными реакциями и заболеваниями.

Гиперпродукция ИЛ‑1 может быть снята удалением (элиминацией) из организма раздражающего агента, чаще инфекции (этиотропная терапия, энтеросорбенты, иммунокоррекция) или блокировкой активности макрофагов, например, коллоидными растворами (полиглюкин, препараты золота и т.п.).

Сниженная продукция ИЛ‑1 проявляется обратной симптоматикой: “нормальная” температура при гриппе, ангине и т.п., отсутствие лейкоцитоза при заболеваниях, для которых характерен лейкоцитоз (“нормальная” лейкоформула), не отмечается ускорения СОЭ при воспалительных заболеваниях, когда оно, как правило, характерно, очень “вялая” воспалительная реакция (например, незначительная боль и гиперемия при паратонзиллярном абсцессе). Больной с такой симптоматикой, имея “нормальную” температуру, “спокойную” кровь, невыраженную клинику заболевания рискует не получить должного лечения, если врач не оценит “нормальные” показатели, как серьезную патологию.

Продукцию ИЛ‑1 удается повысить назначением эффективного лечения основного заболевания с применением этиотропного лечения, энтеросорбентов (морские водоросли, тагансорбент, пектины и т.п.) и иммуностимуляторов или лейкостимуляторов, например, изопринозина. Возможна заместительная терапия ИЛ-1 (ронколейкином).

Простагландин Е2 оказывает иммуносупрессорное действие на В- и Т-лимфоциты. Основными продуцентами ПГЕ2 являются макрофаги, фолликулярные дендритные клетки и фибробласты. Продукцию ПГЕ2 этими клетками стимулируют ИЛ‑1, ФНО-альфа, липополисахарид, компоненты системы комплемента и иммунные комплексы. ПГЕ2 ингибирует митогенный ответ и продукцию ИЛ‑2 в популяции Т‑лимфоцитов, а также синтез IgM-антител В‑клетками. ПГЕ2 в синергизме с ИЛ‑4 потенциирует изотипическое переключение Ig на синтез IgE и IgG1 также с вовлечением цАМФ. Ингибитор цАМФ-фосфодиэстеразы, кофеин усиливает активность пре-В‑клеток. ПГЕ2 угнетает продукцию ИЛ‑2 и интерферона-гамма Т‑хелперами, но не препятствует секреции ИЛ‑4 и индуцирует продукцию ИЛ‑5 Т‑хелперами. Таким образом, ПГЕ2 влияет на определенные этапы созревания В‑клеток и обеспечивает регуляторный баланс между субпопуляциями Т‑лимфоцитов. Гиперпродукция ПГЕ2 может вести к подавлению функции других систем иммунитета, что важно учитывать при проведении ИР. Например, дефицит IgG, обусловленный ПГИС, можно временно компенсировать постоянным введением нормального человеческого иммуноглобулина, но радикальный характер приобретает лечение Ig при их совместном введении с нестероидными противоспалительными средствами. Последние снимают супрессию, а иммуноглобулины, связываясь с растворимым антигеном, захватываются макрофагами, что предопределяет последующий усиленный синтез антител необходимой специфичности.

Под влиянием ПГЕ1 и ПГЕ2 усиливается секреция коллагеназы, особенно в присутствии бактериальных липополисахарИД. В деградации коллагена участвуют, главным образом, фагоцитирующие клетки, пришедшие в орган из крови. Коллагенолитическая активность макрофагов резко тормозится при беременности и активируется после родов. В эксперименте коллагенолиз у беременных животных тормозили вводя большие дозы прогестерона перед родами. Ревматические и ревматоидные процесссы у беременных женщин могут усугубляться как после родов, так и в период беременности. Только в первом случае возможно виновато снижение прогестерона в послеродовом периоде. Продуцируемая макрофагом эластаза включается в деструкцию по двум каналам: по линии катаболизма эластина и других компонентов матрикса соединительной ткани, а также по линии нейтрализации ингибиторов протеаз и создания благоприятных условий в ткани для реализации протеолитической атаки. Эластазу связывает альфа-макроглобулин плазмы. Благодаря данному комплексу, макрофаг удаляет эластазу из среды. Продукция макрофагами кислых гидролаз усиливается индометацином, а коллагеназы и нейтральных протеаз- подавляется путем снижения уровня внутриклеточного цАМФ через угнетение синтеза ПГЕ. Угнетают секрецию кислых гидролаз препараты, повышающие уровень внутриклеточного цАМФ (теофиллин, изопротеренол), а также ингибиторы ферментов (трасилол, контрикал). Секрецию нейтральных протеаз подавляют некоторые местные анестетики: лидокаин, этанол. Более универсально стимулируют активность ферментов иммунные комплексы, а подавляют антиферментные препараты (контрикал, аминокапроновая кислота), кортикостероидные гормоны, рифампицин. Все ферменты принимают участие в повреждении тканей и поэтому применение нестероидных противовоспалительных препаратов при ревматических и ревматоидных процессах нельзя оценить равнозначно. Их назначение в момент приема снимает болевые ощущения, но подавляя синтез ПГЕ2, они активируют иммунный ответ и соответственно могут вызвать даже обострение. Повреждения в очагах во многом будут зависеть от подавления или усиления активности различных ферментов, на уровень секреции которых НПВП влияют неоднозначно.

ПГЕ2 под названием динопростониспользуется для возбуждения и стимуляции родовой деятельности в акушерской практике. Синтетический аналог - метилдинопростон оказывает более сильное и длительное действие по сравнению с динопростоном, но кроме того обладает выраженным свойством подавлять секрецию желудочного сока.

Пpизнаками пpостагландин-индуциpованной супpессии (ПГИС) являются склонность к заpажению pазличными инфекциями дыхательных путей, желудочно-кишечного тpакта и половых оpганов, склонность к хpонизации инфекционных заболеваний, сфоpмиpовавшаяся после пеpенесенных лихоpадочных, и воспалительных заболеваний, а также диаpей с водянистым стулом. Особенное значение ПГИС имеет при выраженной гиперемии (рожа, скарлатина), при длительном субфебриллитете (хрониосепсис), при обильной водянистой диарее (салмонеллез). Блокирует синтез ПГ индометацин или другие НПВП.

Гиперактивация выработки ПГЕ2 проявляется лихорадкой, болью, гиперемией, воспалением, повышенной секрецией (ринореей, диареей, бронхореей, лейкореей и т.п.), например, неустойчивым характером стула (от кашицеобразного стула до выраженной водянистой диареи. Например, лихорадка, боли в животе, диарея при салмонеллезе или лихорадка, боль, гиперемия при рожистом воспалении или пылающий зев и резкая боль при ангине. Болевые ощущения значительно усиливаются, если к ПГЕ1 и ПГЕ2 присоединяется действие гистамина или брадикинина. ПГ вызывают сильное расширение капилляров и ускорение кровотока (гиперемия), а в сочетании с лейкотриенами, С5а и гистамином -пропотевание плазмы из сосуда и отек. Глюкокортикостероиды (ГКС), понижающие функциональную активность лейкоцитов - главных источников выработки ПГЕ, имеют противоотечное действие. ПГЕ1 тормозит секрецию лизосомальных гидролаз макрофагами и последние слабее генерируют активные формы кислорода, что уменьшает повреждение тканей в очаге. ПГЕ2 является тормозным монокином, способствует активации ИС и подавлению иммунного ответа со снижением активности воспалительного процесса. Макрофаг запускает иммунный ответ выработкой ИЛ‑1, который индуцирует продукцию макрофагами ПГЕ2, чтобы активный иммунный ответ и воспаление не наносили организму выраженных повреждений. ПГИС за счет ПГЕ2 может вести к частым острым респираторным инфекциям, наслоениям различных осложнений, хронизации инфекционного заболевания. Возможные примеры: длительный субфебриллитет при хрониосепсисе, субфебриллитет после острых проявлений гриппа, наслоение осложнений после гриппа, пневмонии или другого воспалительного заболевания. Чтобы не допустить наслоения осложнений или хронизации инфекции, необходимо бывает проводить десупрессирующую терапию с целью подавления продукции ПГЕ2. Это достигается применением нестероидных противовоспалительных средств, блокирующих синтез ПГЕ2 и тем самым активирующих иммунный ответ. Известно, что индометацин более активно блокирует синтез ПГ, чем аспирин. Для проведения адекватной ИР необходимо диагностировать наличие ПГИС у больных.

Гиперпродукция ПГЕ2 приводит: к торможению иммунного ответа. В результате воспалительный процесс в меньшей степени приводит к повреждению тканей, не допускаются гиперергические формы реагирования. Затяжное подавление иммунного ответа может вести к хронизации инфекционно-воспалительного процесса, наслоению осложнений; к торможению миграции нейтрофилов в очаг воспаления. Поэтому преобладание роли макрофагов в очаге воспаления ведет к четкому ограничению границ воспалительного участка и отсутствию нагноений, так как роль нейтрофилов сведена к минимуму. Способность к гиперпродукции ПГЕ2 повышена у детей до одного года, после 10-12 летнего возраста и у взрослых. Снижена способность к продукции ПГЕ2 у детей дошкольного и раннего школьного возраста, а также у пожилых. Поэтому мы считаем, что рекомендация с запретом всем детям назначать аспирин неверна. Среди больных с бронхиальной астмой и аллергическими дерматитами иногда встречаются больные, которым помогает индометацин перорально, а при дерматитах и в виде мазей. При этом временно надо запрещать употребление полиненасыщенных жирных кислот (растительные масла, конский жир). У таких больных аллергические проявления вызывают ПГ, а не лейкотриены.

Показанием к простагландиновой десупрессии является повышенная склонность к заражению острыми инфекциями, хронизация инфекционно-воспалительных заболеваний, сформировавшаяся после перенесенных воспалительных заболеваний (например, частые ОРВИ после перенесенной пневмонии). Назначается соответствующий иммуноститулятор на фоне предварительного и/или одновременного приема индометацина. Применение иммуностимулятора без предварительной десупрессии может привести к обострению состояния или, наоборот, к стимуляции ИС, что приводит к мнимому улучшению состояния, так как воспалительный процесс, как и иммунный ответ тормозится.

Лихорадочная реакция может быть обусловлена гиперпродукцией макрофагами ПГЕ2 или интерлейкина 6 (ИЛ-6). При простагландинобусловленной длительной лихорадочной реакции, включая реконвалесцентный субфебриллитет индометацин дается в такой дозе и с такой кратностью и продолжительностью приема, чтобы снять температурную реакцию, а значит и ПГИС. Например, в первые дни гриппа лихорадку, если она переносится удовлетворительно, сбивать не рекомендуется, так как будет снижаться продукция интерферона в организме и активность цитотоксических клеток, уничтожающих инфицированные вирусом клетки. Если лихорадка переносится тяжело, ее необходимо снижать, так как одновременно снижается активность киллеров, уменьшается тяжесть повреждений. Активность киллеров подавляют одновременным назначением ГКС. Болезнь в таких случаях, как бы пролонгируется, но достигается выздоровление с меньшими повреждениями и остаточными патологическими проявлениями. Часто гормоны предпочтительнее жаропонижающих средств в таких тяжелых случаях. Например, если при гнойном менингите снижать лихорадку и интенсивность головных болей жаропонижающими средствами и аналгетиками, то остаточных явлений будет больше, чем в случаях употребления с этой же целью ГКС. Это происходит потому, что ГКС подавляют иммунный ответ и воспалительную реакцию, уменьшают отечность тканей, тем самым уменьшая остаточные явления в последующем. НПВП снижая активность киллеров могут уменьшать активность инфекционного процесса, способствовать хронизации инфекции, но увеличивают активность обострения инфекционного процесса и тяжесть остаточных явлений, так как снимают супрессию иммунного ответа и повышают интенсивность воспалительного процесса. НПВП только на фоне эффективной этиотропной терапии имеют противовоспалительное действие. Назначение НПВП без этиотропной терапии может вести к ухудшению состояния больного, обострению болезни. Если после первых дней гриппозной инфекции отмечается так называемый “реконвалесцентный” субфебриллитет, то такую лихорадку сбивать надо, так как иначе будут присоединяться различные бактериальные осложнения, вследствие простагландинового механизма супрессии иммунного ответа. Обращаем внимание, что в первые дни болени мы не сбиваем температуру около 38°, но сбиваем её в в последующем при температуре 37°.

Индометацин назначается в индивидуальной дозе с различной кратностью приема и продолжительностью лечения до эффекта, чтобы добиться нормализации температуры, прекращения диареи. При отсутствии четких клинических ориентиров назначается по 25мг 3 pаза в день 10 дней со 2-3 дня этиотропного лечения. Детям от 1 года до 7 лет индометацин назначается только по строгим показаниям с особой осторожностью. Обычно десупрессирующая терапия в данном возрасте не проводится, так как супрессия в таком возрасте не выражена. Зато у детей до 1 года при наличии признаков ПГИС (лихорадка, диарея, гиперемия, боль) лечение индометацином нередко необходимо. У детей до 1 года заболевания протекают в затяжной форме из-за наличия высокой супрессии (например, токсикоз с эксикозом), тогда как у детей старше 1 года чаще преобладает гиперергический ответ (нейротоксикоз) и десупрессия не показана.

Диарея встречается при ПГИС. При салмонелезе, холере и т.п. заболеваниях, потеря жидкости резко уменьшается при назначении индометацина в адекватной дозе, с достаточной кратностью и продолжительностью приема. Учитывая сказанное, разовая и, особенно, суточная доза индометацина в каждом случае будет индивидуальной. Такое назначение часто требуется детям до 1 года и очень редко детям старше 1 года (до 10-12 лет). В связи с этим, распространенное мнение, что аспирин и другие жаропонижающие препараты нельзя применять детям до 7-12 лет (опасность развития синдрома Рейя – жировая дегенерация печени) требует уточнений. Только назначение индометацина позволило нам осуществить успешную ИР детей раннего возраста в лихорадочном состоянии с затяжной диареей.

При хронических заболеваниях (экзема, хрониосепсис и т.д.) десупрессия индометацином часто необходима, но на фоне предварительной эффективной этиотропной терапии. В противном случае, возможно развитие обострения заболевания. НПВП, снимая ПГИС, могут активировать иммунный ответ против инфекции и обострить заболевание. Если предварительно применить эффективное этиотропное лечение, санировать очаги инфекции, опасность обострения полностью снимается. При отсутствии эффективного этиотропного средства возможна терапия через обострение, если активация воспалительного процесса не вызовет повреждения жизненно важных органов. При выраженной активности воспалительного процесса (яркая гиперемия, резкая боль) назначение НПВП без предварительной этиотропной терапии может приводить к активации воспаления, нарастанию отека в очаге воспаления и ухудшению микроциркуляции, вплоть до формирования некрозов. В этих случаях “противовоспалительные” средства активируют воспаление. Например, назначение НПВП больным с полиартритами в некоторых случаях улучшают нынешнее состояние больного за счет уменьшения болей, но ухудшают прогноз, так как подавляют продукцию ПГЕ2, активируют синтез ИЛ‑1 и повреждение суставного хряща. Пpи хpонических инфекционных заболеваниях десупpессиpующая теpапия, без пpедваpительной санации очагов инфекции, может вести к обостpению заболеваний. Десупpессия, пpоведенная после санации, пpедотвpащает pецидивы инфекционных заболеваний. Можно предупредить обострение, если верны сведения, что пироксикам одновременно блокирует продукцию ПГЕ2 и ИЛ‑1, но мы этого не можем подтвердить.

Назначение НПВП на фоне выраженной гиперемии и болевого синдрома грозит усилением повреждения тканей вплоть до развития некрозов. Например, может развиться некроз небных дужек и мягкого неба при применении НПВП при гиперергической ангине или некроз поджелудочной железы после электрофореза с салицилатами без предварительной санации очага инфекции.

Нельзя назначать индометацин, как и другие иммуностимулирующие и десупрессирующие средства, при состоянии напряженного малодифференцированного хелпинга (рецидивирующее течение инфекционных заболеваний с высоким уровнем IgG и низкой концентрацией IgM). После эффективного этиотропного лечения назначение индометацина и других иммунокорригирующих препаратов становится возможным.

Назначение НПВП при рожистом воспалении без предварительной антибиотикотерапии угрожает развитием флегмонозной рожи, так как снимается торможение миграции нейтрофилов в очаг воспаления.

Назначение НПВП при геликобактериозной инфекции (гастрит, гастродуоденит, язвенная болезнь желудка, бессимптомное течение инфекции) проявляет их ульцерогенное действие. Назначение НПВП ведет к усилению иммунного ответа против геликобактерий, с синтезом Ig, комплемента, усилением проницаемости сосудов, нарастанием отека, ухудшением микроциркуляции и язвообразованием. Рекомендуется предварительное применение ровамицина, уничтожающих геликобактерии, и трихопола, подавляющего сопутствующую анаэробную инфекцию.

Нестероиды противопоказаны при лейкотриеновом механизме аллергии (состояния типа аспириновой астмы). Если у больного отмечается непереносимость всех или многих жаропонижающих средств, то это может быть связано с метаболизмом арахидоновой кислоты, находящейся в мембране клеток. Циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты ведет к синтезу ПГ и блокируется НПВП. Липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты ведет к синтезу лейкотриенов (ЛТ) и блокируется полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК: растительные масла, конский жир). Блокировка синтеза ПГ может вести к усилению синтеза ЛТ макрофагами, что может проявляться бронхоспазмом (“аспириновая” бронхиальная астма), зудом, крапивницей. Такие псевдоаллергические реакции провоцируются жаропонижающими средствами, но подавляются введением в пищу ПНЖК при исключении тугоплавких жиров (свинина, баранина, говядина). При инфекционном аллергическом дерматите, наоборот, применение индометациновой мази на кожу и индометацина внутрь способствует снятию ПГИС на инфекцию, что может способствовать выздоровлению. Эффективная блокировка синтеза ЛТ ПНЖК улучшают переносимость НПВП при условии отсутствия истинной непереносимости нестероидов. При ЛТ механизме псевдоаллергии к нестероидам больные в зависимости от состояния то переносят, то не переносят НПВП.

НПВП могут не снизить лихорадку при нарушении теплоотдачи. У больного голова горячая, а конечности холодные. В таких случаях, не следует больше назначать НПВП, а необходимо дать средства, улучшающие микроциркуляцию. Например, хорошо себя зарекомендовал нитроглицерин, 1/3 таблетки которого сразу снижает лихорадку в таких случаях. Детям достаточно дать небольшую крупинку от таблетки нитроглицерина. Влажные обертывания, вызывая спазм капилляров, только усугубляют нарушение теплоотдачи. Холод снаружи и еще больший жар внутри. Холод полезен только на голову и магистральные сосуды. При лихорадке с явлениями аллергии более целесообразно назначение циннаризина (стугерона).

Нами отмечено, что гиперпродукция ПГЕ2 может приводить к дефициту IgG, который наиболее надежно корригируется введением нормального человеческого иммуноглобулина в дозах насыщения (1‑3мл/кг массы тела) на фоне приема индометацина в дозах снимающих клинические проявления гиперпродукции ПГЕ2. Прежде всего назначением индометацина добиваемся нормализации температуры. Индометацин назначают в индивидуальной дозе и с индивидуальной кратностью приема, а также с индивидуально разной продолжительностью лечения. Иммуноглобулин вводят со 2‑3 дня приема индометацина в течение 1‑5 дней внутримышечно по 6мл 3 раза в сутки или внутривенно в виде 1‑2 введений. Способствуют снятию ПГИС витамины А и Е, которые блокируют синтез ПГ в очаге воспаления.

Сниженная продукция ПГЕ2 проявляется признаками противоположными ПГИС, а именно чувством жара с отсутствием лихорадки при инфекционных заболеваниях, казуистическим отсутствием боли (например, спастический колит с «овечьим» калом, но без болей в животе), отсутствие гиперемии в очаге инфекции, снижение секреции на слизистых с развитием запоров. Данное состояние может развиться при передозировке НПВП или при приеме опия в токсических дозах. Академическая медицина не располагает средствами корригирующими данное состояние. С другой стороны, назначение гомеопатических доз опия излечивает подобные состояния, например, спастический запор с казуистическим отсутствием боли, с необычайной легкостью. Опиум в токсических дозах дает обезболивающий эффект, вызывает запоры, а в гомеопатических дозах позволяет корригировать подобное состояние («Подобное излечивается подобным»). Назначается гомеопатический Опиум с нарастанием потенции по 1 крупинке на прием под язык до эффекта. Маленьким детям крупинки можно предварительно растворять в кипяченой и резко остуженой воде при интенсивном встряхивании.

При передозировке нестероидов возможно, наряду с развитием сухости слизистых и запоров, обострение болевой чувствительности, когда любое движение вызывает боль и воспаляются оболочки различных органов (плеврит, перикардит, фасциит). Наличие лихорадки у больного говорит о том, что синтез ПГ подавлен местно, но не в ЦНС. Наиболее эффективно применение в таких состояниях гомеопатического препарата Бриония. Таким образом, если нестероиды, при пероральном приеме, вызывают сухость слизистых и запор, а лихорадка, несмотря на передозировку НПВП, не снимается, то более адекватным будет назначение Брионии.

При подавлении продукции ПГ возможно усиление синтеза ЛТ, что лежит в основе «аспириновой» аллергии и псевдоаллергии. Назначение лейкостимуляторов, ПНЖК способствует коррекции повышенной выработки ЛТ. Если в ответ на кокковую инфекцию кожных покровов, макрофаги будут преимущественно вырабатывать ЛТ, то не будет воспалительных процессов, а будет наблюдаться картина хронической крапивницы, рецидивирующей, например, при воздействии солнечного света. Бактериоскопическое исследование эпидермиса, определение чувствительности возбудителей к антибиотикам, назначение этиотропной терапии с последующей иммунокоррекцией позволяют излечить больного. В данном примере ультрафиолетовые лучи (УФЛ) являются не аллергеном, а провоцирующим фактором, способствующим усиленному синтезу ЛТ. Аллергии к УФЛ просто не может быть. Это псевдоаллергия.

Фактор некроза опухолей (ФНО) вырабатывается активированными макрофагами. Он оказывает прямое угнетающее действие на рост опухолевых клеток, стимулирует тимоциты, синтез ИЛ‑6, ИЛ‑1 и экспрессию поверхностных антигенов клеток, регулирует аффинность ИЛ‑2 рецепторов, стимулируя ген ИЛ‑2. ФНО стимулирует активность нейтрофилов. В связи с тем, что этот фактор усиливает катаболизм жиров со снижением массы тела, он получил второе название - кахектин. Повышенная продукция фактора некроза опухолей (ФНО) проявляется теми же признаками, что и гиперпродукция ИЛ‑1, но, наряду с повышенным катаболизмом мышечной ткани, наблюдается мобилизация жирового депо и похудание. Если у больного опухолевым заболеванием, туберкулезом и т.п. наблюдается кахексия, она при сохранении питания может быть обусловлена гиперпродукцией ФНО, а при отсутствии похудания - его сниженной, либо нормальной продукцией. ФНО активирует свертываемость преимущественно в сосудах опухолей и повышает активность противоопухолевых киллеров, вызывая инфаркты и микроинфаркты опухолей. Поэтому ФНО и получил название фактор некроза опухолей. Попытки использования ФНО с целью лечения не дали ожидаемого эффекта. Кахексию у больных, возможно, можно остановить блокировкой макрофагов, путем применения коллоидных растворов (полиглюкин и др.), тугоплавких жиров в питании при лечении основного заболевания. Есть сообщения об эффективности применения ФНО при ревматоидном артрите.

Макрофаг обладает высокой способностью генерировать и выделять в среду, кроме ФНО, и другие цитотоксические факторы - активные формы кислорода, лизосомальные гидролазы.

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) синтезируется многими клетками, включая моноциты, фибробласты и эндотелиальные клетки. Продукцию ИЛ-6 можно вызвать, стимулируя эти клетки инфекционными антигенами, фактором некроза опухолей. Как упоминалось выше, ИЛ-6 вместе с ИЛ‑1 стимулирует Т‑лимфоциты-хелперы. Кроме этого, он является мощным активатором В‑лимфоцитов, вплоть до развития гипергаммаглобулинемии. ИЛ-6 стимулирует синтез белков острой фазы гепатоцитами c последующим ускорением СОЭ. Повышенная продукция макрофагами ИЛ-6 сопровождается поликлональной активацией В‑лимфоцитов (много клонов В-клеток, продуцируют одновременно антитела разной специфичности), лимфоцитозом, наличием широкоплазменных атипичных мононуклеаров, гиперпродукцией Ig, лимфоаденопатией, гипертрофией небных миндалин, повышенной температурой (ИЛ-6 является бета-2-интерфероном), которая не снижается от назначения жаропонижающих средств и легче переносится больными, чем простагландиновая лихорадка. В связи с тем, что ИЛ-6 активирует гепатоциты может повышаться продукция белков “острой фазы”, может отмечаться гепатолиенальный синдром. Вся эта клиника укладывается в диагноз инфекционного мононуклеоза или мононуклеозоподобного синдрома. Такую клинику может дать Эпштейн-Барр (Epstein-Barr) вирусная инфекция, вирус ИДа человека и другие инфекции. Требуется лечение основного заболевания. Мы наблюдали длительный субфебриллитет, обусловленный гиперпродукцией ИЛ-6, который удалось снять блокировкой макрофагов путем назначения внутривенных вливаний полиглюкина.

При диагностике характера лихорадки необходимо учитывать следующие возможные ситуации:

þ  если температура снижается от применения жаропонижающих средств, она обусловлена гиперпродукцией простагландинов. Стабильно нормализовать температуру можно путем повышения дозы и кратности применения жаропонижающих препаратов при лечении основного заболевания на фоне эффективного этиотропного лечения. В противном случае, повышение дозы, например, индометацина при хрониосепсисе может привести без этиотропного лечения к обострению заболевания, появлению или усилению болей в воспалительных очагах. Снятие простагландиновой супрессии необходимо для реабилитации таких больных, но неправильное применение жаропонижающих средств может привести не к угасанию, а к усилению воспаления, не к уменьшению болевого синдрома, а к его усилению в динамике. Поэтому, если препарат относится к противовоспалительным средствам, анальгетикам, это еще не означает, что во всех случаях его действие такое;

þ  если температура не снижается от применения жаропонижающих средств, возможно страдает теплоотдача. В таких случаях у больных голова горячая, а руки и ноги холодные. Назначение периферических вазодилататоров (нитроглицерин 1/3 таблетки и др.) ведет в таких случаях к снижению лихорадки, т.е. повышение температуры все-таки обусловлено простагландинами;

þ  если температура все равно не снижается и имеются другие признаки активации продукции ИЛ-6 (лимфоцитоз, лимфоаденопатия, гипергаммаглобулинемия и др.), то внутривенное введение полиглюкина чаще неоднократное в течение нескольких дней ведет к нормализации температуры, вследствие блокировки макрофагов. С другой стороны, этот пример показывает, что не следует на всякий случай назначать полиглюкин, там где его применение не столь необходимо, так как блокировка макрофагов ведет временно к снижению противоинфекционной защиты до востановления прежнего пула незаблокированных макрофагов. Более надежно можно снизить температуру в критических случаях глюкокортикостероидов. Но необходима прежде всего этиотропная терапия.

В практической работе, оценивая функцию мононуклеарных фагоцитов, мы обычно интересуемся были ли за последние 3 года подьемы температуры выше 37,5 С или такие заболевания, как грипп, ангина, не сопровождаются лихорадочной реакцией, снижается ли температура жаропонижающими средствами, снижается ли масса тела при инфекциях, повышается ли СОЭ, имеется де- или гиперпигментация на коже и т.п.. Оценив функцию мононуклеарных фагоцитов, мы переходим к дальнейшему анализу инфекционного синдрома.

Гиперпродукция лейкотриенов (ЛТ) макрофагами, как было описано выше, может проявляться бронхоспазмами и крапивницей в виде неспецифических псевдоаллергических реакций или как поздняя фаза аллергических реакций. Комплекс лейкотриенов называют медленно реагирующей субстанцией анафилаксии. Этот комплекс в наибольшей степени ответственен за развитие бронхоспазма. Аспирин, блокируя синтез простагландинов направляет метаболизм арахидоновой кислоты в пользу лейкотриенов, что может усугублять астматические приступы. Блокируя синтез лейкотриенов, приемом полиненасыщенных жирных кислот можно решить вопросы диагностики и лечения состояний, связанных с гиперпродукцией лейкотриенов. Последующий прием жаропонижающих средств не вызывает аллергических реакций, что говорит о том, что мы имеем дело не с аллергией, а с псевдоаллергическими реакциями. Гиперпродукция ЛТ может вести к усилению лейкоцитарной инфильтрации в тканях, вследствии усиления хемотаксиса и вызывать воспалительную реакцию. Ввиду этого ингибиторы синтеза ЛТ могут оказывать ярко выраженное противовоспалительное действие. ЛТ подавляют прикрепление макрофагов к клеткам-мишеням, что может, например, уменьшать повреждение сосудов при инфицировании эндотелия. К ингибиторам синтеза лейкотриенов относятся полиненасыщенные жирные кислоты (масло эйканол, растительные масла, конский жир, морская рыба). Масло эйканол принимают в капсулах по 0,45 г в дозе 5-6 г в сутки. В пище исключаются тугоплавкие жиры. Эйканол рекомендуется А.И.Хавкиным и В.А.Исаевым (2000) при сочетанных аллергических заболеваниях кожи и желудочно-кишечного тракта у детей. Мы никогда не прибегаем к препаратам типа Эйканол, так как в случаях гиперпродукции ЛТ рекомендуем в пищу побольше конины с запретом баранины и свинины, тугоплавких жиров. Применение антилейкотриенов мы опишем в разделе, посвященном лечению бронхиальной астмы.

К ингибиторам синтеза ЛТ относится и эпсилон-аминокапроновая кислота, которая снижает образование метаболитов арахидоновой кислоты, обладающих вазоконстрикторным действием. Их синтез активируется протеазами. У больных с недостаточностью альфа-1-антитрипсина, протекающего с бронхоспастическим или бронхообструктивным синдромом, с прогрессированием эмфиземы, ингаляции ферментов ухудшают состояние больного (!), тогда как уже однократная ингаляция 3-5 мл 5% раствора аминокапроновой кислоты уменьшает клинические признаки обструкции, улучшают отхождение мокроты. Среди больных с диагнозом бронхиальной астмы можно найти немало больных с плохой переносимостью ферментов в ингаляциях. Если помогают ингаляции аминокапроновой кислоты, переливания свежезамороженной плазмы, назначение ингибиторов протеолиза (контрикал, трасилол, гордокс, пантрипил, памба, амбен, эпсилон-аминокапроновая кислота и другие), следует подумать о подтверждении диагноза недостаточности альфа-1-антитрипсина и снятии диагноза бронхиальной астмы. При первом диагнозе ингаляции протеолитических ферментов (трипсин, химотрипсин и другие) противопоказаны, при втором могут быть желательны. Недостаточность альфа-1-антитрипсина описана в главе, в которой приводятся неспецифические механизмы снижения противоинфекционной резистентности.

Терапия аминокапроновой кислотой необходима в острых случаях. В остальных случаях для нормализации выработки ферментов необходимо назначение гомеопатического препарата Ирис, снижая разведение препарата с высоких разведений до 3Х и принимая его по 1 крупинке после каждого приема пищи и на ночь на фоне безглютеновой диеты (БД) или хотя бы при исключении дрожжевой продукции.

 Недостаточная продукция ЛТ сочетается с избыточной продукцией ПГ. У таких больных с бронхиальной астмой и аллергическими дерматитами в анамнезе выясняется, что в лечении им помогают НПВП перорально, а при дерматитах - индометациновая мазь. При этом временно надо запрещать употребление ПНЖК. У таких больных аллергические проявления вызывают ПГ, а не ЛТ.

Усиление обмена инозитол-фосфолипидов приводит к гиперпродукции самого мощного медиатора аллергических реакций - фактора активирующего тромбоциты (ФАТ) и других тромбогенных начал. ФАТ индуцирует выделение гистамина из тучных клеток, повышает проницаемость микрососудов, вызывает экссудацию плазмы и лейкоцитарную инфильтрацию, вследствие того, что ФАТ обладает выраженными хемотаксическими свойствами. Гиперактивация макрофага с продукцией ФАТ может вести к усилению секреции, появлению отека, волдырей, зуда, индуцирует формирование гистамин-индуцированной супрессии (ГИС) иммунного ответа, вызывает агрегацию тромбоцитов.

Функциональная активность макрофагов и других клеток, и их способность индуцировать аллергические реакции в организме во многом связывают с соотношением в организме цАМФ:цГМФ (Соотношение циклических аденозин- и гуанозин-монофосфатов). При повышении последней усиливается способность клеток к выбросу медиаторов аллергии. Уровень цАМФ повышают ПГЕ, бронхо-мунал, бактериальные липополисахариды, папаверин, изопротеренол, аминофиллин. Уровень цГМФ повышают серотонин, аскорбиновая кислота. Соответственно, явления аллергии в таких случаях подавляют препараты имеющие антисеротониновое действие (перитол, бикарфен и др.).

Хемотаксическим свойствами обладают компоненты комплемента, иммуноглобулины, продукты деградации коллагена, фибрина, клеток, бактериальные липополисахариды. Таким образом, назначая на слизистые оболочки бактериальные липополисахариды в виде ингаляций (продигиозан) или интраназально (пирогенал, продигиозан), становится возможным усилить привлечение макрофагов в очаг воспаления и повысить резистентность к респираторным инфекциям. Усиливать миграционную способность макрофагов могут натрия нуклеинат, эпсилон-аминокапроновая кислота, ингибировать - циклофосфамид (циклофосфан), ГКС.

Витамин D3 является наиболее активным метаболитом витамина D. Как оказалось, он обладает иммунорегуляторными свойствами, подавляет антиген- и митоген-стимулированную активацию Т‑лимфоцитов. Главный иммуномодулирующий эффект заключается в подавлении синтеза ИЛ‑2. Мононуклеарные фагоциты также обладают рецептором к витамину D, что вероятно указывает на то, что ингибиторное действие витамина D на Т‑хелперы, каким-то образом, опосредуется макрофагами. В тоже время, кальцитриол является сильным стимулятором макрофагов, усиливающим синтез ИЛ‑1 и другие функции. Активированные макрофаги сами способны синтезировать витамин D, что в приводит к кальцинации тканей или гиперпигментации кожи в очагах воспаления или повреждения. Многочисленные участки гиперпигментации образуются макрофагами в местах повреждения сосудов при иммунокомплексной патологии (ИКП). При длительных хронических инфекциях имеют место высыпание мелких пигментных пятен со склонностью к подсыпанию по годам и слиянию. Участки гиперпигментации могут в других случаях сочетаться с небольшими участками депигментации. Причиной депигментации являются нарушения функции макрофагов и их превращение в эпителиоидные клетки, не синтезирующие витамин D, вследствие хронических инфекций, интоксикаций, интенсивного попадания в организм различных экологических вредностей. Оздоровительная работа с больным, включающая БД, энтеросорбенты, этиотропное лечение всех паразитозов и хронических инфекций, иммунокоррекцию, может в незапущенных случаях обеспечить реабилитацию больного. Мы наблюдали, что витилиго, исчезало у некоторых больных после многократного приема туберкулина в многомиллиардных разведениях. Такая терапия рекомендована индийскими гомеопатами. Мы также видели рецидивы витилиго после постановки пробы Манту. Встает вопрос не является ли витилиго последствием БЦЖ вакцинации и многократных постановок проб с туберкулином. Гиперпигментацию, обусловленную гиперпродукцией витамина D следует отличать от пигментных пятен, обусловленных отложением меланина. При адекватных оздоровительных мероприятиях гиперпродукция витамина D снимается и постепенно исчезает гиперпигментация.

Кожная пигментация охряного или коричневого цвета с желтым или серым оттенком и желтые пятна на склерах и конъюнктивах обнаруживается у больных болезнью Гоше (Ph.Ch.E.Gaucher), как результат накопления неполностью катаболизированных тканевых продуктов в клетках моноцитарно-макрофагальной системы (“болезни накопления”). К данной же группе “болезней накопления” относят болезнь Ниманна-Пика (A.Niemann; L.Pick), при которой в цитоплазме моноцитов и лимфоцитов даже в световом микроскопе обнаруживаются вакуоли, содержащие липиды. К заболеваниям, в первую очередь связанными с макрофагами относят и гистиоцитозы (эозинофильная гранулема костей, болезнь Хенда - Шюллера – Крисчена /A.Hand; A.Schuller; H.A.Christian/, болезнь Леттерера-Сиве /E.Letterer; S.A.Siwe/). Морфологической основой поражения многих органов и костей при этих формах гистиоцитозов также является пролиферация тканевых макрофагов (старое название - гистиоциты).

Этиология гистиоцитозов неизвестна. За их инфекционную природу говорят выраженный эффект на фоне интенсивной терапии антибиотиками, нередко развитие болезни после вирусных инфекций, выявление заболеваний у нескольких членов одной семьи и т.д.

Макрофаги, продуцируют интерфероны, что важно в противовирусной и противопухолевой защите, в повышении активности клеток-киллеров. Активность киллеров в большей степени стимулирует интерферон-гамма, в меньшей степени интерферон-бета и особенно альфа. В частности, описанный выше ИЛ-6 является бета-интерфероном.

Макрофаги участвуют в продукции компонентов комплемента (см. главу: Дефекты системы комплемента). Их повышенный синтез, если секреция идет на слизистые, приводит к усиленному отделению мокроты, как при бронхоэктатической болезни, обильной ринорее, обильным отделяемым со слизистых половых органов, диарее, в зависимости от локализации патологического процесса. Гиперпродукция комплемента при недостаточности ингибитора первого компонента коплемента (C1-INH, С1-эстераза), ведет к развитию наследственного или приобретенного ангионевротического отека, если секреция идет в ткани. Возможно сочетание отека с обильной секрецией. Он напоминает аллергический отек Квинке, но при лечении наследственного или приобретенного ангионевротического отека совершенно неэффективны антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды, а помогают ингибиторы активности комплемента (эпсилон-аминокапроновая кислота), средства, подавляющие синтез комплемента (анаболические стероиды), либо препараты, содержащие С1-ингибитор (свежезамороженная плазма), либо заместительная терапия препаратом С1-ингибитором. Клиника наследственного ангионевротического отека проявляется рано, приобретенного - может впервые проявиться достаточно поздно, в возрасте 10-40 лет, провоцироваться рецидивами хронических инфекций, травмами, операциями и т.п. Синтезируемые макрофагами, компоненты комплемента, пропердин, секретогог стимулируют секрецию слизи. Кроме того, макрофаги принимают участие в репарации поврежденных тканей, воздействуя на них протеолитическими ферментами и способствуя росту соединительной ткани и неоваскуляризации.

В процессе активации системы комплемента образуются биологически активные вещества С3а,С4а и С5а - анафилотоксины, которые опосредуют многие воспалительные реакции, включая вазодилятацию и выраженное повышение проницаемости сосудов не только для воды и электролитов, но для плазмы, активируют свертываемость с микротромбообразованием и периваскулярными отложениями фибрина. Это проявляется акцентуацией сосудов, телеангиэктазиями. На активность патологического процесса указывают подсыпание новых сосудистых “звездочек”. Кроме этого, анафилатоксины оказывают множественные влияния на гранулоциты, такие как, стимуляция хемотаксиса, аггрегация, прилипание, высвобождение лизосомальных ферментов, продукция токсических кислородных радикалов, синтез лейкотриена В4. Грибы активируют систему комплемента по альтернативному пути, провоцируя образование С5а - наиболее мощного фактора хемотаксиса. При диагностическом обследовании материала взятого из эрозий и язв под большим увеличением микроскопа обнаруживаются гифы грибов, окруженные лейкоцитами в виде розеток. Падает микробицидность макрофагов в условиях гипоксии, так как снижается продукция макрофагами активных форм кислорода, и повышается при лечении в барокамерах.

Одним из факторов, оказывающим существенное модулирующее влияние на лимфоциты является гистамин. Как в эксперименте, так и в клинических исследованиях доказано супрессирующее влияние гистамина на клеточный и гуморальный иммунный ответ, причем супрессия может носить как антигенспецифический (инфекционно-аллергические заболевания), так и неспецифический характер (НИС). Гистамин-индуцированный супрессорный фактор, синтезируемый Т‑лимфоцитами, подавляет пролиферативную реакцию лимфоцитов in vitro и выработку фактора ингибирующего миграцию макрофагов.

Находясь в различных органах и тканях, макрофаги и макрофагоподобные клетки при инфекциях, аллергии, воздействии провоцирующих факторов, могут обусловить системность реакции. Отсюда различные заболевания, напоминающие системные (или диффузные) заболевания соединительной ткани (mixed connective tissue diseases) или относящиеся к ним. Cистемность реакции мононуклеарных фагоцитов часто ставит врача в диагностический тупик. Он не может выставить диагноз системного заболевания, так как у больного при наличии одних, не выявляются другие признаки болезни. Для диагноза острого респираторного заболевания признаков слишком много, а для системного заболевания соединительной ткани слишком мало. Для постановки правильного диагноза необходимо выявить причинный агент (чаще инфекцию), вызывающий гиперактивацию макрофагов. Это является выходом из диагностического тупика и позволяет радикально излечить больного. Если же ждать, то постепенно разовьется полная клиника системного заболевания. Чтобы не быть голословными приведем несколько конкретных клинических примеров из нашей практики.

 

Больной в течение 7 лет лечился по поводу системного васкулита с массивными геморрагическими высыпаниями. За весь период болезни лишь однажды элементы сыпи почти полностью исчезли в период заболевания пневмонией, когда больной получал пенициллин. Других заболеваний у больного не наблюдалось, кроме стертой клиники хронического тонзиллита с легкими обострениями не чаще 1 раза в год. Предположена была стрептококковая (тонзиллогенная) природа заболевания. Поставлен диагноз: Стрептококковая инфекция обусловленная комбинированной СИС с гиперактивацией макрофагальной системы, обусловленной ИКП, приведшей к синдромальному проявлению болезни в виде хронического тонзиллита и “системного васкулита”. Были назначены пенициллин, антиоксидантная терапия (витамины А,Е,С,Р), затем бициллин-5, десупрессирующая терапия, направленная на снятие ГИС и ПГИС, с назначением индометацина, гистодила, с введением нормального человеческого иммуноглобулина в дозах насыщения внутримышечно (1-3мл на кг массы тела по 6 мл 3 раза в день в течение нескольких дней) для расстворения ИКв. Только на фоне значительного улучшения состояния больного была назначена иммуностимуляция препаратами тимуса (интраназально и путем орошения зева совместно с пирогеналом). Кроме того, тактивин вводился парентерально с целью повышения резистентности к стрептококовой инфекции. Последующее наблюдение позволило констатировать выздоровление и снять диагноз системного васкулита. Когда этиология заболевания ясна и имеются эффективные этиотропные средства, тогда можно добиться эффекта в лечении так называемых “системных” и “аутоиммунных” заболеваний.

 

Еще один пример из практики.

 

У больного ввиду недостаточности системы нейтрофильных фагоцитов отмечался постоянно рецидивирующий фурункулез. Даже в периоды относительного благополучия имели место “дежурные” фурункулы. Ввиду прогрессирования, заболевание все больше приобретало черты иммунокомплексной патологии. Появлению фурункулов стали предшествовать длительные периоды инфильтративного воспаления в коже без признаков нагноения за счет преимущественной макрофагальной реакции. ИКП привела к появлению на коже голеней симметричных приподнятых округлых красного цвета образований, по поводу которых он обратился к врачу. Был поставлен диагноз: узловатая эритема. По поводу диагноза узловатой эритемы больному были назначены ГКС и Н1-блокаторы, подавляющие активность нейтрофилов. Н1-блокаторы блокируют Н1-рецепторы нейтрофилов к гистамину, благодаря которым активируется функция фагоцитов. Гистамин, воздействуя на Н2-рецепторы, обусловливает усиление ГИС функции фагоцитов. Ввиду такого лечения у больного фурункулез стал распространенным. После консультации иммунолога было отменено данное лечение и в качестве первого этапа реабилитации назначены антибактериальные средства с целью устранения АГИС, обусловленной этиологическим агентом. На фоне эффекта этиотропной терапии больному с целью элиминации бактериальных эндотоксинов и неполноценных ИК были введены иммуноглобулин нормальный человеческий в дозе насыщения на фоне назначения антиоксидантов и десупрессирующей терапии (циметидин + индометацин). После завершения введения Ig проведена пероральная иммуностимуляция пивными дрожжами. По завершению лечения у больного не было ни признаков фурункулеза, ни симптомокомплекса “узловатой эритемы”.

 

Мы наблюдали излечение системной красной волчанки у больных после противопаразитарного лечения. А больные до этого в течение 7-8 лет находились на гормональной терапии и им лучше не становилось. Диагноз был поставлен в лучших столичных клиниках разных стран и был достаточно обоснован. Наши взгляды подтверждаются и тем, что признаки волчанки вновь появлялись при повторной паразитарной инвазии. Только гигиеническое обучение больных с выработкой определенной брезгливости, исключающей реинвазию, обеспечивает стойкий эффект излечения. У двух больных симптомокомлекс системной красной волчанки развился на токсические влияния паров бензина и оранжерею фиалок. Увольнение с бензозаправки или избавление от цветов привели к выздоровлению. У другого больного реакция на фиалки шла в виде экземы. С устранением фиалок из квартиры экзема излечилась. При контакте с фиалками появлялся зуд кожи.

 

Важным принципом эффективной ИР является психотерапевтическое лечение. Лечащий врач должен объяснить, почему больной заболел, почему затем присоединились другие заболевания, появились те или иные симптомы, зачем назначены те или иные средства и до какого эффекта их принимать. Это важно сделать не только с целью достижения психотерапевтического эффекта, но и потому, что часто и длительно болеющие могут еще обратиться к другому врачу и получить неверный совет или сами внести такую модификацию в лечение, что обусловит неэффективность лечения. Особое внимание больных следует обращать на последовательность назначения лечебных препаратов, так как нередко больные уже принимали все эти лекарства, но каждое отдельно или не в той последовательности, что обусловило неэффективность или нестойкость эффекта предыдущего лечения. Психотерапевтические сеансы ведут к достоверному повышению концентрации IgA.

В очаге гнойного затяжного воспаления по сравнению с непораженными сегментами легких количество альвеолярных макрофагов, их поглотительная и бактерицидная активность, а также способность секретировать лизоцим значительно угнетены. В связи с этим А.Г.Чучалин с сотрудниками предложили трансплантацию аутологичных макрофагов из здоровых участков легкого в очаги воспаления. При проведении диагностической бронхоскопии осуществляется бронхоальвеолярный лаваж непораженного сегмента 100-300мл стерильного изотонического раствора хлорида натрия при температуре 37°С. Полученные промывные воды, содержащие большое количество альвеолярных макрофагов (до 90% от всех клеточных элементов), концентрируются центрифугированием и взвесь клеток вводится при катеризации в очаг гнойного воспаления в бронхолегочном аппарате (локальный эндобронхит, абсцесс легкого, затяжная пневмония, нагноившаяся киста и т.д.).

При коррекции недостаточности мононуклеарной фагоцитарной системы необходимо учитывать и массу других факторов не упомянутых выше. Подходы к коррекции только разрабатываются. Так, установлено, что арахидоновая кислота востанавливает исходно сниженную функцию макрофагов. Снижение внеклеточной концентрации ионов Са, Na и Mg, но не К ведут к снижению фагоцитирующей активности макрофагов. Липополисахариды являются мощным индуктором выработки ФНО-альфа, но не способны генерировать повышение уровня цАМФ. Никотинамид и 3-аминобензамид - ингибиторы поли- (ADP-рибозо) -синтетазы угнетают антигенпредставляющую функцию эндотелиальных клеток и фибробластов в очагах тканевого воспаления, а витамин А - активирует антигенпрезентирующую функцию макрофагов.

В качестве рабочей классификации клинически значимой недостаточности системы мононуклеарных фагоцитов мы предлагаем выделять следующие состояния: недостаточность внутриклеточного киллинга и недостаточность монокинсинтезирующей функции мононуклеарных фагоцитов.

Хронический гранулематоз и липохромный гистиоцитоз. Причины в наследовании, сцепленным с Х-хромосомой, в других типах наследования, в наследственной предрасположенности, в нарушениях в системе регуляции и дисфункции ферментных систем, в хронических инфекциях с преимущественным нарушением функции клеток мононуклеарной фагоцитирующей системы. Отмечается дефицит функций лизосомальных ферментов. Лейкоциты фагоцитируют бактерии, но их не переваривают. Страдают механизмы кислороднезависимого киллинга бактерий, который может корригировать полиоксидоний (Е.С.Феденко и соавт., 2001). Гранулематозы могут быть вызваны вирусами, бактериями, грибами, простейшими, гельминтами, агентами неинфекционной природы. Обширна группа заболеваний с неустановленной причиной. Не имея возможности описать в одной монографии все виды гранулематозов, гистиоцитозов мы решили их объединить под одним названием. Такое изложение нередко встречается в иммунологической литературе. Такое объединение позволяет, исключая многочисленные отличительные признаки одного заболевания от другого, выявить принципы диагностики и реабилитации. Заболевания по всей видимости, представляют собой реакцию ГЗТ на неизвестный фактор с формированием макрофагальных гранулем с последующим инфицированием и распадом. Снижена бактерицидная функция нейтрофилов. Инфекцию чаще всего вызывают Staph.aureus, Serratia marcescens и клебсиелла. Локализация поражений - кожа, гнойные адениты, остеомиелиты, абсцессы внутренних органов. Часто спленомегалия. Больные страдают рецидивирующим стафилококковой природы синдромом Йова, отитами, инфицированными экзематозными высыпаниями, рецидивирующим гнойным ринитом. Неоднократно описывались гранулемы в легких, селезенке, печени, коже с невыясненым этиологическим агентом. Резко снижены показатели НСТ - теста. Для подтверждения диагноза необходима биопсия очагов, где обнаруживаются макрофагальные гранулемы, подвергающиеся гнойному распаду. При липохромном гистиоцитозе макрофаги содержат липохромный пигмент. При обострениях могут быть острофазовые реакции в форме ускорения СОЭ, гипергаммаглобулинемии, белков “острой фазы”. При гранулематозном процессе с известной этиологией (например, гранулематозный гепатит при бруцеллезе) на первый план выходит этиотропная терапия. При невыясненной этиологии гранулематозов глюкокортикостероидная терапия приводит к клиническому эффекту. Однако, в каждом конкретном случае необходимо выяснить с какими вредностями столкнулся больной ранее, после какой инфекции развилось это заболевание, которое чаще всего и обусловлено инфекционной патологией.

Недостаточность механизмов внутриклеточного киллинга у мононуклеарных фагоцитов. Недостаточная переваривающая функция макрофагов проявляется возникновением гранулем, туберкулем, гранулематозов, незавершенным фагоцитозом. Пиразинамид может стимулировать слияние фагосом с лизосомами, тем самым способствуя макрофагальному киллингу. Плаквенил тормозит слияние фагосом с лизосомами. Внутриклеточный киллинг может пострадать от дефицита цинка, железа и других причин. Вторично может пострадать внутриклеточный киллинг под влиянием гистамина и ПГЕ2, вследствии торможения иммунного ответа. Снижается киллинг и при блокировке макрофагов экологически вредными агентами (солями тяжелых металлов, пестицидами и т.п.), инфекцией, способной размножаться в макрофагах, коллоидными препаратами (полиглюкин в больших дозах, препараты коллоидного золота). Отмечается снижение резистентности к следующим инфекциям: туберкулез, лепра, бруцеллез, иерсиниоз, псевдотуберкулез, хламидиозы, брюшной тиф, салмонеллезы и другие виды инфекций с паразитированием возбудителей внутри макрофагов. В анамнезе больные обычно переносят эти инфекции с затяжным, трудно поддающимся лечению течением. Могут быть снижены результаты НСТ‑теста у моноцитов. Снижены показатели внутриклеточного киллинга бактерий у моноцитов периферической крови. Имеются данные об усилении внутриклеточного киллинга пиразинамидом. Требуется назначение этиотропной терапии с предпочтением антибактериальных препаратов, проникающих внутрь клеток (рифампицин). Целесообразно применение иммунокоррекции с учетом индивидуального характера выявленных нарушений в иммунной системе и вида инфекции. Показано чаще всего проведение курса энтеросорбции. При хроническом гранулематозе генетически страдают кислороднезависимые механизмы киллинга. В таких случаях эффективен полиоксидоний (Е.С.Феденко и осавторы, 2001).

Нарушения монокинсинтезирующей функции мононуклеарных фагоцитов могут проявляться как гиперактивацией, так и недостаточностью. Чаще всего часть функций повышена, а часть понижена. Поэтому мы объединяем их при описании. Причины разнообразные. В обязательном порядке необходимы исследования в отношении возможной хронической инфекции или интоксикации солями тяжелых металлов, пестицидами, радионуклидами. Необходимо исключить дефицит витаминов, микроэлементов. Макрофаг вырабатывает множество монокинов, что сопровождается определенными клиническими проявлениями. Гиперпродукция ИЛ-1 приводит к лейкоцитозу, повышению СОЭ, белков острой фазы, миотоническому синдрому. Нормализовать продукцию ИЛ‑1 возможно только при эффективной этиотропной терапии. Недостаточная продукция ИЛ‑1 проявляется тем, что при воспалительных заболеваниях, например, при пневмонии, не появляется лейкоцитоз, не повышается СОЭ и т.д. Реабилитация проводится соответственно факторам, подавившим продукцию ИЛ‑1 или заместительным введением ИЛ-1. Повысить продукцию ИЛ-1 может изопринозин. Гиперпродукция ИЛ-6, ПГЕ2, как и его недостаточная продукция освещена выше. Гиперпродукция ЛТ приводит к бронхоспазмам и другим проявлениям аллергии, которые провоцируются НПВП, тартразином. Рекомендуется назначение ПНЖК, которые блокируют синтез ЛТ или антилейкотриенов. Вpеменно противопоказаны до купиpования клиники бpонхиальной астмы НПВП и жаpопонижающие препараты, производные пирозолона и все смеси их содержащие (аспирин, индометацин, мефенаминовая кислота, бруфен, амидопирин, анальгин, теофедрин, антасман, баралгин, бутадион, реопирин), а также все таблетки в желтой оболочке (краситель тартразин). Гиперпродукция фактора некроза опухолей (ФНО) приводит к мобилизации жирового депо и похуданию больного. Если больной с туберкулезом, опухолевым заболеванием не худеет, значит ФНО продукция не повышается. Заблокировать продукцию ФНО, ИЛ‑6 и других можно при приеме тугоплавких жиров и введением коллоидных растворов (полиглюкина и других), что допустимо лишь в исключительных случаях, так как блокируется иммунный ответ. Снять гиперпродукцию ФНО можно эффективной этиотропной терапией. Гиперпродукция витамина D проявляется гиперпигментацией в участках воспаления, пигментацией точечной в местах повреждения сосудов при иммунокомплексной патологии. Снижение продукции витамина D приводит к появлению пятен депигментации. Макрофаг также вырабатывает комплемент. Патология описана отдельно в главе, посвященной дефектам в системе комплемента. Гиперактивация макрофагов сопровождается узловатой эритемой, гранулематозом, что требует адекватной этиотропной терапии. При невыясненном патогенезе приходится применять ГКС и цитостатики. У больного выявляют признаки сниженной или повышенной продукции разнообразных монокинов, длительное время отсутствуют все из перечисленных признаков: температурная реакция на инфекционные заболевания (выше 37,5С), снижение веса при инфекционных заболеваниях, ускорение СОЭ, рубцевание и фиброз в очагах воспаления, образование кальцинатов в воспаленных тканях или гиперпигментация, яркая гиперемия и болезненность в очагах воспалительных реакций. В связи с нарушением регулирующего влияния макрофагов на иммунитет и воспаление могут вторично развиваться КИН и ГИН. Обычно на фоне повышенного синтеза одних монокинов выработка других подавлена. Тесты с определением синтеза монокинов in vitro в настоящее время малодоступны. Косвенно можно судить о состоянии системы макрофагов по снижению реакции лимфоцитов на ФГА, так как при нарушении синтеза ИЛ‑1 в тесте восстанавливается реакция на ФГА при добавлении ИЛ‑1 или супернатанта из культуры мононуклеаров доноров. Лечение зависит от нозологической формы и механизма возникновения недостаточности и может включать этиотропную терапию, применение энтеросорбентов, НПВП, ПНЖК, витаминов А, Е, С, D, микроэлементов, Ig, декстранов, лейкостимуляторов, глицирама и т.д.

Клеточная иммунная недостаточность

Клеточная ИН (КИН) - это состояние пониженной способности иммунной системы организма к элиминации чужеродных и собственных измененных клеток, иначе говоря клеток-мишеней.

К чужеродным клеткам-мишеням относятся:

  • простейшие (трихомонады, лямблии, токсоплазмы и др.);
  • грибы (Candida albicans и др.);
  • трансплантированные органы и ткани (донорская почка и другие органы, кожный трансплантат, донорские костный мозг, кровь, лейкоцитарная масса и др.);
  • собственные измененные клетки-мишени (мутантные и раковые, клетки с хромосомными аберрациями, собственные клетки, измененные каким-либо повреждающим воздействием (ожоговые ткани и др.);
  • клетки организма, инфицированные вирусами или бактериями с внутриклеточным паразитированием (микобактерии туберкулеза, салмонеллы и др).

Центральным органом клеточного иммунитета является тимус. В тимусе продуцируется гормон тимуса - тимозин, другие тимические факторы, происходит дифференцировка клеток. Из тимуса получены различные лекарственные средства: тимозин, тимоптин, тималин, тактивин, иммуномодулин, вилозен и другие. При изучении фракций тималина синтезирован искуственный дипептид - тимоген, имеющий более высокую эффективность по сравнению с предшественником. С возрастом идет инволюция тимуса с параллельной гипоплазией небных миндалин и снижением частоты лимфопролиферативных проявлений.

Клетки - мишени уничтожаются цитотоксическими клетками. К клеткам, обладающим цитотоксичностью относятся, прежде всего, Т‑лимфоциты - киллеры (от англ. killer - убийца) и естественные (натуральные, natural) киллеры (НК-клетки, ЕК-клетки, NK-клетки) и макрофаги.

Т-киллеры (CD8-клетки) агглютинируются лектином конских бобов (VFA+ клетки, от Vicia Fabae agglutinin). Т-киллеры после предварительного контакта со специфической антигенной детерминантой (“поцелуй смерти”) не причиняют вреда клеткам, но пролиферируя, в последующем обеспечивают уничтожение клеток с признаками чужеродности. Т‑киллер обладает способностью распознавать только один антиген и если он есть на поверхности клетки‑мишени, то происходит киллинг. Кроме этого, Т‑киллер убивает клетки, покрытые IgG.

Данный тип ответа называется гиперчувствительностью замедленного типа(ГЗТ) и определяется, например, по данным кожных проб, выявляющих сенсибилизацию (проба Манту при туберкулезной инфекции, проба Бюрне при бруцеллезной инфекции и т.п.). Проба становится положительной при инфицировании, а если человек ранее иммунизировался живой вакциной, то появление положительной пробы (вираж пробы) может говорить о степени сенсибилизации. Отрицательная проба Манту при активном течении инфекционного процесса свидетельствует об анергии, резком снижении иммунной защиты. Гиперергическая проба свидетельствует о выраженной сенсибилизации к определенному антигену, может сочетаться с неблагоприятным течением болезни, присоединением иммунопатологии. Необходимо учитывать также динамику изменения результатов постановки пробы. При иммунизации вакциной БЦЖ в первое время сенсибилизация не проявляется ввиду преобладания выраженной ИС у детей до года. С возрастом проба начинает проявляться, так как начинает преобладать пролиферативный ответ над супрессивным и скрытая сенсибилизация становится явной. При значительном увеличении размеров папулы от постановки пробы говорят о ее вираже. Вираж пробы Манту трактуют как результат инфицирования, что часто является неверным решением. Вираж может быть обусловлен не только инфицированием, но и тем, что скрытая сенсибилизация от предшествующей иммунизации стала явной. Сенсибилизацию способны проявить иммуностимулирующие (препараты тимуса, лейкостимуляторы, иммуномодуляторы) и десупрессирующие средства (НПВП и жаропонижающие препараты, циметидин). Результаты пробы Манту снижают Н1-антагонисты, цитостатики, антиоксиданты и т.п. Удивительно не то, что после иммунокоррекции часто болеющий респираторными инфекциями ребенок выздоравливает, а то, что его переставшего, наконец, кашлять, ввиду виража пробы, начинают лечить противотуберкулезными препаратами, несмотря на то, что при тщательном обследовании никаких признаков туберкулеза легких не обнаружено. Нелепость данной ситуации в том, что когда ребенок болеет ему не проводят лечение надеясь, что с возрастом все пройдет, а когда он в результате усиления пролиферативного ответа перестает болеть его начинают лечить противотуберкулезными препаратами. Только в странах, где не проводят иммунизацию вакциной БЦЖ, появление виража пробы свидетельствует о факте инфицирования и развития сенсибилизации на этой почве. В этом случае противотуберкулезное лечение более обоснованно, но и в этом случае его, вероятно, следует проводить не всем. Контакт с инфекцией не всегда приводит к заболеванию или оно может быстро прекратиться. При выявлении виража пробы при показаниях обоснованно проведение рентгенографического, но не флюорографического исследования. Экспертами ВОЗ давно признана неверным использование флюорографии для массовых исследований с целью выявления туберкулеза легких.

Макрофаг может взаимодействовать с лимфоцитами не только в роли регуляторной клетки, но и как эффектор (исполнитель) в ответе против клеток‑мишеней. Данная реакция целесообразна в борьбе с инфекциями, возбудители которых паразитируют внутри макрофагов. В таких случаях, ответ может проявляться формированием гранулемы. Как правило, возбудители, паразитирующие внутри макрофага (микобактерии, бруцеллы и др.) обладают способностью блокировать слияние фагосом и лизосом, защищаясь от переваривающей активности макрофага. Ввиду неспособности макрофага уничтожить возбудитель возникает необходимость в локализации очага инфекции. Сенсибилизированные специфические Т‑лимфоциты выделяют фактор, привлекающий в очаг макрофаги и моноциты крови, и фактор, удерживающий их в очаге - миграцию ингибирующий фактор (МИФ). В результате скапливающиеся в большом количестве макрофаги образуют макрофагальную гранулему. Высвобождающиеся из погибших макрофагов возбудители фагоцитируются вновь. Вырабатываются большие количества витамина D, в результате чего формируется отложение кальция, ограничивающее распространение инфекции. Соединительнотканные реакции в очаге, возникающие в результате синтеза макрофагами ИЛ‑1 и фактора некроза опухолей (ФНО), также служат для ограничения очага инфекции. Макрофагальные гранулемы могут быть реакциями на внутримакрофагальную инфекцию, иммунные комплексы и бактериальные антигены, попадающие в ткани. Типичным примером является формирование ревматоидных узелков.

Определенную роль ГЗТ играет при всех внутриклеточных инфекциях, где нет макрофагальных гранулем, однако характерны скопления макрофагов в тканях. Это связано с тем, что макрофаги могут выполнять роль киллеров, убивая зараженные клетки, покрытые антителами класса IgG (антителозависимая клеточная цитотоксичность). При хронической вирусной инфекции (вирусные тиреоидиты, рассеянный склероз, гепатиты и т.д.) макрофагальному киллингу отводится ведущая роль в повреждении собственных тканей.

Кожные реакции ГЗТ, проявляющиеся, с одной стороны, гиперемией и зудом (аналогично гуморальным реакциям и, по-видимому, обусловленные гуморальным компонентом), с другой стороны - гиперкератозом и десквамацией эпителия, протекают с участием макрофагов. Такие реакции целесообразны в защите от инфекций, поражающих эпителий (вирусы, грибы), когда возбудитель удаляется вместе с отторгаемым эпителием. Действительно, если такого типа реакции не связаны с аллергией, то они, обычно, бывают проявлением вирусной или грибковой инфекции. Кожные проявления реакции ГЗТ могут вызываться и золотистым стафилококком.

НК-клетки и макрофаги имеют Fc‑рецепторы к Fc‑фрагменту IgG. Благодаря им, они прикрепляются к клеткам-мишеням, которые покрыты антителами IgG-класса, и осуществляют антителозависимую цитотоксичность. Специфичность иммунного ответа определяется специфичностью антител. Преобладание гуморального типа ответа может ухудшать течение инфекционных заболеваний, если при них требуется клеточный тип ответа. Например, клеточный тип ответа ведет к образованию туберкулемы, гуморальный тип ответа - к фиброзно-кавернозному туберкулезу легких. Введение антител может усилить рост опухолей, экранируя опухолевые клетки от воздействия цитотоксических клеток. Наличие феномена антителозависимой цитотоксичности позволяет не допустить неблагоприятного течения болезни, персистирование инфекции, возникновение и рост опухолевых тканей. Таким образом, осуществляя иммунокоррекцию важно направить иммунный ответ в нужном направлении. НК-клетки самостоятельно распознают, измененные за счет мутации или внутриклеточной инфекции, собственные клетки и уничтожают их немедленно. Это ранний механизм защиты, не требующий предварительной сенсибилизации. Высокая активность НК-клеток предотвращают возникновение опухолей, хроническое течение инфекций с внутриклеточным паразитированием инфекционного агента, так как любая измененная клетка немедленно уничтожается. С другой стороны, если человек с высокой активностью НК-клеток массивно инфицируется вирусом гриппа, то у него в первые часы после заражения развивается тяжелейшее состояние с геморрагическим трахеитом, васкулитом. Можно сказать, что больной тяжело болеет, так как имеет хороший противовирусный иммунитет, не связанный с наличием антител. Такому больному помогает лечение, снижающее иммунный ответ. ГКС подавляют активность НК-клеток, способствуют усилению миграции киллеров из очага воспаления в циркуляцию, стабилизируют клеточные мембраны, оказывают дезинтоксикационный эффект. НПВП, снижая лихорадку, снижают активность НК-клеток. Наоборот, если активность цитотоксических клеток будет низкая, то заболевание с самого начала может протекать легко, стерто, но приобретать затяжное и хроническое течение. Повысить активность НК-клеток могут различные иммуномодуляторы и лейкостимуляторы. Описанной выше разновидности инфекционно‑токсического шока мы предлагаем дать рабочее название цитотоксический шок. Патогенез данного состояния требует дополнительного изучения и уточнения. Мы привели данное состояние как пример, что ИН может проявляться не только снижением, но и гиперактивацией определенных звеньев иммунной системы. ИС приводит к подавлению иммунного ответа и хроническому течению инфекционных заболеваний. Гиперактивация цитотоксических клеток может вести к бурному иммунному ответу и в зависимости от ситуации привести либо к выздоровлению, либо к серьезным повреждениям в организме.

Макрофаги не только оказывают регулирующее влияние на активность цитотоксических клеток, вырабатывая интерферон, но и сами выполняют функции цитотоксических клеток, фиксируясь к клеткам‑мишеням непосредственно или с использованием антител и комплемента. Таким образом, макрофаг в определенных ситуациях может компенсировать недостаточность других цитотоксических клеток. Выделять медиаторы тканевой альтерации и повреждать ткани могут нейтрофилы, эозинофилы и другие клетки.

Данные механизмы цитотоксичности получили название клеточного иммунитета, главной задачей которого является защита от внутриклеточных инфекций, грибов, новообразований и мутаций. Теоретически можно выделить и Т‑систему иммунитета, в которую включают тимус, тимусзависимые зоны лимфатической системы, Т‑лимфоциты без других цитотоксических клеток. Однако, на практике отличить реакции Т‑системы иммунитета от других вариантов клеточного иммунитета представляют большие трудности. Ввиду этого мы их объединяем в один раздел.

При КИН возможно наличие следующих клинических признаков:

- склонность к частым острым респираторным вирусным инфекциям (заражение при контакте с источником инфекции; учитывая многочисленность возбудителей, ОРВИ протекают с разнообразной клиникой (риниты, ларингиты, фарингиты, трахеиты, бронхиты, бронхиолиты), но при наличии прозрачного отделяемого из носа, сухого кашля или кашля с прозрачной, беловатой, негнойной мокротой). Это наиболее частый признак КИН, но и он наблюдается не у всех больных с клеточными вариантами ИН, а только при клеточных ИД и недостаточности, обусловленной НИС. Тяжесть поражения клеточного иммунного ответа определяет наличие большего количества признаков ИН, а также преобладание оппортунистической (условнопатогенной) флоры. К часто болеющим ОРВИ, а значит имеющим КИН, относят:

а)взрослых с частотой эпизодов ОРВИ более 3 раз в год;

б)школьников с эпизодами ОРВИ более 4 раз в год;

в)дошкольников с эпизодами ОРВИ более 4-8 раз в год.

Суммарная продолжительность респираторных эпизодов, по нашим наблюдениям, как правило, более 45 дней в году, т.е. о наличии КИН нужно судить не только по характеру клинических проявлений, но и по частоте и продолжительности эпизодов заболевания. Данное состояние лучше отражать в диагнозе, как КИН, проявляющуюся частыми вирусными полиинфекциями, т.е. эпизодами ОРВИ, вызванными разнообразными вирусами. Ребенок в первый год посещения детского дошкольного учреждения может допустим перенести 5 раз ОРВИ ввиду интенсивности контакта с продолжительностью каждого эпизода заболеваний не более 5 дней. В итоге за год набирается 25 дней. Для постановки диагноза ИН нет никаких оснований. Наоборот, если ребенок перенес всего 4 эпизода, которые характеризовались длительностью течения (продолжительность каждого эпизода болезни не менее 2 недель) с наслоением осложнений для постановки ИН есть все основания. По самым скромным подсчетам суммарная продолжительность течения болезни у больного получается не менее 56 дней в году;

- еще один признак КИН - это хроническая вирусная инфекция. Она может проявляться в виде бессимптомного носительства, персистирующей или часто рецидивирующей вирусной инфекции. Например, в виде носительства HBsAg, хронического персистирующего или активного вирусного гепатита В. Чаще всего данный вид недостаточности протекает в виде часто рецидивирующего простого герпеса, хронического вирусного гепатита, хронического рецидивирующего вирусного бронхита и др. Для хронических вирусных инфекций характерно наличие эпизодов заболеваний, не связанных с эпидобстановкой, обострения возникают после воздействия провоцирующих факторов, чаще после простуды, но не после контакта с источником инфекции. Обострения связаны не с новым заражением, а с усилением иммунного ответа против возбудителя, вследствие снижения механизмов ИС под влиянием провоцирующих факторов, что и приводит к обострению заболевания, например, после дистресса, простуды и др. Известно, что клетки, тормозящие иммунный ответ, более чувствительны к вредным воздействиям. Уменьшение ИС и вызывает обострение заболевания. Данный вариант отражается в диагнозе, как КИН, проявляющаяся той или иной хронической вирусной моноинфекцией или несколькими моноинфекциями, вследствии АГИС и других механизмов ИС. При полиинфекциях эпизоды заболеваний носят экзогенный характер, связаны с заражением при контакте. При моноинфекциях эпизоды заболеваний связаны с активацией эндогенной инфекции и/или усилением иммунного ответа после воздействия провоцирующих факторов. Само наличие вирусной моноинфекции еще не говорит о КИН. Важно как протекает заболевание, дает ли оно иммунопатологические осложнения и т.п. Например, если человек имеет 1 раз в 3 года незначительные эпизоды герпетической инфекции и больше ничем не болеет, его не следует относить в разряд КИН. Герпес простой часто рецидивирующий может быть признаком КИН. При этом специалисты, изучающие данную инфекцию, относят к часто рецидивирующим заболеваниям случаи с частотой эпизодов до 1 раза в год. С этим трудно согласиться. По нашим данным вирусом герпеса простого инфицировано не меньше 97% населения. Странно выглядят приказы и рекомендации всех больных герпесом обследовать на ВИЧ или санировать половых партнеров. Это значит одновременно обследовать и пролечить все население земли. Герпес обостряется только у 10% половых партнеров при половых контактах в течение года. И обострения чаще всего бывают от простуды, а не от половых контактов. Далеко не каждый герпес является критерием ИН. Герпес в основном передается вертикально. 85% детей в возрасте 3-х лет уже инфицированы герпетической инфекцией. Если же «герпес» рецидивирует без светлых промежутков, то это скорее всего герпетиформный дерматит Дюринга, связанный с непереносимостью клейковины злаковых. Часто неясно обостряется ли у него хроническая инфекция или идет суперинфекция на иммунном фоне за счет пребывания в очаге инфекции. Лечение членов семьи может предотвратить эпизоды заболевания у данного человека, что говорит о суперинфекции. Многочисленные случаи “острых респираторных заболеваний” на деле оказываются частыми респираторными эпизодами хронических инфекций. Если хроническая вирусная инфекция протекает на фоне дефицита специфических антител, т.е. на КИН наслаивается ГИН, то у больного имеют место бактериальные осложнения и/или длительная интоксикация, проявляющаяся в виде синдрома хронической усталости.

У больных рецидивирующим герпесом с диагностической целью в виде провокационной пробы не следует назначать вакцины. Мы наблюдали случай врачебной ошибки, когда применение гоновакцины с целью диагностики предполагаемой гонококковой инфекции, закономерно обострило герпетический уретрит и послужили основанием для неверной постановки диагноза гонореи, вместо герпетической инфекции. По нашему мнению, вакцины дают серьезную антигенную нагрузку на организм и их не следует применять ни с целью диагностики, ни с целью лечения. Еще хуже случаи, когда после лечения гоновакциной больная погибает от герпетического менингоэнцефалита. Для профилактического назначения круг показаний к вакцинам постепенно сужается. Например, во многих странах отказались от применения вакцины БЦЖ, так как в испытаниях было показано, что её применение не влияет на заболеваемость туберкулезом. На сенсибилизированном вакцинами фоне инфекции, например, бруцеллез, протекают тяжелее, с тенденцией к хронизации (Е.С.Белозеров, 1995).

Герпес зостер (опоясывающий лишай) и ветряная оспа, столь различные по клиническим проявлениям, вызываются одним и тем же возбудителем. Ветряная оспа - это проявление первичной инфекции у неиммунных детей, а герпес зостер представляет собой реактивацию латентной инфекции в иммунном организме. Ввиду этого, эпизод опоясывающего лишая рассматривается, как признак КИН, а случай ветряной оспы не говорит о наличии каких-либо дефектов в иммунной системе. Особенно неблагоприятно протекает герпес зостер у лиц, перенесших легкую форму ветряной оспы в раннем детском возрасте, для которого характерен высокий уровень ИС, что способствует длительному персистированию инфекции при инфицировании ребенка в данном возрасте. Генерализованные формы заболевания характерны также для лиц старческого возраста. Рецидивы герпес зостер указывают на онкогенно опасную ситуацию. Вообще заражение любой инфекцией во внутриутробном периоде, в период родов или в первые месяцы жизни способствует формированию хронического течения инфекции;

- к вариантам КИН некоторые авторы относят заболевания с предполагаемой вирусной природой. Например, сахарный диабет связывают с поражением вирусами бета-клеток поджелудочной железы. Иммунная система выбивает последние, что порождает инсулинозависимость. Экранирование клеток-мишеней введением Ig при первом эпизоде гипергликемии снижает инсулинозависимость в последующем. Нам представляется, что обменные нарушения приводят к вторичным нарушениям в иммунитете и наслоению инфекции, а не наоборот;

Саркома Капоши представляет в основе своей пролиферацию и гиперплазию эндотелиоцитов и перицитов с образованием экстравазатов (“кровяных озер”). Наиболее вероятна вирусная природа заболевания. Вовлекаются сосуды кожи, редко внутренних органов. При доброкачественном варианте саркома Капоши появляется у пожилых в виде высыпаний на стопах, голенях, кистях, предплечьях. При СПИДе саркома Капоши может появляться у молодых, локализуется по всему телу и протекает более злокачественно. Вначале высыпания на коже и слизистых в виде небольших, четко очерченных, эритематозных или геморрагических пятен красноватого, красно-синюшного, буровато-красного цвета, которые постепенно увеличиваются в размерах и сливаются. Поверхность старых высыпных элементов становится шершавой и даже папилломатозной, розовато-серо-аспидного цвета. Наилучшие результаты дает лечение реафероном в нарастающих дозах с 1-2 млн.ед до 10 млн.ед. Курсовая доза 100 млн.ед. При необходимости курс лечения может быть повторен. Лечение приводит к полному исчезновению саркомы Капоши у 50% больных СПИД. При саркоме Капоши у пожилых также отмечается эффект от лечения. Однако, учитывая стоимость рекомбинантных препаратов и курсовую дозу реаферона, данное лечение представляется одним из самых дорогостоящих;

- хронические заболевания, вызванные бактериями, для которых характерно внутриклеточное паразитирование (например, наиболее часто хламидиоз, а также туберкулез, бруцеллез, геликобактериоз, брюшнотифозное носительство, салмонеллез и другие), ведут при недостаточности макрофагов к гранулематозным поражениям различных органов или к воспалительным процессам в определенных системах органов. Данные дефекты скорее относятся к дефектам мононуклеарной фагоцитирующей системы, хотя их раньше относили к КИН. Разделение провести невозможно, так как идет взаимодействие макрофагов и клеточного иммунитета. Важнее, в таких случаях, какая патология преобладает;

- следующий признак КИН - это инфекции, вызванные грибами (кандидамикоз, молочница, микозы кожных покровов, кожно-слизистый кандидоз). Бесспорна иммунная причина болезни при кожно-слизистом кандидозе, описанном ниже. В то же время грибы наслаиваются на уже поврежденные поверхности слизистых из-за обменных нарушений. Часто микоз можно диагностировать только благодаря взятым посевам, потому что в клинике воспаления его бывает трудно отдифференцировать от хронических вирусных или бактериальных инфекций. Известно, что синдром Йова (Йова - библейский герой, который страдал от зудящейся сыпи, был покрыт струпьями и гноем), представляет собой аллергию к инфекционным агентам с гиперпродукцией антител класса IgE к инфекционному агенту (стафилококку золотистому, стрептококку, грибам кандида и реже к вирусу простого герпеса) и может проявляться в виде таких распространенных заболеваний, как экссудативно-катаральный диатез, экзема, нейродермит. Гиперпродукция специфических IgE часто не приводит к повышению общей концентрации IgE. Мало того, незначительное, казалось бы, повышение специфических IgE при снижении уровня блокирующих IgG и IgA-антител также может приводить к аналогичным клиническим проявлениям. Наконец, экссудативно-катаральный диатез, экзема или нейродермит могут быть следствием ИКП. Правильнее было бы называть болезнью ту или иную инфекцию и выяснять механизм, по которому могла развиться данная патология, а экссудативно-катаральный диатез, экзему и т.п. считать различными синдромами при одной нозологии. Клиника экземы может быть обусловлена и глютеновой энтеропатией. Вопросы непереносимости клейковины злаковых и кандидоза рассмотрены в отдельных главах, хотя во многих случаях эти проблемы могут быть взаимосвязаны, так как на энтеропатию наслаивается кандидоз, что приводит к вторичным нарушениям в иммунной системе. То есть не всегда нарушения в иммунитете приводят к кандидозу. Может быть, что обменные нарушения приводят к повреждению кожно-слизистых барьеров, слизистые разъедаются ферментами, на которые наслаивается кандидозная инфекция и бактериальная инфекция, а нарушения в иммунной системе возникают после этого. Из-за бактериальных инфекций не отмечается характерных дрожжевых выделений, так как микрофлора между собой конкурирует;

- заболевания, вызванные простейшими (трихомониаз, лямблиоз, токсоплазмоз, амебиаз и др.). По нашим данным, наиболее часто встречается лямблиоз и трихомониаз. Кроме того у каждого человека в носу встречаются не только трихомонады, но масса других простейших, которых считают комменсалами. Эти паразиты обладают способностью фагоцитировать вирусы, грибы и бактерии, которые в них выживают и надежно защищены от этиотропных препаратов. С этих позиций требуется пересмотр взглядов о безвредности цист лямблий или оральных трихомонад. Кроме генитального трихомониаза серьезную проблему, по нашему мнению, представляет орально-интраназальное и кишечное паразитирование трихомонад. Официальная наука данные формы трихомонад ошибочно называет непатогенными, тогда как противопаразитарное лечение дает в таких случаях быстрый эффект и оказывает выраженное противорецидивное действие. Учитывая, что выявляются при окрашивании только жгутиковые формы трихомонад, а амебоидные и цистоподобные не выявляются при окрашивании (необходим поиск в нативном свежевзятом препарате), имеет место гиподиагностика заболевания, которое встречается у 1/3 грудных детей (матери этих детей обсасывают соски или целуют детей в губы, даруя им трихомонад с хламидийно-кандидозно-бактериальной начинкой) и почти у всех взрослых (94,4%). В трихомонадах паразитируют хламидии, цитомегаловирусы и другие инфекции, что затрудняет лечение данных заболеваний. Перед лечением последних необходимо провести лечение вобэнзимом в сочетании с трихополом. Первый препарат снимает защиту с мембраны трихомонад и повышает эффективность лечения вторыми препаратами. Без вобэнзима трихопол менее эффективен. Мы рекомендуем вобэнзим назначать по 1 таблетке 2-3 раза на фоне безглютеновой диеты 5-6 дней. Если человек не соблюдает безглютеновую диету, то на каждые 25 грамм хлеба рекомендуется увеличивать дозу вобэнзима на 1 таблетку, до 10 таблеток на прием. Вобэнзим противопоказан при амебиазе и кровотечениях. При гарднереллезе не встречается трихомонад, а при трихомониазе – гарднереллез. Не бывает с гарднереллезом и гонореи. Giardia lamblia, кроме того, что могут вызывать лямблиоз, ассоциируются с повышенной частотой инфекционных заболеваний, спруподобным синдромом, нодулярной гипоплазией лимфоидной ткани кишечника. Нами показано (Е.А.Бейсембаев, 1991), что противопаразитарное лечение (больным с хроническим респираторным синдромом) часто предупреждает рецидивы болезни. Противопаразитарное лечение мы проводили больных с сопутствующим лямблиозом. Мы тогда еще не догадывались, что попутно уничтожали трихомонад в носу и во рту. Стоматологи гасят обострение пародонтоза трихополом, но не могут излечить больных, так как из-за паразитов во рту надо санировать всю семью и обучать правилам гигиены (с кем попало не целоваться, не пользоваться обшей посудой, детской дудочкой, не надувать по очереди шарик и т.п.). У жителя Крайнего Севера при СПИДе отмечен случай рецидива кожного лейшманиоза, заразиться которым больной мог только в детстве, когда проживая на Юге он перенес кожный лейшманиоз. Ослабление клеточного иммунитета при СПИДе привело к манифестированию бессимптомного носительства. Многие паразиты длительно паразитируют в организме потому, что они мало себя проявляют;

- доброкачественные и злокачественные опухолевые заболевания (бородавки, кондиломы, гемангиомы, доброкачественные и злокачественные опухоли, лейкемия, лимфогранулематоз). На декомпенсированную иммунную недостаточность может указывать «подсыпание» новых бородавок, что требует экстренного вмешательства, но не удаления бородавок. Последние исчезнут постепенно по мере коррекции иммунитета. Еще опаснее «подсыпание» родинок. Кондиломы и бородавки исчезают при правильной ИР или гомеопатическом лечении. При клинически манифестированных КИН частота возникновения рака увеличивается в 1000 раз. В основном это опухоли лимфоидной системы;

- на наличие КИН указывает и эффективность иммуномодуляторов, активирующих цитотоксические клетки, особенно, препаратов тимуса.

 

КИН имеет следующую симптоматику:

- со стороны кожных покровов: 1) проявления вирусных заболеваний: герпес простой и герпес зостер, контагиозный моллюск, акродерматит энтеропатический, бородавки, остроконечные кондиломы, саркома Капоши, доброкачественные и злокачественные опухоли кожи; 2) поражение кожи и ногтей, вызванные грибами; 3) паразитарные поражения кожи.

- со стороны слизистых оболочек: 1) герпетические поражения видимых слизистых, cтоматиты вирусные, реже вызванные грибами; 2) заболевания органов дыхания (риниты, фарингиты, ларингиты, трахеиты, бронхиты, бронхиолиты) вирусной природы, реже вызванные грибами, поражения легких (пневмоцистная пневмония, пневмофиброзы, туберкулез легких, микозы, вирусные пневмонии), плевриты туберкулезный и при злокачественных опухолях; 3) заболевания желудочно-кишечного тракта (частые острые и хронические вирусные диареи, салмонеллез, брюшнотифозное носительство, иерсиниоз, геликобактериозная инфекция, хронические гепатиты, сахарный диабет, микозы, амебиаз, лямблиоз и др.); 4) слизистых половых органов (эрозии шейки матки, простой герпес генитальный, дрожжевой кольпит, трихомониаз, хламидиоз); 5) клеточной недостаточностью могут быть обусловлены заболевания ЛОР-органов, вызванные вирусами и грибами, хотя чаще отоларингологи имеют дело с другими вариантами ИН и бактериальной природой заболевания с внеклеточным паразитированием возбудителей.

Кроме того, для КИН характерно возникновение опухолевых доброкачественных и злокачественных заболеваний любой локализации, лейкозов.

Морфологически для КИН характерны явления атрофии слизистой, выявляемые при эндоскопии. Для КИН со стороны лимфоидной ткани характерны явления гипоплазии (гипоплазия тимуса, небных миндалин, лимфатических образований задней стенки глотки, не польпируются лимфоузлы, т.е. даже отсутствует реакция регионарных лимфоузлов несмотря на наличие очагов инфекции. Гораздо благоприятнее протекают заболевания с увеличением регионарных лимфоузлов.

Клеточный ВИДпроявляется: частым заражением инфекциями с внутриклеточным паразитированием возбудителей (вирусными инфекциями и внутриклеточно паразитирующими бактериями); микозами; протозойными инвазиями. ВИД характеризуются отсутствием эндогенных механизмов подавления иммунного ответа и высокой эффективностью иммунопрофилактических мероприятий. В чистом виде клеточные ВИД характеризуются гипоплазией лимфоидной системы: гипоплазией тимуса, небных миндалин, атрофией лимфатических образований задней стенки глотки. При объективном обследовании не пальпируются лимфоузлы. Именно при такой симптоматике эффективно применение препаратов тимуса, особенно тимоптина, содержащего гормон тимуса – тимозин. Препараты тимуса могут быть применены парентерально в инъекциях (тимоптин по 100 мкг в/м через 5-30 дней, интраназально, интравагинально. При гипоплазии лимфоидной системы особенно эффективны бывают назначения препаратов тимуса и эффект такого лечения бывает долгосрочным при еще сохраненной функции тимуса, особенно у детей в возрасте от 1 до 10 лет. Можно предполагать, что передозировка препаратов тимуса может, наоборот, подавить функцию тимуса. Поэтому необходимо взвешивать все за и против перед каждым введением препарата. У лиц старческого возраста препараты тимуса могут оказывать выраженный заместительный эффект. В других случаях, клеточный ВИД, при наличии тех же инфекций и инвазий, сочетается с другими нарушениями, которые видоизменяют клинику. Например, клеточный ВИД с гиперпродукцией ИЛ-6 (b2-интерферона), сопровождается поликлональной активацией В‑лимфоцитов, что в свою очередь приводит к лимфоаденопатии, лимфоцитозу, гиперпродукции различных антител, повышению общей концентрации IgG, лихорадке интерферонового типа, которая не снижается от назначения НПВП.

Некоторые, так называемые суперантигены, способны прямо связываться с Т-лимфоцитами, вызывая поликлональную активацию Т-клеток. К суперантигенам относятся энтеротоксины стафилококков, антигены вируса Эпштейн-Барра, бешенства, ВИЧ и другие. В результате Т-лимфоциты продуцируют и секретируют активационные цитокины, что вызывает интоксикационный синдром. Активированные Т-клетки погибают затем путем апоптоза, что ведет к лимфопении и ИД. Апоптозом обозначают запрограммированную гибель клеток. Апоптоз необходим на уничтожение отработавших лимфоцитов, нейтрофилов и других клеток. Удивляют многочисленные работы, когда по одному маркеру - СD95 - судят о таком многогранном явлении, как апоптоз. Много работ было сделано по изучению Т-хелперов (СD4-клеток). Но затем установили, что данная популяция клеток весьма неоднородна, внутри себя взаимно антагонистична, так как одни хелперы подавляют функцию других хелперов. По большому счету любая клетка запрограммирована не только на жизнедеятельность, но и на гибель уже при своем возникновении. Не зря ведь инволюция тимуса идет уже в утробе матери, т.е. когда ребенок еще не родился.

Если на фоне КИН идет пролиферативный ответ какого-либо клона лимфоцитов (Т- и В-лимфолейкоз, гиперпродукция IgM, поликлональная активация В‑лимфоцитов), то может отмечаться лимфопролиферативный синдром (лимфоаденопатия, микрополиаденит, гипертрофия миндалин, задняя стенка глотки в виде “булыжной мостовой”, тимомегалия).

При КИН важно бывает соотношение функции тимуса и надпочечников. Недостаточность надпочечников приводит к увеличению абсолютной и относительной массы вилочковой железы, тимомегалии. Недостаточность тимуса может сопровождаться гиперактивацией коры надпочечников. При гипоплазии тимуса показаны препараты тимуса, а при тимомегалии необходимо решать сложный вопрос назначать ли препараты тимуса, как заместительный препарат, или назначить противоположно действующие ГКС, солодку или глициррам. При наличии сопутствующих признаков гипоплазии лимфоузлов вопрос решается в пользу назначения препаратов тимуса, при сопутствующем лимфопролиферативном синдроме в пользу – препаратов солодки. Детям до 1 года, как правило, при тимомегалии надо назначать препараты тимуса, а старше 1 года – солодку, реже ГКС. Лучше всего данный вопрос решать с помощью элекропунктурного тестирования лекарств. Тогда Вы никогда не будете иметь дело с побочным действием лекарств, аллергическими реакциями на медикаменты и с фальсифицированными препаратами. Препараты с кумулятивным эффектом необходимо тестировать и в процессе лечения для своевременной отмены. Лекарства в таких случаях отменяют не тогда, когда они уже не помогают, а когда они при следующем приеме уже могут нанести вред, так как курс лечения желательно выдерживать подольше. Но недолечить лучше, чем залечить или перелечить.

По нашим данным часто встречается надпочечниковая недостаточность, проявляющаяся похуданием, снижением массы тела при заболеваниях, инфантильностью, общей мышечной слабостью, расстройством стула, тахикардией, гипотонией. Характерно усиление пигментации в области промежности, околососочковых кружков молочных желез, в крупных складках, затем на открытых участках кожи. Окраска кожных покровов от слабого до интенсивно буро-коричневого, а слизистых оболочек - темно-серого или синевато-аспидного цвета. При начальных малых клинических признаках, напоминающих аддисоновую болезнь у больных, помимо этиотропного лечения хронических инфекций, необходимо в комплекс иммунокорригирующих мероприятий включать препараты, стимулирующие надпочечники (глицирам, отвар корней солодки голой). Не надо ждать, когда разовьется аддисонова болезнь. Если не лечить, она может развернуться в полную клиническую картину. Препараты тимуса – противопоказаны. Приходится наблюдать случаи, когда больных одновременно лечат препаратами тимуса и солодки, что делать нельзя.

Не менее важен синергизм действия тимозина и соматотропного гормона. В выраженных случаях недостаточность продукции соматотропного гормона в организме приводит к гипофизарному нанизму. Соматотропный гормон оказывает анаболическое действие, увеличивает массу вилочковой железы, пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов, синтез антител и белка, гуморальные и клеточные иммунные реакции. КИН и недостаточность соматотропного гормона ведет к характерным проявлениям инфекционного синдрома при параллельном отставании развития ребенка. Отмечается отставание в росте, весе. В традиционной медицине о недостаточности соматотропного гормона говорят только в случаях развития гипофизарного нанизма и в таких случаях подключают к лечению соматотропный гормон. В менее выраженных случаях недостаточность не диагностируют, придерживаясь принципа “все или ничего”, т.е. выставляют диагноз только в далеко зашедших случаях. Выход есть в массаже соответствующих точек или в назначении гомеопатических препаратов. Например, массаж по Уманской точек выхода нервов на лице не только уменьшает склонность к респираторным заболеваниям, но и улучшает развитие ребенка. Как помогает гомеопатическое лечение показывает слудующий случай.

 

Когда мы назначили одному ребенку с энурезом гомеопатическое средство, то сказали, что можно ожидать не только того, что пройдет недержание мочи, но и того, что ребенок станет лучше учиться в школе, так как улучшится его физическое и психической развитие. На следующем приеме мать ребенка попросила: «Действительно энурез прошел и ребенок стал лучше учиться. Вы только ему русский язык и казахскую литературу еще подтяните». Пришлось матери объяснять, что улучшилась память, способность концентрировать внимание, ребенок стал меньше уставать, вертеться на занятиях, лучше слушать учителя, а с конкретными предметами надо самим поработать.

 

К КИН могут приводить нарушения обмена микроэлементов, в частности обмена цинка. Акродерматит энтеропатический обусловлен наследственным аутосомно-рецессивным нарушением резорбции пищевых веществ, цинка, либо дефицитом цинка в продуктах питания. Симметрично вокруг рта, глаз, ушных раковин, заднего прохода, наружных половых органов, в межъягодичной складке, а также на ладонях, подошвах, локтевых и коленных суставах появляются папуловезикулезные, везикулобуллезные, пустулезные и эритематозно-сквамозные высыпания, образуются чешуйчато-корковые наслоения, которые напоминают кандидозные, импетигинозные и другие поражения. На коже может быть обнаружена вторичная флора: стрептококки, стафилококки, грибы рода Candida, простейшие. Появляется чувство жжения и стягивания кожи и слизистых оболочек. Волосяной покров редкий, дистрофичный, нередко развивается тотальная алопеция. Ногтевые пластинки отслаиваются. На слизистых оболочках отмечаются папилломатозные разрастания, глоссит, лейкокератоз, блефарит, конъюнктивит, блефароспазм. Со стороны желудочно-кишечного тракта спастические боли в животе, диарея с обильными желто-серыми пенистыми, жирными испражнениями (стеаторея), анорексия. Хорошие результаты в лечении дает форез цинка сульфата на вилочковую железу, назначение внутрь сульфата или окиси цинка или препаратов, содержащих цинк.

Мы не будем подробно останавливаться на описании различных синдромов и заболеваний. Коснемся только некоторых моментов, которые очень важны в практике врача-клинициста.

Кандидозные стоматиты (молочница) чаще встречаются у детей до 1 года и у лиц старческого возраста, а также у больных, получающих иммунодепрессивные средства. Показаны противомикотические средства и, если возможно, иммуностимуляторы с отменой иммунодепрессивных препаратов. Стоматиты могут быть и проявлением ртутной интоксикации (помогает гомеопатический препарат Меркуриус солюбилис) или гиперпродукции ферментов лейкоцитами (больной сам себя съедает – помогает гомеопатический Ирис со снижением разведений препарата до 3Х). Для профилактики стоматитов хорошо себя зарекомендовал имудон.

Ринитыхарактеризуются слизистым прозрачным отделяемым из носа. Кашель сухой, либо с прозрачной мокротой. Этиологические агенты: практически всегда трихомонады, затем вирусы, реже бактерии и грибы.

При аллергических ринитах из-за интраназальных трихомонад почти всегда полезно провести лечение вобэнзимом + трихополом + санация инфекции, находящейся в трихомонадах (чаще хламидии и грибы Candida). Затем следом назначается концентрированный гамма-интерферон местно для подавления продукции IgE вместе с бронхо-муналом. Иногда лечение интерфероном и бронхо-муналом требуется повторить 2-3 раза.

Ангины могут быть следствием ГИН или дефектов в системе комплемента и обусловлены прежде всего стрептококковой инфекцией. Если же ангины и хронические тонзиллиты сопровождаются гипоплазией небных миндалин, это говорит о комбинированной ИН с вовлечением в патологический процесс клеточного иммунитета. Гиперплазия небных миндалин часто сочетается с тимомегалией, функциональной недостаточностью надпочечников. Кроме традиционных методов терапии при гипоплазии миндалин необходимо подключать к лечению препараты тимуса, а при гиперплазии миндалин - глицирам, корни солодки голой. Микотическая ангина является уже проявлением выраженной КИН.

Трахеиты рецидивирующие характеризуются болями за грудиной при кашле, развиваются нередко после гриппа. Если больной не получал ремантадин, то его следует назначить на первом этапе реабилитации совместно с ингаляциями концентрированного интерферона. Для этого ремантадин дается 2-3 дня по три приема в день по 300, 200 и далее по 100 мг. Содержимое нескольких ампул с интерфероном высыпают в ингалятор и разводят не в соотношении 1:1, а в соотношении 1:4 и меньше. Интерферон противопоказан при склонности к бронхоспазмам. При эндоскопии в случаях вирусных трахеобронхитов обнаруживается атрофия эпителия.

Поражение желудочно-кишечного тракта может быть вирусной и бактериальной природы, с внутриклеточным паразитированием возбудителей, а также являться следствием микоза или амебиаза. Вирусные заболевания с поражением желудочно-кишечного тракта могут протекать в виде частых острых или хронических гастроэнтеритов с дисахаридазной недостаточностью - диарея провоцируется углеводистым питанием. Особенно склонны к вирусным диареям дети первых лет жизни. Резко уменьшает диарею перевод на белковое питание. Из этиотропных средств имеется единственное средство - чигаин (человеческий иммуноглобулин А и интерферон, полученные из грудного женского молока). Это только одна из причин, подчеркивающая важность продолжительного кормления детей грудью.

Отсутствие эффективных этиотропных средств делает трудно разрешимой проблему лечения хронических вирусных гепатитов. Наиболее эффективно заболевания печени и почек лечатся гомеопатически, так как страдает функция органов выведения и дополнительная химиотерапия может серьезно навредить. Хотя только гамма-интерферон реально в эксперименте способен активировать цитотоксические клетки, при назначении рекомбинантного альфа-интерферона больным хроническим гепатитом отмечается обострение болезни, усиление цитолиза гепатоцитов, о чем свидетельствует, в частности, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ). Ввиду этого, только при хронических активных гепатитах предпринимаются попытки противовирусной терапии, чтобы приостановить агрессивное течение болезни. Персистирующий хронический гепатит, характеризующийся большей доброкачественностью течения, в настоящее время активно не лечат. Приходится примиряться с инфекцией, которая причиняет меньше вреда, чем собственная иммунная система разрушающая инфицированные гепатоциты. C другой стороны, при обследовании часто и длительно болеющих, у которых обнаруживается персистенция вируса гепатита В, в 90% случаях выявляется склонность к частым респираторным инфекциям. В то же время, у часто и длительно болеющих лиц с обнаружением геликобактериозной инфекции только в 10% случаев отмечена повышенная склонность к респираторным инфекциям. Таким образом, носительство HBsAg или хронический персистирующий гепатит, способствуют наслоению респираторных инфекций, вероятно, вследствие НИС. Ввиду этого требуется поиск эффективных противовирусных препаратов, не повышающих активность цитотоксических киллерных клеток. При микст-инфекции (хронический активный гепатит и герпес простой) назначение реаферона ведет к резкому ухудшению состояния больного, гипертермии, повышению показателей АЛТ. Очевидно, реаферон в таких случаях вызывает обострение двух хронических вирусных инфекций. Предварительное противогерпетическое лечение валтрексом с последующим подключением реаферона переносится значительно лучше. Но наиболее эффективно лечение хронических гепатитов гомеопатическими средствами. Хронические гепатиты тем не менее не всегда связаны с вирусными агентами. Хроническая бактериальная инфекция, осложненная ИКП, протекает со сходной клиникой. Но назначение эффективных антибактериальных препаратов с последовательным подключением десупрессирующих и иммуностимулирующих препаратов делает проблему радикального излечения хронических бактериальных ИК гепатитов вполне разрешимой. У лиц, принимающих L-тироксин, постепенная отмена его ведет к излечению хронических гепатитов, а возобновление его приема ведет к обострению.

Бактериальной природы заболевания с поражением желудочно-кишечного тракта вызываются бактериями со склонностью к внутриклеточному паразитированию (затяжной салмонеллез, брюшнотифозное носительство, иерсиниоз, геликобактериозный гастродуоденит и еюнит). Геликобактериозная инфекция (по нашему мнению, это правильный нозологический диагноз!) приводит к различным заболеваниям (вернее синдромам) в виде гастродуоденита, гастрита, язвенной болезни, диареи путешественников. При геликобактериозном еюните различные провоцирующие факторы в виде изменения образа жизни (туризм, переезд), характера питания (посещение общественных пунктов питания) приводят к возникновению диареи. Обращаем Ваше внимание на то, что больного не отравили в буфете или ресторане, а у него рецидивировала своя эндогенная инфекция. Прием препаратов висмута (де-нол, викалин и другие) предупреждает диарею путешественников, а ровамицин излечивает геликобактериозную инфекцию. Но чтобы заболевание не рецидивировало необходимо запрещение употребления нестерилизованной воды, что исключает суперинфекцию и по крайней мере предупреждает рецидив болезни. Рецидивы заболевания чаще бывают, если проводится контрольная фиброгастродуоденоскопия после лечения. В свою очередь, нельзя забывать, что препараты висмута при длительном применении ведут к хронической интоксикации солями тяжелых металлов, что проявляется навязчивостью в поведении, нервными гастралгиями и склонностью к диарее. Висмут лечит диарею, но при передозировке он же её вызывает.

Если заболевание туберкулезом вызывает Mycobacterium bovis, то при употреблении молочных продуктов от коров должен прежде всего развиваться туберкулезный мезаденит. В это время больной не заразен для окружающих. По нашим данным таких больных излечивает иммунокоррекция и только при лихорадочной реакции или интоксикационном синдроме требуется всего 10-ти дневный курс терапии рифампицином. Это ведет к полному выздоровлению. Туберкулезный мезаденит можно установить электропунктурным методом. Подтвердить его наличие может ПЦР-диагностика. При неблагоприятных социальных условиях инфекция генерализуется с поражением легких, костей, почек и т.д. В таких случаях химиотерапия необходима. Если же наслаивается инфекция Mycobacterium avium, непатогенная для здорового человека, то, по нашему мнению, требуется только иммунокоррекция. В литературе для лечения рекомендуется (Faris M.A e.a., 1998) кларитромицин (0,5-2,0 г 2 раза в день) с этамбутолом (15 мг/кг в день). К ним часто добавляют рифабутин или рифампин (600мг/день). Mycobacterium avium – повсеместные обитатели воды, почвы, молочных продуктов. Для профилактики и лечения устойчивых форм рекомендованы амикацин (7,5 мг/кг/день) и ципрофлоксацин (по 750мг 2 раза в день). Профилактика показана при содержании CD4-лимфоцитов менее 50 клеток/мм3. Все же главное лечение при оппортунистической инфекции не этиотропное, так как такая флора к ней высокорезистентна, а ИР. При индивидуальном подходе к Ир у больных с такой этиологией туберкулеза лучше всего зарекомендовали себя гомеопатические конституциональные препараты с гомеопатическим препаратом Меркуриус солюбилис. В таких случаях назначения токсичных химиопрепаратов не требуется.

При КИН нередко обнаруживается хроническая паразитарная инвазия, например, лямблиями. При обнаружении цист лямблий часто инвазия не вызывает серьезной патологии желудочно-кишечного тракта. Ввиду этого, некоторые клиницисты не считают необходимым проведение противопаразитарного лечения. Тем не менее, нам удалось заметить, что не поддаются ИР часто и длительно болеющие респираторными инфекциями, если предварительно не уничтожить лямблий или трихомонад в организме. Нам представляется в данном случае ведущими патогенетическими признаками механизмы неспецифической АГИС и ГИС для возникновения повышенной склонности к ОРВИ. Приведем пример, когда ОРВИ были обусловлены гельминтозами.

 

Часто болеющий ребенок Н., 5 лет. Непрерывно болеет острыми респираторными вирусными инфекциями. Иммуностимуляторы, назначаемые педиатрами, эффекта не дают. При электропунктурной диагностике выявлен аскаридоз. Назначено лечение декарисом. После приема декариса кашель не проходил и мать решила перед моим приемом дать ребенку барсучий жир, который как медвежатина, свинина или мясо собаки может быть источником трихинеллеза. На повторном приеме мать довольно агрессивно ведет себя, утверждая, что от моего лечения стало хуже. Объясняю ей, что ухудшение связано с самодеятельностью матери, которая корригирует лечение профессора и заражает ребенка дополнительно трихинеллезом. Назначаю Вермокс по 1 таблетке 2 раза в течение 3 дней. Дальше препарат не подходил при тестировании. У ребенка без какого-либо дополнительного лечения кашель значительно уменьшился. После лечения ИРС-19 ребенок прекращает болеть, хотя раньше ИРС-19 не помогал.

 

Разберем кратко некоторые важнейшие инфекции характерные для КИН. При этом опухоли тоже можно представить как заболевания, вызванные онкогенными вирусами, т.е. в основе подавляющего числа болезней лежит инфекционное начало.

Частые ОРВИ являются признаком клеточного ИД или, по нашим данным, также и КИН обусловленной ИС. В первом случае, наиболее эффективна иммунопрофилактика с поочередным закапыванием интраназально препаратов тимуса (тимоптин, тимоген, тактивин, тималин) и бактериальных липополисахаридов (пирогенал, продигиозан) 1 раз в неделю в течение холодного времени года или в течение года, если склонность к ОРВИ сохраняется постоянно. Достаточно эффективен рибомунил и ИРС-19. При НИС для эффективной иммунопрофилактики необходимо первоначально устранить причину, обусловившую снижение противоинфекционной резистентности (лечение гельминтозов, паразитозов, санация хронических очагов инфекции, оздоровительные мероприятия, назначение энтеросорбентов и т.п.). Аналогичная тактика ИР у лиц с частыми повторными ангинами и хроническими тонзиллитами. В последнем случае, необходимо кроме ИР провести местное лечение у ЛОР-врача.

ОРВИ. Частое заражение по контакту, обусловленное первичным (генетическим) клеточным ИД. Требуется заместительное введение Тимоптина, содержащего гормон тимуса – тимозин, по 100мкг в/м с интервалом между инъекциями от 5 дней до 1-3 месяцев постоянно. Интервал между инъекциями определяется по эффекту. Детям вводится от 20 до 100мкг в зависимости от возраста. Оставшаяся доза вводится интраназально. При контакте с источником инфекции или при первых признаках ОРВИ: грудное женское молоко интраназально или чигаин (человеческий иммуноглобулин А и интерферон) или человеческий лейкоцитарный интерферон интраназально или в ингаляциях (растворять в меньшем объеме, чем указано в инструкции для повышения концентрации (не в 1 мл, а в 0,2-03мл). Постоянно требуется профилактическое применение фитонцидов.

ОРВИ. Частое заражение по контакту, обусловленное вторичным клеточным ИД. Контингент: чаще дети дошкольного возраста и лица старческого возраста. В выраженных случаях, что бывает редко требуется заместительное введение тимоптина. Для профилактики ОРВИ: закапывается в нос тимоген или тактивин 1 раз в неделю в течение холодного времени года. Препараты тимуса противопоказаны при наличии несанированных очагов инфекции (опасность обострения, но можно вслед за эффективной санацией) и при надпочечниковой недостаточности(потеря веса при каждом эпизоде заболевания, склонность к артериальной гипотонии, поносам и неустойчивому стулу при гиперплазии лимфоидной системы: тимомегалии, гиперплазии миндалин, лимфатических образований задней стенки глотки – «булыжная мостовая», лимфоаденопатии, микрополиадените).

Продигиозан для ингаляций, для орошений носоглотки или интраназально (можно интраназально Пирогенал) по 1-2 капли в каждый носовой ход еженедельно все холодное время года. Противопоказан при наличии несанированных очагов инфекции (опасность обострения, можно вслед за эффективной санацией). Российский препарат амиксин - стимулятор эндогенного интерфероногенеза, - снизил при испытаниях заболеваемость гриппом и ОРВИ в 3,6 раза. Курс профилактики заключался в приеме по 1 таблетке в неделю в течение 6 недель. Защитное действие сохранялось в течение месяца после прекращения приема препарата (Е.П.Селькова, Г.Ю.Никитина, 2000). Для профилактики ОРВИ возможно назначение рибомунила, ИРС-19.

Аэрозоль ИРС-19 содержит антигенные детерминанты 19 штаммов микроорганизмов наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей. Эффективность препарата продемонстрирована А.В.Карауловым и соавторами (2000), Л.А.Лучихиным и соавт. (2000) и М.Р.Богомильским и соавт. (2000). Нам представляется только, что ИРС-19 надо принимать не в остром периоде, согласно инструкции, а на конечном этапе ИР, что позволит избежать обострений заболевания при его применении. Кроме того, ИРС-19 можно чередовать с бронхо-муналом.

Отваp коpня солодки голой (1ст.л. на 200мл) по 100 мл 3 pаза в день (лучше чем глицирам, как отхаркивающее средство, так как содержит эфирные масла) или глицирам по 0,05-0,1 (1-2 таблетки) 2-6 раз в день за 30 минут до еды (если больной не может употреблять приторно сладкий отвар солодки) до эффекта. Детям от ¼ - ½ до 1 таблетки на прием в зависимости от возраста. Показания: надпочечниковая недостаточность. У детей младше 1 года при тимомегалии вместо солодки необходимо назначать препараты тимуса. Противопоказание к назначению солодки: КИС.

При контакте с источником инфекции или при первых признаках ОРВИ: грудное женское молоко интраназально или Чигаин (человеческий иммуноглобулин А и интерферон) или человеческий лейкоцитарный интерферон интраназально или в ингаляциях (растворять в меньшем объеме, чем указано в инструкции для повышения концентрации (не 1:1 мл, а 1:0,2мл).

Из фитонцидов наиболее удобно употребление лука и чеснока в пищу. При наличии респираторных проявлений лук репчатый в сыром виде необходимо временно исключить из питания из-за его раздражающего действия. Особенно это необходимо сделать при поллинозах. Чеснок необходимо длительно исключать при болях в тазобедренных суставах. Масло пихтового дерева может применяться для профилактики респираторных инфекций, но при интенсивном применении его могут появиться боли в животе, чувство тяжести в эпигастрии, сердцебиения, т.е. признаки интоксикации. Иммунал или настой эхинацеи по 20 капель 3 раза в день. Единственный иммуностимулятор, который обладает антисептическими свойствами и его можно назначать на начальных этапах реабилитации. Эффективнее препарат эхинацеи в капсулах или таблетках (иммунорм), так как он не содержит спирта, который противопоказан при непереносимости клейковины злаковых.

Точечный массаж на лице и ушах. Мыть уши прохладной водой («Уши мыть – бодрым быть»). Улучшается кровоснабжение органов дыхания и головного мозга, улучшается развитие детей, как физическое, так и психическое.

Закаливающие процедуры. Начинать надо с мытья ног то холодной, то очень теплой водой с последующим интенсивным обтиранием ног не только досуха, но и докрасна. Затем такие процедуры можно переносить на все тело при отсутствии несанированных очагов инфекции (опасность обострения). Есть констициональные группы лиц, которым закаливание показано сразу, так как их состояние от этого сразу улучшается. Другим оно временно противопоказано, но в конце ИР оно показано всем.

ОРВИ. Частое заражение по контакту, обусловленное НИС, встречаются значительно чаще, чем случаи частых ОРВИ от клеточных ИД. Реабилитация складывается из двух этапов. На первом этапе проводится терапия десупрессирующая с учетом вариантов ИС. Тимоптин или тактивин показаны при КИС (склонность к полноте, к артериальной гипертонии, запоры при гипоплазии тимуса, гипоплазии миндалин, лимфатических образований задней стенки глотки (она гладкая, атрофичная), а также когда не пальпируются лимфоузлы даже у очагов инфекции. Самый главный признак – это гипоплазия лимфоидной системы. Ребенок может быть и худой, но если не пальпируются лимфоузлы требуется назначать препараты тимуса. На втором этапе применяются методы ИР, описанные выше в разделе: «ОРВИ. Частое заражение по контакту, обусловленное вторичным клеточным ИД».

Ввиду высокой распространенности разберем особенности иммунокоррекции при герпетической инфекции. Своевременное назначение противогерпетических средств необходимо при обострениях болезни внутривенно (ацикловир), внутримышечно (неовир, циклоферон), перорально (валтрекс и др.) и в виде одноименных мазей на слизистые, на кожу 3% оксолиновой мази при первых ощущениях начинающегося обострения обрывают клинику заболевания. Эксперты в США объявили, что герпес неизлечим, поскольку этиотропная терапия не предотвращает рецидивов. Однако этиотропное лечение с последующей иммунокоррекцией дают стойкие ремиссии. После этиотропной терапии герпеса необходимо назначение десупрессирующей терапии индометацином, гистодилом, солодкой голой или препаратами тимуса с последующей иммуностимуляцией препаратами тимуса, кроме случаев, когда эффективной оказалась солодка голая, так как последняя и препараты тимуса являются антагонистами. В дальнейшем возможно назначение имудона, рибомунила, ИРС-19 или бронхо-мунала. Действительно герпес в большинстве случаев неизлечим, но ИР предотвращает частые рецидивы и эпизоды заболевания становятся редким явлением. Кроме того, если после лечения герпеса прекращаются частые эпизоды ОРВИ, то основной причиной ИН была СИС и НИС обусловленная герпетической инфекцией. В таких случаях, эпизоды герпеса не просто сопровождают каждый эпизод ОРВИ и нельзя их рассматривать как безобидную инфекцию. Во врачебной практике редко удается встретить случаи, чтобы таким больным с частыми ОРВИ назначали специфическое противогерпетическое лечение.

При герпетической инфекции значительно чаще встречалась угроза прерывания беременности и стремительные роды. Выше была склонность к геморрагическим высыпаниям, обострениям хронического пиелонефрита в период беременности, варикозному расширению вен, геморрою, артериальной гипертензии. Инфекция, вызванная Herpes simplex в манифестированной форме чаще ассоциировалась с повышенным весом. Повышенный вес совпадал с признаками, характерными для кортизол-индуцированной ИСс повышением аппетита при стрессовых ситуациях, повышением кортизола в крови и 17-КС мочи, атрофией небных миндалин и лимфатических образований задней стенки глотки, не пальпировались все группы лимфоузлов, отмечалась повышенная склонность к частым и длительным эпизодам инфекционных заболеваний. При невынашивании беременности концентрация IgA отрицательно коррелировала с повышением хорионического гонадотропина, титром противогерпетических IgG антител. Можно предполагать, что противогерпетические IgG-антитела, вступая в состав ИК с вирусом Herpes simplex, препятствуют его проникновению в организм плода, но снижение при этом концентрации IgA еще больше повышает склонность к поражению слизистых оболочек различными инфекциями, в первую очередь респираторными. Повышение хорионического гонадотропина ассоциировалось со снижением уровня IgA в сыворотке крови, что естественно, так как в период беременности у женщин снижается иммунный ответ на антигены плода и эндогенные инфекции, а после родов наблюдается обострение болезней. В.Н.Кузьмин (2000) показал, что антивирусная терапия должна быть этиопатогенетической и базироваться на использовании антивирусных (ацикловир) и иммунобиологических (иммуноглобулин, интерферон) препаратов. Нам представляется, что применение специфического иммуноглобулина должно быть ограничено при герпесе применением его только при определенных состояниях, например, для предотвращения проникновения вируса через плаценту и при генерализации герпетической инфекции. В.Н.Кузьмин (2000) проводил изучение эффективности лечения у беременных и с этим, вероятно, связаны его выводы.

Наличие признаков, позволяющих предполагать наличие КИС позволяет патогенетически обосновать применение препаратов тимуса при реабилитации больных герпесом. Из наблюдавшихся нами женщин с рецидивирующим герпесом у 106 из 160 масса тела была повышена. Так как, тимус находится в антагонистических отношениях с надпочечниками и он может подавлять продукцию кортизола, мы установили, что назначение препаратов тимуса может подавлять продукцию кортизола и уменьшать КИС. Повышение аппетита при стрессовых ситуациях - наиболее надежный признак повышенной продукции кортизола и наличия КИС. Сама по себе повышенная масса тела без учета других признаков может не говорить о повышенной продукции кортизола. Больной если волнуется, то он не может успокоиться, пока не примет какую-либо еду. Также как в динамике лечения тактивин следует назначать до снижения чувства «волчьего голода» при стрессах, за которым идет нормализация массы тела. Снижение массы тела сопровождалось и снижением склонности к респираторным инфекциям, которые обычно манифестировали герпес. Поскольку продукция кортизола идет в утренние часы, наиболее адекватным для подавления выработки кортизола применение препаратов тимуса на ночь. ИР женщинам надо проводить до наступления беременности. Тактивин мы назначаем по 2мл на ночь. Инъекции тактивина прекращают с понижением аппетита и возобновляют при возрастании аппетита. Обычно требуется не более 1-3 инъекций тактивина в течение года при снижении массы тела в динамике на 7-43кг. Подавление продукции кортизола закономерно сопровождается уменьшением аппетита (первый признак), снижением массы тела, уменьшением рецидивов герпеса и частоты эпизодов респираторных заболеваний, снижением показателей кортизола. Попытка назначения тактивина без предварительного лечения ацикловиром, сопровождалась у 2 женщин герпетическими высыпаниями и в дальнейшем изолированно тактивин не назначался. Это наблюдение лишний раз подтверждает мысль, что при ИР больных с хроническими часто рецидивирующими инфекциями применение иммуностимуляторов и десупрессирующих средств без предварительной этиотропной терапии может вести к обострению заболевания. Эффект лечения обусловлен не только тактивином, но и БД с назначением гомеопатических доз сахара в понижающих разведениях. От сахара люди могут полнеть и худеть. Назначать гомеопатических сахар надо людям злоупотребляющим сладким.

Гуморальный иммунитет, связанный с выработкой IgG-антител, не защищает больных от рецидивов, так как большее значение при герпесе имеет клеточный иммунитет. Мало того, более высокие титры антител совпадают с более высокой частотой рецидивов. В то же время, наличие противогерпетических IgG-антител снижает интоксикацию, что выражается уменьшением процента случаев с синдромом хронической усталости, а также уменьшает вероятность инфицирования детей. Очевидно, антитела оказывают как детоксикационное действие, так и блокируют возможность инфицирования через плаценту, образуя ИК. Эти же данные позволяют предполагать, что дети заражаются герпесом не столько потому, что контактируют с больными, сколько потому, что заражаются трансплацентарно. Именно при низких титрах антител у матери дети чаще болеют герпесом, так как легче реализуется трасплацентарное заражение, а у женщин с более частыми рецидивами инфекции дети болеют реже. Таким образом, гуморальная защита имеет большее значение в защите от интоксикации и инфицирования плода, но она имеет меньшее значение в защите больного от герпетической инфекции, которой вероятно большинство инфицируется вертикально, т.е. внутриутробно. Полученные нами данные косвенно подтверждаются В.Н.Кузьминым (2000), который рекомендует при герпетической инфекции у беременных вводить им специфический иммуноглобулин. В свете полученных фактов целесообразность такого же введения противогерпетического иммуноглобулина вне беременности весьма сомнительна.

У больных с рецидивирующим герпесом на фоне пониженной массы тела эффект отмечен от назначения валтрекса в сочетании с солодкой. Прием препаратов солодки голой прекращали с улучшением аппетита. Таким образом, иммунокорригирующее лечение у больных рецидивирующим герпесом требует индивидуализированного подхода с учетом варианта ИС. Ввиду тотального инфицирования населения надежды на полное выздоровление при герпесе простом не столь значительны, но улучшение качества жизни отмечается несомненно. Но лечить всех больных с одной инфекцией одинаково нельзя. К сожалению, приходится видеть диссертации, когда, например, при салмонеллезе всем больным рекомендуют вводить тактивин независимо от клинической формы болезни и конституции человека.

Особенности реабилитации при кандидозе. До настоящего времени не решен вопрос в каких случаях провомочен диагноз кандидоза и когда необходима антимикотическая терапия. Если рассматривать кандидоз как вторичное состояние, то все становится, по нашему мнению, на свои места. Разберем, по возможности, все ситуации, с которыми сталкивается лечащий врач при обнаружении грибов кандида. Правильность диагностики микоза подтверждается тем, что грибы обнаруживаются не только в местах поражений. Ввиду этого не совсем верен, например, диагноз: Дисбактериоз кишечника, обусловленный грибами Сandida albicans. Вернее, по нашему мнению, диагноз кандидоза, преимущественно проявляющегося в виде хронического энтерита. Этот взгляд подтверждается тем, что нистатин или леворин плохо всасываются из кишечника и поэтому не могут оказать воздействие на грибы в других органах. Отсюда кратковременный эффект от применения препаратов, если дополнительно его не применить в ингаляциях, местно. С другой стороны, плохо всасывающиеся препараты получают преимущество при болезнях печени и почек.

Другой путь - назначение хорошо всасывающихся в кишечнике препаратов (дифлюкан, низорал, орунгал и другие). Антимикотические препараты бесспорно требуется назначать при глубоких микозах, где этиотропная терапия выходит на первое место. В последнее время мы отмечаем значительный антимикотический эффект у масла чайного дерева, которое назначается нами местно в виде масла и крема «Колорекс», а также Колорекс в капсулах для перорального применения. Препарат назначается по 2 капсулы 2 раза в день в течение 7-10 дней. При необходимости терапию можно продлить. Препарат можно назначать при заболеваниях печени и почек, а также других состояниях, когда применение токсических химиопрепаратов противопоказано. Через 10 дней лечения колорексом его обычно необходимо отменить и назначить линекс, лактобактерии, «Наринэ».

Имеется категория больных длительно, получающих антибиотики, глюкокортикостероидные гормоны и цитостатики, что достоверно ведет к росту кандидоза. Ввиду необходимости хронической защиты от кандидоза необходимо предпочесть Колорекс, а системные антимикотики назначать в более тяжелых случаях. Применение плохо всасывающихся препаратов (нистатин) в данном случае лишено всякого смысла, так как грибы обсеменяют весь организм. Бывают ситуации противоположные, по крайней мере, в начале патологического процесса. Вследствие аутоиммунных заболеваний идет повреждение кожно-слизистых барьеров, что ведет к ситуации, когда на поврежденных поверхностях появляются грибы кандида. Например, при пузырчатке, антимикотическое лечение не дает эффекта, тогда как применение цитостатиков снимает повреждения барьеров и кандидозная инфекция устраняется сама собой. Длительное назначение цитостатиков при аутоиммунных заболеваний может тем не менее в последующем потребовать назначения антимикотических препаратов. В последнее время мы наблюдали значительное улучшение у больной пузырчаткой после противопаразиторной терапии на фоне безглютеновой диеты.

Заболевания с деструкцией слизистых оболочек (аллергические болезни, сифилис и т.п.) достоверно ведут к повышенной частоте кандидоза. Основным мероприятием в реабилитации является выявление и лечение основного заболевания. Лечение кандидоза, требуется только в клинически манифестированных случаях и здесь лучше кратковременно применить системно действующие антимикотики. Деструкция слизистых из-за аллергии к грибам, например, при редко встречающемся синдроме Йова, когда гиперпродукция IgE идет против самих грибов кандида. Здесь требуется длительное назначение антимикотических препаратов, на фоне которых осуществляется иммунокоррекция со стимуляцией выработки IgG к грибам кандида. Например, назначается Колорекс, который можно употреблять длительно. При наступлении эффекта от назначения Колорекса могут подключать десупрессирующую терапию с назначением циметидина и/или индометацина, а затем и тактивина. При этом нельзя применять «Наринэ», так как лактобактерии сами вырабатывают ферменты и могут усилить деструкцию слизистых. Также здесь нельзя назначать ферменты и препараты, содержащие ферменты бактерий (Хилак форте).

При выраженной КИН развивается клиника кожно-слизистого кандидоза, описанного ниже. При иммунных нарушениях основным в лечении является иммунокорригирующая терапия, а лечение антимикотическими препаратами может ускорить выздоровление, но не всегда является обязательным. Поскольку грибы относятся к условным патогенам, можно предполагать, что этиотропная терапия может быть во многих случаях не показана, а целесообразнее испытать различные пути повышения резистентности организма к инфекции. При кандидозе, который развивается на фоне непереносимости глиадина, основным в лечении является строгое соблюдение БД и коррекция ферментных систем. Складывается впечатление, что такая терапия желательна для всех больных кандидозом.

При кандидозе, развившемся вследствия раздражения слизистых экологически вредными факторами на первый план реабилитации выходит улучшение экологического окружения больного. Если постоянная травматизация слизистых оболочек может быть устранена при улучшении профилактической работы. Например, частые медицинские аборты, воздействие раздражающих химических факторов и т.п. ведет к повышенной заболеваемости кандидозом. Частые медицинские аборты достоверно ведут к росту кандидоза, но основным подходом к реабилитации является не лечение, а профилактика, путем пропаганды мероприятий по планированию беременности. Антимикотическая терапия не требуется или требуется только кратковременно при выраженных проявлениях кандидоза. Если постоянная травматизация слизистых оболочек не может быть устранена, то хроническое воздействие раздражающих факторов ведет к повышенной заболеваемости кандидозом. Экзогенное повреждение экологически вредными агентами, например хлором, ставит во главу угла устранение или уменьшение их воздействия. Только это решает вопросы радикальной терапии. Назначение антимикотических препаратов играет лишь паллиативную роль и может только кратковременно улучшить состояние. В таких случаях, назначение местно действующих антимикотических препаратов, плохо всасывающихся, или растительных препаратов с антимикотическим действием получают преимущество перед системными антимикотиками, так как последние характеризуются не только большей эффективностью, но и большей токсичностью. Особенно это преимущество выявляется в случаях, когда у больных имеется поражение органов, отвечающих за детоксикацию организма (заболевания печени и почек). Не следует, однако, преувеличивать преимущества местной терапии, которое может дать только кратковременное улучшение и способствует хронизации болезни в случаях, если не устранено воздействие раздражающих факторов. Если невозможно устранить воздействие раздражающих экологических факторов возникает необходимость длительного применения препаратов лактобактерий, в частности «Наринэ», или растительного препарата, в частности Колорекса. Действительно их длительное применение не дает видимых осложнений и побочных эффектов, в отличие от антимикотических препаратов системного действия (низорал, дифлюкан, орунгал и другие). Эффективность последних выше, но естественно и больше выражены токсические свойства. «Наринэ» удобнее только для перорального применения в случаях, когда снижена ферментативная активность в желудочно-кишечном тракте. Спектр показаний к назначению Колорекса гораздо шире, так как препарат выпускается как для перорального, так и местного применения в виде мазей, но в отличие от «Наринэ» его нельзя применять длительно.

 

Основные мероприятия на первом этапе лечения кандидоза в зависимости от этиопатогенеза заболевания

Этиопатогенез

Первый этап реабилитации

Высокая частота мед.абортов

Мероприятия по планированию беременности

Воздействие pаздpажающих факторов

Экологические мероприятия

Заболевания с деструкцией слизистых оболочек

Выявление и лечение основного заболевания

Клеточные варианты ИН

Иммунокорригирующая терапия

Гиперферментоз

Назначение в острых случаях антиферментных препаратов с устранением этиологических причин

Глубокие микозы, микозы на фоне сопутствующей патологии с угрозой обострения при назначении иммуностимуляторов

Антимикотические препараты

     

 

Когда неээфективны антимикотические препараты и иммунокоррекция мы испытали новые способы лечения. При этом улучшение состояния больных кандидозом отмечено при лечении антиоксидантами и антиферментами с этиологическим устранением причин деструкции. Мы предполагаем, что избыточная местная выработка ферментов лейкоцитами ведет к повреждению слизистых оболочек. В последующем на поврежденные оболочки наслаивается микотическая инфекция. Эффект был значительным именно от приема антиферментных препаратов (контрикал, аминокапроновая кислота). Но их нельзя применять часто. Понижать продукцию ферментов надо запретом дрожжевой выпечки с приемом гомеопатического препарата Ирис со снижением разведения препарата. Мы предполагаем, что избыточная местная выработка ферментов лейкоцитами, либо гиперпродукция их поджелудочной железой ведет к повреждению слизистых оболочек. В последующем на поврежденные оболочки наслаивается микотическая инфекция. Действительно, при кандидозе деструктивные процессы выше, чем при других, наблюдавшихся нами инфекциях. Основным в лечении такого кандидоза является, по нашему предположению, устранение фактора, провоцирующего гиперферментоз. Таким больным нельзя назначать ферментные препараты (панкреатин, креон, фестал и другие).

Для выявления гиперферментоза могут, по нашим наблюдениям, служить следующие признаки: ухудшение от применения или неэффективность ферментных препаратов при панкреатите, обструктивном бронхите; ухудшения от приема микроорганизмов, вырабатывающих ферменты, или ферментов бактерий (кисломолочный продукт «Narine», хилак форте и т.п.); обильные выделения со слизистых (ринорея, обильная мокрота, диарея, обильные бели); жгучий характер болей; разъедающий и раздражающий характер выделений; язвы в носу и ротовой полости, язвенно-эрозивные повреждения любых слизистых, эрозия роговицы), повышенный НСТ-тест.

К факторам, провоцирующим гиперферментоз, относятся непереносимость злаковых: (глютеновая энтеропатия, дерматит Дюринга, IgA нефропатия, заболевание почек + желудочно-кишечного тракта + кожи); недостаточность альфа-1 антитрипсина; недостаточность С1-ингибитора, обострения хронических заболеваний; паразитарные инвазии, каждый прием пищи). Поэтому БД, наряду с устранением паразитарных инвазий при кратковременном употреблении в тяжелых случаях антиферментных препаратов (контрикал, аминокапроновая кислота), а в более легких состояниях гомеопатического Ириса приводит к стабильному улучшению состояния больных без применения антимикотических препаратов. Без устранения причин гиперактивации ферментов (или недостаточности антиферментных систем) прием антиферментных препаратов давал лишь кратковременный эффект. Отмечался рецидив кандидоза и ухудшение состояния при нарушении запрета на продукты, содержащие глютен. Непереносящих глютен довольно много и по лабораторным данным достигает 5% населения. Если учесть, что клейковина значительно ухудшает реологию слизи, то БД показана практически всем больным. При выздоровлении мучное можно включить в питание, кроме случаев непереносимости клейковины при исключении дрожжевой продукции (хлеб, булочки и.т.п.) больным с аллергией.

БД мы назначали не только в бесспорных случаях непереносимости злаковых (глютеновая энтеропатия, дерматит Дюринга, IgA-нефропатия), но и при симптомокомплексе, включающем наличие одновременного заболевания почек, желудочно-кишечного тракта и кожи в любых проявлениях. Такой симптомокомплекс встречается достаточно часто. Применение беззлаковой диеты у таких больных давало постепенно нарастающий эффект у всех наблюдавшихся. Подтверждением необходимости придерживаться БД свидетельствуют рецидивы болезни у больных при прекращении диетического питания с улучшением состояния при возврате к диете. Поэтому БД, наряду с кратковременном употреблении вобэнзима с трихополом (не забывайте трихомонады почти у всех больных)  ведет к стабильному улучшению состояния больных с персистенцией кандидозной инфекции без применения антимикотических препаратов.

Это показывает, что при кандидозе возлагать надежды только но антимикотическое лечение не следует, а необходимо уделить внимание другим патогенетически значимым факторам, которые приводят к микозу. Можно полагать, что больным кандидозом необходимо проводить дифференцированное лечение с индивидуализацией назначений.

Кандидоз может протекать и без явных клинических проявлений.

 

Например, у больного Х., 52 лет с хроническим часто рецидивирующим фарингитом были жалобы на чувство першения, царапания и зуда в глотке, чувство “комка” в горле, сухой кашель. В период между обострениями при осмотре не выявлено никаких воспалительных проявлений. Были обнаружены лишь атрофия слизистой, лимфатических образований глотки, небных миндалин. При посеве с задней стенки глотки, из носа, из фекалий выделены грибы рода Candida. При антикандидозной терапии исчезли не только все вышеперечисленные явления, но и недомогание, которое больной раньше связывал с большой нагрузкой на работе. Последующая десупрессирующая терапия гистодилом и индометацином, затем иммуностимуляция препаратами тимуса привели к тому, что заболевание у него больше не рецидивировало, а в период диспансерного наблюдения через 2-3 месяца больной отметил “спонтанное” исчезновение всех бородавок.

 

ВИЧ-инфекция подробно освещена в мировой литературе, ввиду этого мы сочли возможным не включать ее рассмотрение в данном руководстве, касаясь только отдельных сторон данной патологии в различных разделах. Обращаем только внимание врачей на то, что положительный результат в иммуноферментном исследовании (ИФА) на ВИЧ-инфекцию часто ложно положителен из-за перекрестных реакций и только иммуноблот позволяет поставить диагноз. Перекрестно реагирующие антитела выявляются у больных системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, тиреоидитом Хашимото и другими заболеваниями. Отрицательный анализ в ИФА и иммуноблоте не позволяет снять подозрение на ВИЧ-инфекцию в целом ряде случаев:

  • у ВИЧ-инфицированного еще не синтезировались антитела к вирусу, что может наблюдаться в течение 3-6 месяцев и более после инфицирования (период до сероконверсии, т.е. до появления специфических антител. Доноры крови тоже могут носить в себе вирус, но еще не иметь антител. Поэтому препараты крови проходят карантинизацию с её хранением и повторным обследованием донора через 3 месяца. Обследование доноров в ИФА не позволяет сказать, что они не являются вирусоносителями. У донора необходимо еще эпидемиологически исключить возможность заражения в последние полгода;
  • у больных СПИД в терминальном периоде уровень антител падает и они могут стать серонегативными;
  • если у больного до инфицирования была пангипоиммуноглобулинемия, то он тоже может оказаться серонегативным. Имеются, однако, сообщения, что у ВИЧ-инфицированных, вследствии поликлональной активации В‑лимфоцитов, проявления гуморальной недостаточности могут исчезать и уровень Ig в организме восстанавливается.

Лабораторная диагностика КИН. Лабораторные тесты чаще имеют вспомогательное значение. Низкое содержание Т‑лимфоцитов имеет диагностическое значение лишь при неоднократной постановке тестов и, кроме того, нормальный уровень Т‑клеток для каждого человека показатель в значительной степени индивидуальный. Снижение содержания Т‑лимфоцитов в периферической крови при стрессе, остром инфекционном заболевании или в период обострения хронической инфекции является результатом перераспределения клеток в периферические лимфоидные органы, очаги воспаления и не означают истинного снижения содержания Т‑клеток в организме. При исходно сниженных показателях количественного содержания Т‑лимфоцитов несколько чаще, но не закономерно отмечается улучшение эффекта тимомиметиков. Обратным, но также непостоянным признаком является уменьшение эффекта от применения препаратов тимуса и других иммуностимуляторов при высоких показателях количественного содержания Т‑лимфоцитов. По нашим данным содержание Т‑лимфоцитов в периферической крови колеблется в норме в пределах 35-65% у взрослых и 30-75% у детей. Абсолютные показатели количественных тестов необходимо учитывать только в случаях выраженных лимфопений и лимфоцитозов. Они определяются в пределах 0,5-2,5 на 109 кл/л.

Определение количественного содержания субпопуляций Т‑лимфоцитов имеет также небольшое значение. В литературе раньше большое значение придавали коэффициенту СD4:CD8, который в норме был равен 1,7-3,1. Его называли хелперно-супрессорным коэффициентом. Однако, моноклональные антитела CD4 выявляют разнообразные клетки Т-индукторы, Тх1 и Тх2, взаимно супрессирующие друг друга, а CD8 - Т-киллеры. Контроль содержания Т-лимфоцитов и его популяций бесспорно важен для контроля реакций отторжения пересаженных органов. Поэтому количественное соотношение субпопуляций, выявляемых моноклональными антителами, не может однозначно говорить о соотношении хелперной и супрессорной популяции, а тем более не отражает функциональное преобладание одной из них. Тем более не отражают хелперно‑супрессорные взаимоотношения определение теофиллин-чувствительных и теофиллин-резистентных лимфоцитов, которых раньше относили к хелперам и супрессорам. Даже если бы количественные тесты отражали содержание соответствующих субпопуляций, то все равно количество клеток не всегда соответствует их функциональному состоянию. О преобладании функции Т‑хелперов гуморального иммунного ответа свидетельствует высокий коэффициент IgG : IgM. Переключение синтеза антител с IgM на IgG зависит от Т‑хелперов. Высокие показатели IgM при сниженной концентрации IgG могут встречаться при хронических инфекциях и могут приводить вследствие гиперпродукции IgM к лимфоаденопатии в сочетании с гуморальной недостаточностью зависимой от сниженной активности Т‑хелперов. Низкий уровень IgM при высокой продукции IgG встречается при состоянии напряженного малодифференцированного хелпинга (см. ниже). Гиперпродукция IgG проявляется лимфоаденопатией в сочетании с КИН, например, в виде кожно-слизистого кандидоза (синдром Кавасаки). Высокий гуморальный иммунный ответ, как правило, сопровождается снижением клеточного иммунитета, а пребладание клеточного ответа приводит к супрессии гуморального ответа. При слежении за изменениями иммунного статуса населения отмечаются маятникообразные колебания иммунных показателей в течение нескольких лет, за которыми следует изменение эпидемиологической ситуации. Например, отмечается, то подъем заболеваемости, вызванных внеклеточными возбудителями (бактериальная кокковая инфекция), что является проявлением преобладающей гуморальной недостаточности, то профиль заболеваемости меняется на инфекции, обусловленные клеточной недостаточностью (вирусы, бактерии с внутриклеточным паразитированием, грибы).

При состоянии напряженного малодифференцированного хелпинга (часто рецидивирующая хроническая инфекция, высокий коэффициент IgG:IgM, повышенные, нормальные или пониженные показатели содержания Т‑лимфоцитов в крови) применение любых иммуностимуляторов приводит к обострению заболевания. Состояние напряженного малодифференцированного хелпинга выявляется в 1-3% случаев среди часто и/или длительно болеющих во всех возрастных группах и в 0,25% случаев среди всей популяции детей дошкольного возраста. У таких больных выявляются хронические рецидивирующие заболевания. После предварительной эффективной этиотропной санации очагов инфекции применение иммуностимуляторов становится не только возможным, но и необходимым. Если сказанное взять за правило и перед назначением иммуностимуляторов санировать очаги инфекции, мы избежим неблагоприятных побочных эффектов при ИР.

Иммунологические исследования, оказались хорошим маркером при популяционных исследованиях для выявления лучших методов лечения, но их трудно рекомендовать как диагностический критерий у конкретного больного при разовом обследовании. Например, снижение содержания тех или иных клеток в крови может быть связано с их адекватной реакцией на изменение ситуации с миграцией клеток в очаг воспаления. С другой стороны, снижение клеток может быть истинным, но это можно будет твердо установить лишь при неоднократном обследовании в динамике. Анализы, взятые в динамике, позволяют контролировать состояние больного и результаты лечения. Уменьшение количества клеток еще не говорит о снижении их функции. Например, при выраженных нейтропениях может не выявляться дефектов их фагоцитирующей функции. Низкое содержание специфических антител может обусловить гуморальную недостаточность или вторично привести к снижению функциональной активности нейтрофилов. При этом общая концентрация Ig будет в пределах нормы. Лабораторное обследование функциональной активности макрофагов или клеток Лангерганса в клинике вообще малоприменимо, тогда как определенный симптомокомплекс позволяет вполне обоснованно судить о нарушении функции макрофагов и макрофагоподобных клеток. Постановка функциональных тестов in vitro cущественно искажает условия, с которыми имеют дело клетки in vivo. Нам представляется, что такие реакции необходимы в основном для контроля эффективности применения цитостатиков с целью предупреждения реакций отторжения трансплантата. Анализ деятельности Павлодарского центра клинической иммунологии показал, что во многих случаях, но разумеется не всегда, можно обойтись без трудоемкого иммунологического обследования, так как клинические признаки в десятки раз информативнее лабораторных признаков. Когда по снижению содержания Т‑лимфоцитов, лаборанты (?!?) делают заключение о наличии у больного клеточного ИД, или по изменению показателей тестов с добавлением медикаментов делают вывод о целесообразности или нецелесообразности применения того или иного лекарства в лечении, то с этим трудно бывает согласиться.

 

Например, больной с часто рецидивирующим герпесом простым на основании отсутствия усиления реакции Е-розеткообразования на тималин (препарат тимуса) было рекомендовано одной из иммунологических лабораторий г.Алматы не применять его в лечении. Нами, после лечения противогерпетическим препаратом и индометацином был назначен тактивин (тоже препарат тимуса). Больная наблюдалась в течение 2 лет и была снята с диспансерного наблюдения, так как ничем больше не болела. Поскольку больная очень верила в результаты обследования, проведенные ей в столице, врач не стал ей назначать тималин, “согласившись”, что его нельзя назначать, и применил тактивин. Объяснения врача: “Да, Вам нельзя назначать тималин. Мы назначим тактивин”, можно перевести как: ”Да, Вам нельзя назначать препарат тимуса. Мы назначим препарат тимуса!”

 

В приведенном примере, все дело в этапности лечения. Если бы больной повторили обследование в динамике после противовирусного лечения, то запрещать назначение препаратов тимуса уже бы не стали. Иммуностимуляторами лечение, как правило, заканчивают, а не начинают.

Поэтому в данном пособии мы постарались научить врача иммунологически мыслить, что позволит помочь многим больным, несмотря, например, на отсутствие иммунологического обследования. В более сложных ситуациях может понадобиться консультация иммунолога с иммунологическим обследованием. И данные иммунологического исследования могут оказаться решающими в диагностике. В любом варианте, мы далеки от мысли недооценивать значимость иммунологических методов. Ведь чаще всего, клинические проявления болезни появляются позже, чем лабораторные признаки и исчезают клинические симптомы раньше, чем иммунные нарушения (Е.Ф.Чернушенко, 1998). Другими словами любому врачу желательно постоянно контролировать результаты лечения иммунологически, но при отсутствии такой возможности он должен уметь клинически распознавать иммунную патологию и её лечить. В сложных случаях на помошь придут иммунологи. Решающее диагностическое значение имели иммунологические исследования в нижеприведенном случае:

 

У больного Ц. с эозинофильным уретритом бесконечно долго и безуспешно лечили неподтвержденную ничем гонорею. При микробиологических и бактериоскопических методах обследования не удалось выявить этиологического агента. В мазке из уретры выявлялись сплошь эозинофилы. В иммунном статусе обращало на себя внимание низкое содержание в динамике IgG в пределах 2-4 г/л (при местной норме в тот период 6-14г/л) и IgA в пределах 0,2-0,35 г/л (при норме 0,5-2,5 г/л). Анализы были перепроверены, так как больной не имел никаких признаков классических для дефицита Ig. Попытки введения Ig в больших дозах приводили к несомненной ремиссии заболевания, но через 2 недели заболевание рецидивировало, а уровень IgG и IgA вновь снижался. Только когда иммуноглобулины были введены на фоне назначения индометацина с последующим введением тактивина уровень Ig в крови стабилизировался на нормальных значениях, рецидивов заболевания не было в течение 2 лет и пациент был снят с диспансерного наблюдения.

 

Иногда и двух лет для диспансеризации недостаточно. У этого пациента через 10 лет снова рецидивировала гопогаммаглобулинемия, которая также была быстро скорригирована. Поэтому у больных нередко трудно установить добились ли мы полного выздоровления или длительной ремиссии. В любом случае мы улучшили качество жизни больного. В данном случае даже опытный иммунолог не смог бы по клиническим данным помочь больному, не имея результатов лабораторных обследований.

Решающее значение в выявлении КИН приобретают цитогенетические исследования, а именно, тест на определение в крови содержания аберрантных клеток. Наличие таковых указывает абсолютно точно на недостаточность киллерных механизмов в элиминации собственных измененных клеток. При эффективной иммунокоррекции аберрантные клетки исчезают. Но иммунокоррекция будет эффективна только в случае устранения причин, повлекших за собой хромосомные аберрации.

Рассмотрим как часто встречающиеся нарушения клеточного иммунитета, так и весьма редкие состояния, генетически обусловленные. Тем не менее мы приводим их описание, так как без знания их невозможно представить всю клинику возможных нарушений. Кроме того, ВИД могут напоминать по клинике генетические дефекты, но в отличие от последних легко излечиваются. Поэтому не надо торопиться с диагнозом.

Состояние после тимэктомии. Требуется заместительное введение Тимоптина, содержащего гормон тимуса – тимозин, по 100мкг в/м с интервалом между инъекциями от 5 дней до 1-3 месяцев постоянно. Интервал между инъекциями определяется по эффекту. Детям вводится от 20 до 100мкг в зависимости от возраста. Оставшаяся доза вводится интраназально. Следует испытать при таких состояниях иммуномодулин, полученный из тимуса плодов овцематок. В Узбекистане беременных овцематок забивают, чтобы получить ценную шкурку внутриутробного ягненка. Естественно препарат из тимуса плода может быть наиболее эффективен. Разработан и цитомедин для перорального применения - Тимусамин.

Дефицит АДА (аденозиндезаминазы). Заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием (20 хромосома). В большинстве случаев дефицит АДА выявляют с рождения. Клеточный ИД, нарастающий к 2-м годам или позже. В дальнейшем может присоединиться гуморальный дефицит. Дети не могут отторгать чужеродные клетки. Поэтому переливание крови ведет к развитию реакции трансплантат против хозяина, от которой дети могут погибнуть. Среди инфекций для дефицита АДА характерно развитие пневмоцистной пневмонии. Сниженное или нормальное содержание Т- и В‑лимфоцитов, но снижение постепенно нарастает и к 2-х летнему возрасту у всех становиться значительным. Могут быть снижены концентрации Ig. Аномалии развития скелета, обусловленные дисхондроплазией, деформацией и окостенением (“скошенность ребер”,”квадратные лопатки”, карликовый рост. Аномалия 20-й пары хромосом, отсутствует фермент АДА в эритроцитах. У родителей уровень АДА вдвое меньше нормального, что является признаком гетерозиготности. У здоровых лиц может отсутствовать АДА в эритроцитах, однако в других клетках он определяется в достаточном количестве. Тем не менее для выявления дефицита АДА наиболее пригодно определение фермента АДА в эритроцитах. В лечении временный эффект дает вливание отмытой свежезамороженной облученной эритромассы (15 мл на кг массы тела), как источник фермента. Должно наступить улучшение длительностью в 2-4 недели. В последнее время в клинику рекомендованы препараты, содержащие аденозиндезаминазу, которая сохраняет активность в крови до 2 недель. Более радикальным представляется пересадка донорской ДНК, содержащей ген, ответственный за синтез АДА. Эта трасплантация осуществляется впервые в Национальном институте здоровья в США и дала неплохие результаты. Но через определенное время может потребоваться проведение повторной трансплантации ДНК.

Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (PNP). Аутосомно-рецессивное наследование. Клеточный ИД, развивающийся в возрасте от 6-ти месяцев до 6 лет. Может присоединиться гуморальный дефицит. Сниженное или нормальное содержание Т‑лимфоцитов, IgG, IgA. Гипопластическая анемия, которая сочетается со спастической тетраплегией и атаксией. Низкий уровень мочевой кислоты в крови, гипопластическая анемия, лимфопения. В эритроцитах больных обнаруживают повышение концентрации 2-дезокси-гуанозин-5-трифосфата, что и ведет к блокировке синтеза ДНК. Рекомендуется трансплантация гена, ответственного за выработку фермента.

Орацидурия. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Выявлен дефект ферментов оротат фосфорибозилтрансферазы и оритин-5-фосфатдекарбоксилазы. Клеточный ИД. Заболевание сопровождается частыми инфекциями. Сниженное или нормальное содержание Т‑лимфоцитов, снижение функции Т‑клеток. Мегалобластическое поражение костного мозга и анемия, лимфопения. В эритроцитах больных обнаруживают повышение концентрации 2-дезоксигуанозин-5-трифосфата, что и ведет к блокировке синтеза ДНК. Введение уридина приводит к востановлению гематологических показателей, однако иммунный дефект терапии не поддается.

ИД при биотинзависимом дефиците карбоксилазы. Дефицит карбоксилазы. Клеточный ИД в сочетании с дефицитом IgA. Заболевание сопровождается частыми инфекциями c поражением слизистых оболочек. Снижение количества Т‑клеток и уровня IgA. Спазмы, атаксия, алопеция. Усиленная секреция бета-гидроксипропионовой кислоты. Введение биотина (витамина Н) приводит к улучшению биохимических показателей и клиническому эффекту.

Ретикулярная дисгенезия. Нарушение дифференцировки полипотентной гемопоэтической стволовой клетки в лимфоидную и миелоидную стволовые клетки. Заболевание в основном касались лиц мужского пола. Наиболее тяжелый ИД с гипоплазией лимфоидных тканей, резким снижением гранулоцитов и моноцитов. Резкое ухудшение состояние больного и смерть наступают в течение одного дня, поэтому оценить иммунный статус обычно невозможно. Клеточный состав тимуса и лимфоузлов представлен исключительно ретикулярными клетками. Селезенка обычно не увеличена, но в ней отсутствуют фолликулы, и основными элементами являются ретикулярные клетки и макрофаги с эозинофильными гранулами. В костном мозге отсутствуют клетки-предшественники лейкоцитов. Клетки эритроидного ряда без заметных отклонений. Лечение не разработано.

Алимфоцитоз (синдром Nezelof). Аутосомно-рецессивное, так и сцепленный с полом тип наследования. Этот синдром может развиваться при врожденной цитомегаловирусной инфекции. Тяжелый клеточный ИД, проявляющийся отсутствием реакций ГЗТ. Наблюдается гипоплазия вилочковой железы, лимфоузлов, небных миндалин и групповых лимфатических фолликулов. Часто ассоциируется с гемолитической анемией. Снижено общее содержание лимфоцитов и Т‑лимфоцитов, соотношение CD4:CD8 в пределах нормы. Концентрация Ig в пределах нормы или снижены уровни IgG и IgA. Положительная реакция Кумбса с антиглобулиновой сывороткой. Лимфопения, иногда гипогаммаглобулинемия. Трансплантация костного мозга.

Синдром “голых лимфоцитов”. Отсутствие на мембране лимфоцитов структур системы лейкоцитарных антигенов - НLA. Тяжелый комбинированный ИД, проявляющийся отсутствием реакций ГЗТ, анергией при кожных пробах, снижение резистентности к вирусам, бактериям и другим инфекционным агентам. Тестирование антигенов системы HLA. Выделяют 2 формы болезни: дефект антигенов I класса (А,В,С, включая бета-2-микроглобулин и антигенов II класса (DR). Отсутствие структур на плаценте послужило критерием для разработки пренатальной диагностики. Снижено или нормально общее содержание лимфоцитов, способность к стимуляции митогенами сохраняется. Плазматические клетки в большинстве случаев отсутствуют. Уровни Ig снижены. У части больных удалось вызвать экспрессию HLA с помощью гамма-интерферона. M.B.Bradley и соавторы (1997) сконструировали ретровирусный вектор. Полученный вектор включал в себя промотор инвариантной цепи, ассоциированный с молекулами HLA II. Сокультивирование клеток больных синдромом голых лимфоцитов с клетками вируспродуцирующей линии приводило к появлению выраженной экспрессии молекул HLA II на 30% клеток больных.

Синдром Ди-Джорджи (A.M. Di George, синдром третьих и четвертых жаберных дуг). Эмбриопатия, связанная с агенезом тимуса и паращитовидных желез, вследствие несостоявшегося развития третьих и четвертых жаберных дуг, поврежденных у плода в период их закладки. Заболевание не наследуется. Клиника клеточного ИД. Врожденное отсутствие или гипоплазия вилочковой железы. Болеют чаще девочки. Заболевание проявляется респираторными инфекциями, кишечными инфекциями и инфекциями мочевыводящих путей, вызванных вирусами и грибами. При иммунизации бактериальными вакцинами антитела вырабатываются. Содержание Т‑лимфоцитов снижено или нормально, снижен пролиферативный ответ на ФГА и ConA. Иммуноглобулины в пределах нормы, в ряде случаев повышение IgE. Часто отмечается дефициты специфических антител в виде снижения титра. Обязательный симптом гипокальциемия с тетанией, обусловленная недоразвитием паращитовидных желез, в сочетании с одним или несколькими из перечисленных признаков: “волчья пасть”, гипоплазия нижней челюсти, укороченный желобок верхней губы, пороки сердца и дуги аорты, катаракта. Снижены уровни кальция и паратгормона. Лечение сводится к заместительной терапии препаратами тимуса и кальция и к хирургическим пластическим операциям, что по нашим наблюдениям значительно улучшает качество жизни больного.

Гипоплазия хрящей и волос. Аутосомно-рецессивное наследование. Клеточная ИН иногда в сочетании с гуморальным дефицитом с разной степенью выраженности обоих дефектов. Снижено содержание Т‑лимфоцитов, иногда меньше нормы уровень IgG и/или IgA. Карликовость с укорочением конечностей, редкие тонкие непигментированные волосы. В общем анализе крови может быть нейтропения. Лечение заместительное препаратами тимуса (тимоптин), возможно в сочетании с соматотропином. В Казахстане нами выявлен пока один случай такой патологии.

Тимома (синдром Гуда). Этиология неизвестна. Клеточный ИД часто в сочетании с гуморальным. Характерна высокая супрессорная активность. Опухоль тимуса. Снижено или нормальное содержание Т‑лимфоцитов. У большинства больных снижены IgG, IgA и реже IgM. Рентгенологические признаки прогрессивно увеличивающегося тимуса. Гистологически определяется эпителиома стромы. Может быть гипопластическая анемия, панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия. Гипопластическая анемия часто прекращается после тимэктомии, но не гипогаммаглобулинемия. Ввиду этого после тимэктомии требуется проведение постоянной заместительной терапии Ig и тимоптином.

Сцепленная с полом аплазия тимуса. Сцепленное с полом наследование. Клеточный ИД часто в сочетании с гуморальным. Снижено или нормальное содержание Т‑лимфоцитов, IgG, IgA. При ультразвуковом обследовании тимус не определяется. В крови может быть лимфоцитоз. Постоянно требуется замещение тимоптином.

Атаксия - телеангиэктазия (синдром Луи-Бар, Louis Barr). Нарушения эмбриогенеза. Аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, связанное с дефектом развития мезенхимы. Имеет место нарушение репарации ДНК, что ведет к аномалии 14-й и 7-й хромосом. Клонирован ген АТМ, мутации которого служат основой для развития атаксии-телеангиэктазии (Lavin M.F., Shiloh Y., 1997). Нарушены процессы клеточного созревания, особенно тимуса. У 25% больных наблюдается удвоение числа хромосом и полиплоидия. Клеточный ИД бывает у 60-80% больных с атаксией-телеангиэктазией. КИН, проявляющаяся снижением функции Т‑клеток, которая может сочетаться с ГИН, чаще в виде снижения уровня IgA и IgE (60% случаев). Характерны часто повторяющиеся тяжелые инфекции легких и придаточных пазух носа. Они наблюдаются у 70-80% больных, т.е. инфекционный синдром бывает не у всех при сосудистых и неврологических нарушениях. Тимус гипоплазирован. У 42% развиваются неходжкинские лимфомы. Довольно часто болезнь проявляется в возрастном диапазоне 3-15 лет. Смерть наступает внезапно и без явных причин, хотя имеются инфекции и злокачественные опухоли. Больные редко достигают возраста 20-30 лет. При семейных обследованиях выявляются больные с неврологическими (атаксия) и сосудистыми (телеангиэктазии в коже и глазах) нарушениями без признаков ИД. Содержание Т‑лимфоцитов снижено или нормально, часто снижен ответ на ФГА, может быть отсутствие или снижение IgA и IgE в 75% cлучаев, реже - IgG в 15-30% случаев, особенно субклассов IgG2 и IgG4. Снижен коэффициент CD4:CD8. Ослаблены реакции ГЗТ. Снижение IgA объясняют наличием анти-IgA-антител, что может вести при внутривенном введении плазмы и Ig к шоковой реакции. Поэтому проведение заместительной терапии Ig не совсем безопасно. Концентрация IgM часто повышена, но это ложное повышение за счет мономеров, которые диффундируют в агаре быстрее. Повышена частота обнаружения эмбриональных антигенов (альфа-фетопротеин) в крови и соответственно частота опухолей. Олигофрения, атаксия прогрессирующего мозжечкового типа, нарастающая к 10 годам, гипокинезия и гиперкинезы. Позднее развивается кожно-глазные телеангиэктазии (чаще с 3-х лет). Лицо часто маскообразное. У девочек постоянно отсутствует нормальное развитие зародышевых фолликулов яичников (агенезия яичников), у мальчиков бывает гипоплазия яичка. Необходимо осуществлять этиотропное лечение, десупрессирующую терапию, лечение тимоптином с коррекцией индивидуальных иммунных нарушений. Нам приходилось наблюдать двух детей с одной семьи, которым был выставлен синдром Луи-Бар, но в результате ИР был выраженный клинический и иммунный эффект от лечения. Поэтому не стоит спешить с постановкой диагнозов первичных ИД, так как под их маской часто врач имеет дело со случаями вторичной ИН с иммунопатологическим повреждением сосудов и нервной системы.

Синдром Вискотта-Олдрича (Wiscott-Aldrich-Syndrom).Условно первичный ИД. Сцепленное с полом рецессивное наследование. Болеют только мальчики. Очень редко достигают возраста 10 лет. Заболевание связывают с отсутствием 155k мембранного гликопротеина на лимфоцитах и тромбоцитах. Описывается как белок WASP (Wiscott-Aldrich-Syndrom-Protein). Умеренная недостаточность клеточного иммунитета при отсутствии изменений в тимусе, нарушение ответа на полисахаридные антигены бактерий. Нарушение активации Т‑лимфоцитов. Нестабильная экспрессия ряда сиалогликопротеидов: CD43, CD75, CD76, CD37 и CD6 (Ф.И.Сибгатуллина и соавт., 1998). У больных часто повторяются респираторные инфекции, себорейные и экзематозные высыпания, гнойные отиты. Больные особенно подвержены инфекциям грамотрицательными микробами и часто от них умирают. Больные склонны к злокачественным лимфоретикулярным процессам. Дисгаммаглобулинемия. Снижен IgM, уровень IgG сохранен, повышен синтез IgA и IgE. Но возможно и развитие гипопротеинемии, связанные с гиперкатаболизмом Ig. Характерна повышенная частота обнаружения в сыворотке крови эмбриональных антигенов и соответственно повышена частота опухолей. Фитогемагглютинин (ФГА) вызывает нормальную стимуляцию лимфоцитов, а антигены нет, что говорит о возможном первичном дефекте макрофагов при данной патологии. Самым ранним признаком является кровоточивость. Экхимозы и петехии, тромбоцитопеническая пурпура часто обостряются при острых инфекциях. Тромбоцитопения, тромбоциты малых размеров. Может быть лимфопения. Лечение обычно неэффективное. Больные погибают от инфекций, кровотечений, злокачественных новообразований. В отдельных случаях нормализация иммунного статуса достигнута с помощью фактора переноса (диализированный экстракт лейкоцитов). Более надежным способом лечения является пересадка костного мозга. Если больным с синдромом Вискотта-Олдрича производится спленэктомия, то это всегда ведет к дефициту тафтсина, проявляющуюся недостаточностью фагоцитов.

Нам пришлось лечить больных с рецидивирующим герпесом в сочетании с кандидозом и частыми ОРВИ на фоне гипоплазии тимуса, тромбоцитопенической пурпуры и экземы. В отличие от синдрома Вискотта-Олдрича мы наблюдали данные состояния как у мальчиков, так и у девочек. Назначение виролекса, низорала, десупрессия и иммуностимуляция, антиоксидантная терапия приводили к прекращению рецидивирования болезни. Это еще один пример, по которому не стоит спешить ставить диагноз первичного ИД, так как чаще мы имеем дело со вторичными состояниями.

Лимфангиэктазия кишечника. Аномалия развития лимфатических сосудов кишечника. Заболевание носит спорадический характер, хотя описаны и семейные случаи. Потеря Ig и лимфоидных клеток с развитием клеточного ИД с гипогаммаглобулинемией. Значительно снижается пул долгоживущих Т‑лимфоцитов в организме. Часто злокачественные опухоли. Снижение всех популяций и субпопуляций лимфоцитов. Гипогаммаглобулинемия. Потеря белка и безбелковые отеки. Гипопротеинемия. Лимфопения. Лечение заместительное препаратами тимуса и Ig.

Кожно-слизистый кандидоз с лимфоаденопатией (синдром Кавасаки, Kawasaki). ИДС развивается на фоне предшествующего кожно-слизистого кандидоза в результате хронической интоксикации и ИС. Моноинфекционный синдром (кандидоз) постепенно перерастает в полиинфекционный синдром по типу клеточного ИД и, иногда, дефицита IgA. Вследствие усиления хелпинга повышается продукция IgG, развивается лимфоаденопатия. Содержание Т‑лимфоцитов и особенно CD4+ клеток повышается. Повышена концентрация IgG. Лечение сводится к трехэтапной реабилитации: 1 этап - антимикотические препараты на фоне антитрихомонадной терапии и назначения вобэнзима, так как грибы выживают в трихомонадах. Возможно назначение энтеросорбентов, но не в одно время приема с другими препаратами, лактобактерии; 2 этап – десупрессирующая терапия с назначением отвара корней солодки голой, индометацина (во всех возрастных группах) и циметидина (в основном, взрослым); 3 этап - иммуностимулирующая терапия лучше с назначением препаратов тимуса.

Синдром Дауна (J.Down). Трисомия по Х-хромосоме. Клиника КИН, нарастающая к 10-и годам, может страдать фагоцитоз. Содержание Т‑лимфоцитов снижено или нормальное. Уровни IgA и IgG вариабельны, могут быть повышены или понижены. Титры специфических антител могут быть снижены, как и показатели фагоцитоза. Олигофрения, мышечная гипотония, косорасположенные глазные щели, широкая уплощенная переносица, низко посаженные уши, короткие пальцы, часто тиреоидная недостаточность. Трисомия 21-й пары хромосом. Необходимо проведение заместительной терапии препаратами тимуса, лучше содержащими гормон тимуса тимозин (тимоптин). Прерывание беременности при данной патологии при отказе от аборта будущих родителей не производится.

Специфическая АГИС клеточного иммунного ответа. К АГИС с формированием моноинфекции предрасполагают инфицирование во внутриутробном периоде и адоптивном периоде новорожденных, а также способность самого возбудителя подавлять иммунный ответ против себя. Не менее 10% хронических заболеваний взрослых явно приобретаются в детстве. Очевидно, процент болезней приобретенных в детстве гораздо выше. Имеет значение и индивидуально сниженный ответ человека на ту или иную инфекцию. Иммунные нарушения проявляются в снижении клеточного иммунного ответа на конкретный возбудитель при сохранении резистентности к другим инфекциям. Больной страдает определенными хроническими инфекциями рассмотренными в данном разделе. Иммунологические лабораторные тесты выявляют снижение показателей функциональных клеточных иммунологических тестов в присутствии специфического антигена. Лечение сводится к этиотропной терапии на 1 этапе реабилитации с последующим подключением десупрессирующих (индометацин, циметидин) и иммуностимулирующих средств. Поскольку в данном разделе речь идет о клеточных вариантах ИН наиболее эффективными себя зарекомендовали препараты тимуса.

Неспецифическая АГИС клеточного иммунного ответа. Длительное воздействие инфекционных антигенов, которые стимулируют супрессию. Типичный пример - хронический кожно-слизистый кандидоз с присоединением других оппортунистических инфекций или HBsAg-носительство с присоединением частых эпизодов ОРВИ. Клиника клеточной ИН, которая развилась на фоне хронической моноинфекции. Излечение моноинфекции приводит к нормализации иммунного статуса. Диагноз устанавливается только по положительным результатам лечения. Функциональные иммунологические тесты недостаточно информативны. Лечение сводится к необходимости устранения этиологического агента из организма путем проведения этиотропной терапии, энтеросорбции, дезинтоксикации с последующим назначением иммунокоррекции, чаще препаратами тимуса.

Неспецифическая ГИС клеточного иммунного ответа. Аллергическое реагирование на тот или иной фактор в результате чего гистамин воздействует на Н2-рецепторы, подавляя активность клеток: базофилов, Т-хелперов, нейтрофилов и т.д. О повышенной продукции гистамина в коже и слизистых свидетельствует зуд, а также гиперсекреция желудочного сока, например, при геликобактериозной инфекции. Клиника клеточной ИН, которая сформировалась на фоне длительно существующего аллергического состояния. Диагноз подтверждается в том случае, если вместе с устранением аллергии или при назначении циметидина (гистодила), как блокатора Н2-рецепторов, восстанавливается противоинфекционная резистентность. При СПИД-ассоциированном комплексе назначение циметидина ведет к улучшению состояния больных, угасанию инфекционного синдрома, улучшению иммунных показателей. Прекращение назначения циметидина ведет к возврату клиники и показателей лабораторных исследований. С этих позиций можно сказать, что ВИЧ-инфекция проходит несколько этапов развития: острый инфекционный (в том числе латентный) период - специфическая ИС (вирусоносительство) – неспецифическая ИС (наслоение других инфекций) - ИД (падение содержания в крови Т‑хелперов, полиинфекционный синдром). Эозинофилия. По показаниям противопаразитарные препараты, противоаллергическое лечение с подключением циметидина. Циметидин детям от 1 до 10 лет необходимо назначать только по строгим показаниям и при хорошем подавлении аллергического синдрома, так как в данной возрастной группе уровень супрессии невысок.

Неспецифическая ПГИС клеточного иммунного ответа. Повышенная выработка ПГЕ2 при воспалительных реакциях. В свою очередь ПГ активирует супрессию. В анамнезе выясняется, что повышенная склонность к полиинфекциям, частым ОРВИ появляется после перенесенного воспалительного заболевания. Снижение клеточного иммунитета. Назначение препаратов, понижающих синтез ПГЕ2 (НПВП, большие дозы витамина Е), нормализуют иммунный статус. Обычно длительный субфебрилитет или гиперемия и боль в очагах инфекции. Лечение сводится к назначению индометацина до ликвидации признаков гиперактивации продукции ПГЕ2 (нормализация лихорадочной реакции, нормализация стула, активация иммунного ответа). Вторым этапом реабилитации назначают иммуностимулирующие средства, например при частых ОРВИ, могут быть назначено интраназальное введение пирогенала (продигиозана), препаратов тимуса (тимоптина, тимогена, тактивина или тималина), ИРС-19, прием рибомунила, имудона или бронхо-мунала желательно до наступления холодов.

Неспецифическая КИС клеточного иммунного ответа. Неспецифическая КИС эндогенно обусловленная проявляется повышенной склонностью к частым острым и рецидивирующим хроническим инфекциям, имеется повышенный аппетит при стрессах (больной не может успокоится пока не поест), склонность к полноте, к артериальной гипертонии, запоры при гипоплазии тимуса, гипоплазии миндалин, лимфатических образований задней стенки глотки (она гладкая, атрофичная), а также когда не пальпируются лимфоузлы даже у очагов инфекции. Препаратов тимуса (тимоптин, тактивин) способны снимать коpтизол-индуциpованную супpессию у больных с пpизнаками гипеpкоpтицизма (больные с повышенным весом, гипоплазия лимфоидной системы, синдpом Иценко-Кушинга, связанный с гипеpкоpтицизмом, но не с длительным назначением глюкокоpтикостеpоидов). Показано введение препаратов тимуса на ночь до снятия повышенного аппетита. Если «волчий голод» возвращается вновь снова возобновляют введение препаратов тимуса. При ятрогенно обусловленной КИС, вызванной необоснованным или чрезмерным употреблением солодки или глицирама, также показано назначение препаратов тимуса, так как функция надпочечников простимулирована чрезмерно. Клинические проявления те же. При ятрогенно обусловленной КИС, вызванной назначением ГКС  в больших дозах или при длительном их применении пациент часто болеет острыми и хроническими инфекциями, так как иммунитет подавлен экзогенно введенным ГКС. Поэтому необоснованным будет применение как солодки или глицирама, так как нельзя усиливать КИС, если функция надпочечников сохранена. В других случаях солодка неприменима, так как нельзя простимулировать подавленную функцию органа от длительного назначения гормонов. Тем более противопоказано назначение препаратов тимуса, так как функция надпочечников и так подавлена. Единственным выходом в создавшейся ситуации является назначение гомеопатических доз ГКС или солодки (гомеопатический препарат Sarsaparilla). Чем вызвано заболевание, тем оно и будет излечено, только при их назначении в гомеопатическом разведении. Гомеопатические препараты часто принимают однократно в индивидуально подобранном разведении на аппарате электропунктурной диагностики. Но и гомеопатический Преднизолон применять нельзя, если невозможно снимать действие больших доз гормонов, так как может, например, обостриться аутоиммунное заболевание, по поводу которого они назначены. Тогда лечение сводится к паллиативным мероприятиям. Но такая ситуация встречается редко, а аутоиммунный ответ возможен только против забарьерных антигенов, прежде всего против половых клеток.

В хронических случаях надпочечниковая недостаточность проявляется потерей веса при каждом эпизоде заболевания, похуданием, склонностью к артериальной гипотонии, поносам и неустойчивому стулу при гиперплазии лимфоидной системы (тимомегалия, гиперплазия миндалин, лимфатических образований задней стенки глотки – «булыжная мостовая», лимфоаденопатия, микрополиаденит). Так Baschetti R. (1997) показал, что синдром хронической усталости сопровождается классическими признаками Адиссоновой болезни от дисфункции надпочечников. Недостаточность адреналина сопровождается многими симптомам, характерными для синдрома хронической усталости (астения, слабость, лихорадка, боли в суставах и др.), а также и невропсихологическими нарушениями (забывчивость, нарушение сна и т.д.). Показан: отваp коpня солодки голой (1ст.л. корней на 200мл кипятка) по 200 мл в день (лучше чем глицирам, как отхаркивающее средство, так как содержит эфирные масла) или глицирам по 0,05-0,1 (1-2 таблетки) 2-6 раз в день за 30 минут до еды до эффекта. Детям от ¼ - ½ до 1 таблетки на прием в зависимости от возраста. Противопоказаны препараты тимуса.

Дефицит кальция. Снижение функции паращитовидных желез, состояние после струмэктомии, дефицит витамина Д и др. Преимущественно поражается клеточное звено иммунитета. Нарушается пролиферативный ответ на митогены. Повышение показателей количественных и функциональных тестов при добавлении in vitro препаратов кальция, хотя их повышение может наблюдаться и при отсутствии дефицита кальция в организме. Склонность к тоническим судорогам мышц конечностей, тетания. Снижения уровня кальция в крови. Если нет возможности провести исследование, назначают пробное лечение препаратами кальция в средних возрастных дозах в течении 10 дней. Быстрое и явное улучшение подтверждает диагноз. К снижению резистентности к инфекции приводит длительное необоснованное применение кальциевых блокаторов.

Комбинированный ИД. Описывая различные варианты мы выделяли преимущественный характер нарушений. В большинстве случаев варианты ИН комбинируются. При комбинированной недостаточности сочетаются различные варианты нарушений отдельных звеньев иммунной системы и неспецифической резистентности к инфекции. Клинические проявления разнообразны, но довольно часто доминируют синусопульмональные инфекции, дерматиты, инфекции желудочно-кишечного тракта, неврологическая патология. Аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный типы наследования. В ряде случаев этиология неизвестна. Различной выраженности сочетанные дефекты клеточного и гуморального иммунитета. При глубоких дефектах синдром получил название швейцарского типа гипогаммаглобулинемии. Дефекты антител могут приводит к проявлениям фагоцитарной недостаточности. Персистенция инфекции и образование ИК, повреждение тканей могут приводить к дефектам системы комплемента. Содержание Т‑клеток снижено или нормальное, снижение IgG и IgА, реже IgM. Количество В‑клеток нормальное или стабильно снижено. Может отмечаться снижение показателей фагоцитоза, НСТ-теста, активности системы комплемента. Лечение соответственно профилю недостаточности у больного.

Приведем описание некоторых препаратов, рекомендованных нами.

Интерферон лейкоцитарный человеческий обладает противовирусным действием, содержит альфа-, бета- и гамма-интерферон. Гамма-интерферон способен подавлять продукцию IgG и IgE, кроме IgG2a и активировать киллеры. Поэтому интерферон рекомендуется принимать короткими курсами для лечения или разово для экстренной профилактики гриппа и других респираторных инфекций в связи с подавлением синтеза антител. Может применяться в виде капель для закапывания в нос, конъюнктивы, в виде аэрозолей для ингаляций при хронических вирусных заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей. Интерферон интраназально вводится 3 раза в день в течение 3-х дней и более. Интерферон для повышения концентрации может распыляться на слизистые. Для повышения концентрации интерферон необходимо растворять не в 1мл воды, а в 0,2мл. Если у больного отмечаются зеленоватые выделения из носа, то это не всегда бактериальная инфекция. Зеленоватый цвет выделениям придают разрушающиеся эозинофилы. В таких случаях также помогают закапывания в нос интерферона с приемом бронхо-мунала.

Для ингаляций применяются несколько ампул сразу. Ингаляции можно повторять через каждый час для более интенсивной элиминации внеклеточных вирусов в начальном этапе лечения хронических вирусных заболеваний. Приготовление препарата по инструкции делает его малоэффективным ввиду низкой концентрации. При бронхиальной астме ингаляции интерферона могут усилить бронхоспазм. Ингаляции интерферона могут быть необходимы при вирусной этиологии заболевания и для подавления продукции IgE при истинной аллергии, связанной с гиперпродукцией реагинов. В случае псевдоаллергий интерферон провоцирует выброс медиаторов аллергии и ухудшение состояния больного. Больным с пищевой реагиновой аллергией, но не псевдоаллергией в отдельных случаях значительно помогает пероральный прием лейкоцитарного интерферона в желатиновых капсулах. На разовый прием идет содержимое одной ампулы. При эффективности препарата аллергические проявления быстро угасают.

Интерферон может растворяться в растительном масле. При этом в зависимости от площади поражений берется соответствующее количество мл растительного масла, в которых растворяется содержимое ампул. Берется содержимое 2-4 ампул на 1мл растительного масла. Наносят на места поражений при аллергической и вирусной природе поражения кожи. Интерферон выпускается в ампулах по 2 мл.

 

Так, у одного ребенка отмечалась гиперпродукция IgE. Шоковым органом синтеза IgE был кишечник. Применяемые самые разнообразные методы лечения при лечении в стационарах г.Москвы не дали эффекта. На ребенке практически были применены все известные препараты и методы лечения без эффекта. Какой аллерген провоцирует гиперпродукцию IgE установить не удалось. Ввиду этого, на шоковый орган (кишечник) был назначен интерферон перорально в желатиновых капсулах с целью подавления продукции IgE. После приема первых доз интерферона у ребенка впервые за 10 лет прекратился зуд кожи, через неделю на кожных покровах не было никаких поражений, кроме следов старых расчесов. Казалось бы все логично. Но больше такого эффекта от интерферона мы не добились ни у одного больного. Мало того при пищевой псевдоаллергии прием интерферона внутрь может привести к ухудшению состояния. Но концентрированный гамма-интерферон, закапываемый в нос, при аллергическом рините в сочетании с приемом бронхо-мунала давал положительный эффект чаще. Важно выяснить место первичной продукции IgE.

 

Рассмотрим регуляторные пептиды, применяемые в иммунологии. В последние годы разрабатывается учение о цитомединах (цитаминах). К цитомединам относят низкомолекулярные пептиды пара- и аутокринной природы, выполняющие функции внутри- и межклеточных мессенджеров, являющиеся кислотными гидролизатами некоторых тканей животных. Цитомедины имеют молекулярную массу 1000-10000 дальтон. Как и регуляторные пептиды, цитомедины участвуют в переносе информации между группами клеток, регулируют их активность и обладают полифункциональным действием в организме. В отличие от регуляторных пептидов, у цитомединов более выражена тканеспецифичность, органотропность. Они восстанавливают функции тех органов или тканей, из которых они получены. Цитомедины не обладают молекулярной видоспецифичностью и поэтому не несут антигенных свойств и ассоциированных с ними побочных эффектов. Цитомедины, выделенные из тимуса, костного мозга, эпифиза, коры головного мозга, белого вещества мозга оказывают сходное воздействие на функциональную активность различных субпопуляций лимфоцитов, но пептиды, полученные из тимуса, активируют Т‑лимфоциты тимуса, пептиды селезенки — Т‑лимфоциты селезенки, пептиды лимфоузлов — Т‑лимфоциты лимфоузлов.

Процессинг пептидов обеспечивает эффективное высвобождение из комплекса суммарных пептидов тех фрагментов, которые необходимы для коррекции дефекта, возникающего в организме в конкретный момент. Полиспецифичность цитомединов и каскадный механизм реализации эффектов определяют те физиологические реакции, которые могут наблюдаться через определенное время после введения экзогенного регуляторного пептида или выработки эндогенного. К наиболее изученным следует отнести препараты тимуса, спленин, миелопид.

Препараты тимуса. Сопоставление эффектов, полученных при изучении различных пептидов тимуса, показывает, что все они являются фрагментами одного пептидного соединения, вырабатываемого клетками тимуса. Предполагается, что данный пептид обладает всем спектром биологической активности. Однако, при выделении и очистке препаратов тимуса активный компонент не отделяется полностью и присутствует в виде фрагментов в нескольких фракциях с различным содержанием неактивных фрагментов. В процессе разделения можно выделить в чистом виде пептидные последовательности, обладающие определенными биологическими свойствами. Предполагается, что специфическое влияние препаратов тимуса на Т‑лимфоциты реализуется через аденилатциклазную систему путем повышения содержания цАМФ в незрелых клетках с последующей активацией цГМФ-зависимых процессов на более поздних этапах созревания Т‑лимфоцитов, хотя не исключена возможность реализации эффектов через фосфодиэстеразу. Препараты тимуса действуют преимущественно на дифференцировку тимоцитов и меньшее влияние оказывают на процесс индукции рецепторов Т‑лимфоцитов в других органах. В селезенке имеются клетки чувствительные к пептидам тимуса и отвечающие на индуцирующее воздействие увеличением ЦГМФ.

Препараты тимуса нормализуют спектр изоферментов лактатдегидрогеназы в Т‑лимфоцитах. Тималин восстанавливает спектр изоферментов лактатдегидрогеназы при назначении его в дозе 5-10мг ежедневно в течение 5-7 суток внутримышечно.

Введение препаратов тимуса снижает уровень адренокортикоидов и кортизола в крови, не влияя существенно на уровень кортикотропина, повышает содержание инсулина в крови, а снижение функции тимуса приводит к активации коры надпочечников. Надпочечниковая недостаточность способствует появлению тимомегалии, возрастанию в крови иммунокомпетентных клеток. Назначение ГКС приводит к уменьшению массы тимуса, снижению его функциональной активности, угнетению обмена глюкозы и нарушению кооперативного иммунного ответа. При клеточных ИД наблюдается увеличение уровня кортизола, в то время как уровень кортикотропина существенно не меняется. Введение препаратов тимуса повышает выработку интерлейкинов, интерферонов, миелопептидов, инсулина и опиоидных пептидов, но подавляет продукцию кортизола. Поэтому препараты тимуса противопоказаны при надпочечниковой недостаточности. Кроме того, они противопоказаны, если не проведена санация очага инфекции (угроза обострения) или на высоте аллергических проявлений (опасность усиления последних), а также при беременности.

С целью лечения и профилактики применяются тимомиметики и препараты, содержащие тимические факторы: тималин, тимоген, тактивин, тимоптин, тимозин, вилозен и другие.

Тималин (Thymalinum) представляет собой комплекс полипептидных фракций тимуса с молекулярной массой 2000-5000 дальтон, получаемый путем экстракции из вилочковой железы крупного рогатого скота.

Синтетическим препаратом, содержащим две наиболее активные полипептидные фракции тимуса, является тимоген, выпускаемый в ампулах для инъекций и в виде тюбика-капельницы для интраназального введения по 1 мл. Тимоген — единственный препарат данной группы, который можно точно стандартизовать. Кроме того, тимоген один из наиболее эффективных стимулятоpов, но имеет незначительное заместительное действие. Поэтому тимоген эффективен на завеpшающем этапе ИР, но когда пpепаpат необходимо пpименить с целью десупpессии пpи КИС или с целью заместительной теpапии или иммунопpофилактики, он оказывается менее эффективным.

Тактивин включает более широкий спектр полипептидов, чем тималин, что с одной стороны, определяет значительное сходство в действии препаратов, а с другой стороны, и некоторые различия между ними. Тактивин, по данным литературы, более эффективен при лимфопролиферативных заболеваниях, а по нашим наблюдениям, для снижения КИС, при лечении псориаза и в профилактике эпизодов респираторных инфекций.

Тимоптин получают из тимуса телят, свиней, оленей, тюленей, ягнят. По эффективности превосходит тактивин, тималин, так как содержит основной гормон тимуса - тимозин. Тимоптин с целью заместительной терапии наиболее эффективный препарат. При применении его целесообразно делать интервалы от нескольких дней до месяца между инъекциями тимоптина, так как это гормональный препарат. За рубежом получил распространение и наиболее широко применяется тимозин.

Иммуномодулин получил и испытал Ф.Ю.Гариб (1999). Препарат получен из тимуса овечьих плодов. Поскольку внутриэмбриональный тимус имеет не только наибольшую массу, но и наибольшую активность, естественно ожидать сравнительной большей эффективности иммуномодулина. Особенно в заместительном плане. Это требует сравнительных испытаний.

Вилозен является препаратом преимущественно противоаллергического действия, применяется интраназально при аллергических ринитах, поллинозах, атопии. По сравнению с другими препаратами тимуса, вилозен обладает значительно меньшей противоинфекционной активностью, тогда как противоаллергическими свойствами обладают все вышеперечисленные средства. Вилозен является одним из препаратов для лечения атопии без инфекционного синдрома и ИН.

Тимусамин - цитамин в виде таблеттированного препарата. Удобен тем, что избавляет от необходимости инъекционного введения препарата. Назначается в индивидуально подобранной дозе от ¼ или ½ части таблетки до 1-3 таблеток на прием от 1 до 3 раз в день.

Индивидуальный подбор дозы тимомиметиков, кратности приема препарата, интервалов между введениями и продолжительности курса лечения можно осуществить только электропунктурным методом диагностики. Всякая недостаточная доза не обеспечивает должного эффекта. Всякая избыточная доза может не только обострить заболевание, но и подавить функцию надпочечников и самого тимуса. Препараты тимуса противопоказаны при недостаточности надрочечников.

Различия в механизме действия препаратов тимуса и показаниях к их применению еще требуют уточнения. Препараты тимуса оказывают заместительное действие при аплазии тимуса и у больных, подвергнутых тимэктомии. При исходно сниженных показателях Т‑лимфоцитов отмечена большая эффективность их применения, особенно, при введении их перед сном, когда иммунные показатели наиболее снижены. Препараты тимуса повышают содержание Т‑лимфоцитов и их функциональную активность, способствуют трансформации незрелых Т‑клеток в зрелые, стимулируют распознавание тимусзависимых антигенов, хелперную и киллерную активность, повышают продукцию лимфокинов, антител, альфа- и гамма-интерферона, способствуют отмене толерантности к некоторым антигенам, стимулируют активность макрофагов и нейтрофилов, повышают неспецифическую резистентность к инфекции и активируют процессы регенерации тканей. Среди лимфоцитов они активируют преимущественно Т‑хелперы. Ожидаемый эффект может наблюдаться не у всех больных, что требует уточнения критериев показаний к назначению препаратов тимуса, выбора индивидуально оптимальной дозы и продолжительности курса лечения. При гипоплазии тимуса введение избыточной дозы может вести к угнетению функции тимуса, а введение недостаточной дозы не обеспечивает эффект терапии. Избыточное введение препаратов тимуса ведет к КИН и способствует созданию онкоопасной ситуации. Если не назначить препараты тимуса при аплазии тимуса или после тимэктомии, также создается онкоопасная ситуация. Закон подобия: лечит то, что может вызвать сам.

Тималин, тимоген, тактивин, тимоптин и тимозин показаны при ИД с преимущественным поражением Т-системы иммунитета, при состояниях с недостаточным хелпингом (гиперпродукция IgM при снижении концентрации IgG), при гипоплазии тимуса и миндалин, тимомегалии у детей до 1 года, при гипоплазии лимфоузлов (состояния, при которых не пальпируются лимфоузлы, несмотря на наличие хронических рецидивирующих очагов инфекции), анергии, угнетении иммунитета и кроветворения, при тяжелых ожогах, острых и хронических инфекциях, особенно, вирусной и бактериальной природы с внутриклеточным паразитированием, микозах, нарушениях регенерации, псориазе, респираторных аллергозах, рассеянном склерозе, аутоиммунных и аутоиммуноподобных заболеваниях, опухолях, лимфолейкозе, лимфогранулематозе, при “подсыпании” бородавок, кондилом, гемангиом. Широко применяются препараты тимуса для профилактики респираторных инфекций. Для этого целесообразней интраназальный способ их введения. Способны препараты тимуса усиливать эффект этиотропной терапии, снижать побочные эффекты и осложнения лучевой терапии и лечения химиопрепаратами у онкологических больных, уменьшать частоту инфекционных осложнений после травм, операций. Отмечены лучшие результаты иммунизации против инфекций при сочетанном применении вакцин с препаратами тимуса.

Препараты тимуса хорошо переносятся. Мы не наблюдали случаев непереносимости. Дозы и продолжительность лечения могут широко варьировать в зависимости от исходного клинико-иммунного статуса, возраста, массы тела, эффективности лечения и профилактики. При острых вторичных Т-ИД проводятся короткие курсы лечения, а при генетически детерминированном Т-ИД, после тимэктомии требуется пожизненная заместительная терапия. При отсутствии очагов инфекции, псевдоаллергии, опасности обострения от стимуляции, большой массе тела больного дозы препаратов тимуса повышаются значительно при уменьшении кратности применения препарата и увеличении интервалов между инъекциями препарата. Нами наблюдались случаи, когда врачи, строго придерживаясь инструкций по введению препаратов, предопределяли неэффективность их применения, так как пренебрегали принципом индивидуализации в подборе доз и выборе схемы лечения или профилактики.

Препараты тимуса временно противопоказаны больным с хронической рецидивирующей инфекцией в состоянии напряженного малодифференцированного хелпинга (повышенное количество Т‑лимфоцитов и высокая концентрация IgG при снижении уровня IgM). Однако, после применения адекватного этиотропного лечения проведение иммуностимулирующей терапии становится возможным и не угрожает обострением болезни. У больных хроническими инфекциями назначение препаратов тимуса в дозировках, рекомендуемых в инструкциях не ведут к обострению, кроме состояния напряженного малодифференцированного хелпинга. После эффективного применения этиотропного лечения возможно назначение препаратов тимуса в больших дозировках.

Тяжелым больным с ИН нередко требуется назначение заместительной терапии препаратами тимуса. В таких случаях дозировки должны не превышать доз, указанных в инструкции к препаратам, при обязательном назначении этиотропной терапии. При заместительной терапии наиболее предпочтителен тимоптин, но его, как и любой гормональный препарат не следует назначать ежедневно, чтобы не подавить собственную продукцию тимозина.

Нецелесообразно применение препаратов тимуса, как и других иммуностимуляторов, при псевдоаллергических реакциях, атопии. С другой стороны, при аллергических реакциях вследствие дефицита блокирующих IgG-антител назначение препаратов тимуса может оказаться самым эффективным лечением у некоторых больных.

Пpи беременности пpепаpаты тимуса не следует назначать, чтобы не вмешиваться во взаимоотношение мать-плод. Однако, интраназальное введение препарата по показаниям является достаточно безопасным вмешательством в данном случае.

При лечении препаратами тимуса, как и при проведении десупрессирующей терапии возможен вираж туберкулиновой пробы, т.е. проявляется скрытая сенсибилизация от иммунизации вакциной БЦЖ. В этом нет ничего плохого, если ребенок прекращает болеть. Но чтобы ребенка не терроризировали фтизиатры необходимо от постановки пробы Манту и до учета реакции назначить Н1-антагонист. Виража пробы не будет.

Пpотивопоказанием к назначению препаратов тимуса являются беременность, псевдоаллергические реакции на неинфекционные агенты, атопия. Остоpожность нужна пpи часто рецидивирующих хронических заболеваниях, если не пpоведена предварительная санация очагов инфекции. Назначение препаратов тимуса ведет к достоверному уменьшению концентрации кортизола, увеличению содержания инсулина в крови при снижении содержания глюкозы в крови. Поэтому при надпочечниковой недостаточности препараты тимуса назначать нельзя.

Пептиды тимуса стимулируют и другие биологически активные соединения: интерлейкины, миелопептиды, интерфероны, опиоидные пептиды. Поскольку гамма-интерферон подавляет продукцию IgE, это является одним из объяснений противоаллергического эффекта назначения препаратов тимуса у некоторых больных с явлениями аллергии.

При интраназальном введении значительно меньше общее действие, но выше местный стимулирующий эффект. При часто рецидивирующем хроническом тонзиллите интраназальное введение препаратов тимуса или орошение зева может обострить заболевание, если предварительно не произвести санацию очага инфекции. Вероятность такого обострения в условиях нашего региона равна 1 случаю на 500 часто и длительно болеющих.

Гуморальная иммунная недостаточность

Прежде чем разбирать клинические признаки гуморальной иммунной недостаточности (ГИН) разберем строение и функцию В-системы иммунитета, ответственной за выработку антител и гуморальную антимикробную защиту.

Синтезируются антитела антителообразующими (плазматическими) клетками, которые возникают вследствие дифференцировки В‑лимфоцитов. Синтез антител усиливается Т‑лимфоцитами-хелперами 1 типа, которые продуцируют для этого интерлейкин-2 (ИЛ‑2) и отвечают за переключение синтеза иммуноглобулином с IgM на IgG. От Тхелперов 2 типа зависит стимуляция выработки IgE. На высоте иммунного ответа антителопродукция может быть усилена посредством стимулятора антителопродуцентов (САП), который вырабатывается в костном мозге. САП не только усиливает антителопродукцию, но и оказывает обезболивающий эффект, поэтому предполагается, что это средство будет необходимо применять как в случаях тяжелого течения инфекций, так и с целью профилактики инфекционных осложнений, например, при травмах. САП выпускается под коммерческим названием миелопид.

Антитела в организме выполняют разнообразные функции и обеспечивают различные эффекты:

  • противоинфекционное действие, особенно против бактерий с внеклеточным паразитированием. Против вирусных инфекций иммуноглобулины эффективны для профилактики инфицирования, но с длительностью эффекта не более 2 недель. В лечении вирусных и особенно бактериальных инфекций с внутриклеточным паразитированием иммуноглобулины, как правило, неэффективны, за исключением применения их при инфекционно-токсическом шоке или тяжелом течении болезни, что позволяет снять тяжесть состояния (например, при кори или гриппе). С другой стороны, при среднетяжелом или легком течении коревой инфекции вводить иммуноглобулины не следует, так как интоксикация уменьшается, но снижается и напряженность иммунитета, что способствует возникновению повторного заболевания той же инфекцией;
  • дезинтоксикационное действие, вследствие связывания токсинов. Введение Ig в адекватной дозе снимают интоксикацию. Ввиду высокой концентрации противокоревых антител в препаратах Ig, введение всего нескольких миллилитров его помогут быстро вывести больного из состояния инфекционно-токсического шока. Высокий уровень противокоревых антител связан с вакцинацией от кори и пожизненной персистенцией вируса кори в организме человека. Вирус кори избирательно поражает или кожу или нервную систему, происходящие из одного эмбрионального ростка. При удалении вируса кори, наряду с индивидуальной этиотропной терапией из организма постепенно проходят почти все кожные заболевания, особенно экземы. Для этого необходимо провести лечение нозодом кори Морбиллинумом в нарастающих разведениях. При других инфекциях для достижения дезинтоксикационного эффекта необходимо вводить большие дозы Ig (1-3 мл/кг массы тела и более). Доза каждый раз индивидуальная в зависимости от количества свободных токсинов и концентрации необходимых антител в препарате. Прояснение сознания, появление чувства бодрости свидетельствует о достижении необходимой дозы. Доза препарата определяется как бы методом титрования на больном. Так, Л.В.Феклисовой и соавторами (1998) предложено лечение дифтерии с помощью противодифтерийного иммуноглобулина человека в курсовой дозе 200-3000 МЕ в зависимости от формы заболевания;
  • жаропонижающий и противоспалительный эффект, вследствие нейтрализации микробных антигенов, а также как эффект иммунорегуляторных влияний и активации синтеза ПГ, приводящий к торможению воспалительных реакций;
  • комплементзависимый лизис различных антигенов. Полноценный ИК помимо антигена может включать две молекулы Ig, только тогда к ним присоединяется комплемент. Комплемент не присоединяется к неполноценным ИК (одно антитело - один антиген), что исключает лизис антигена и затрудняет захват ИК макрофагами и фагоцитами;
  • антитела, соединяясь с антигенами в иммунные комплексы, могут приводить к диспротеинемии, ИКП. ИК, оседая в капиллярах, могут повреждать различные органы и ткани. Введение больших доз Ig или плазмы приводят к образованию и массированному лизису ИК с повреждением тканей, очаговыми обострениями болезней, усилением сосудистой реакции, вплоть до появления болей по ходу сосудов. Ввиду этого, перед введением Ig и плазмы необходимо защитить стенку сосудов (большие дозы ГКС однократно, витамины Е,С,Р, другие антиоксиданты). Введенные Ig, встраиваясь в неполноценные ИК лизируют их. Этим объясняется, что несмотря на наличие гипергаммаглобулинемии дополнительное введение гамма-глобулинов ведет не к повышению их уровня, а к резкому снижению концентрации Ig, гамма-фракции, нормализуется повышенная СОЭ. Падение уровня Ig происходит, также вследствие усиления фагоцитоза ИК. При инфекционно-токсическом шоке или хронических инфекциях с высоким уровнем ЦИК или при ИКП введение Ig и/или плазмы без предварительного назначения ГКС и антиоксидантов может вести к ухудшению состояния больного, а с предварительным их назначением - к улучшению. Несмотря на высокие показатели гамма-фракции в крови, у больного не хватает именно компонентов гамма-фракции. Данное состояние мы и обозначаем как дефицит антител в составе ИК на фоне гипергаммаглобулинемии;
  • блокировка антигенов в очаге и придание им иммуногенных свойств за счет образования ИК. Например, антирабический иммуноглобулин следует вводить в место укуса бешенного животного, а противоэнцефалитный иммуноглобулин надо вводить в место укуса вирусоформного клеща. Вирус становится иммуногенным, только когда внедрится в нервную ткань. При введении Ig в депо вируса антитела с вирусами образуют ИК, что препятствует проникновению вируса в организм и сам вирус в составе ИК сразу становится иммуногенным. Казалось бы все ясно. Однако инструкция советует поступать по-другому и вводить иммуноглобулины в места весьма далекие от локализации вируса. Тоже касается инструкции по введению противостолбнячной сыворотки. Её, наверняка надо вводить в место ранения, где находятся столбнячные палочки и продуцируют токсин. При таком введении Ig они все равно всосутся в организм, но основная масса инфекционных и токсических агентов будет связана уже в очаге. Если невозможно ввести всю дозу Ig в депо, его, по нашему мнению, следует ввести в область очага, дренируемую регионарным лимфоузлом. Тогда антитело и антиген быстрее встретятся;
  • опсонизацию антителами и комплементом различных антигенов, что способствует их захвату фагоцитами. При дефиците антител может присоединяться недостаточность системы фагоцитов, а после введения Ig функциональная активность фагоцитов может повышаться, особенно когда их применение идет на фоне назначения ингибиторов ПГИС и ГИС (индометацин + циметидин);
  • связывание с антигенными детерминантами клеток-мишеней (инфицированных и измененных клеток), что способствует их повреждению в антителозависимой цитотоксичности НК-клетками, а также макрофагами, Т-киллерами и эозинофилами или, наоборот, экранирует клетки-мишени от повреждающего действия цитотоксических клеток. Назначение Ig в дозе насыщения (1-3 мл/кг массы тела) за счет активации ПГИС и экранирования клеток-мишеней уменьшает или снимает цитотоксические проявления при гломерулонефрите, агранулоцитозе, гиперергических реакциях от назначения реаферона, при первом эпизоде гипергликемии у детей с формированием инсулинзависимого варианта сахарного диабета и т.п. В таких случаях снимается аутоиммуноподобная атака иммунной системы на почки, гранулоциты, инфицированные вирусом клетки, бета-клетки поджелудочной железы;
  • защиту слизистых оболочек от повреждающего воздействия антигенов, преимущественно за счет IgA. При дефиците последнего особенно часто наблюдается поражение слизистых желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей, как инфекционными агентами, так и аллергенами. При заболеваниях с поражением слизистых для повышения резистентности организма может компенсаторно повышаться уровень IgA;
  • блокировку аллергенов в организме (преимущественно IgG и IgA) от контакта с антителами, относящимися к IgE (реагинами) и IgG4, ответственными за аллергические реакции немедленного типа, связанными с гиперпродукцией IgE и/или IgG4 и/или с дефицитом блокирующих антител. Блокирующие антитела не предотвращают псевдоаллергических реакций, не связанных с гиперпродукцией специфических аллергических антител, а значит и не имеющих специфичности. Например, гиперпродукция ЛТ макрофагами, при приеме больным НПВП приводит к появлению бронхоспазма или крапивницы. Но это не означает, что больной имеет аллергию к НПВП. После подавления псевдоаллергических проявлений ПНЖК или эпсилон-аминокапроновой кислотой НПВП хорошо переносятся;
  • защиту от простейших, посредством участия антител в аллергических и цитотоксических реакциях;
  • регуляция иммунного ответа антиидиотипическими и лимфоцитотоксическими антителами, что позволяет остановить иммунный ответ в случае необходимости;
  • активация макрофагов путем введения Ig. Донорские антитела, связываясь со свободными антигенами, образуют ИК, которые захватываются макрофагами, что может усиливать продукцию ПГЕ2 и активировать супрессию. Введение Ig на фоне лечения индометацином (или другими ингибиторами синтеза ПГ) позволяет снять ПГИС и запустить синтез таких антител, которые специфически связались в организме с антигеном. Комбинация индометацин + Ig позволяет активировать синтез тех антител, которых недостает в данный момент в организме;
  • осуществление регуляторных влияний. IgM cтимулируют Тm-клетки (Т‑хелперы), а IgG - Тg-клетки (CD8-клетки), соответственно стимулируя или подавляя иммунный ответ. Поскольку в препаратах Ig преобладают IgG, то они, как правило, осуществляют пассивную гуморальную защиту организма и оказывают иммуносупрессивное, в том числе, противовоспалительное действие. Ig, обогащенные IgM (пентаглобин), оказывают иммуностимулирующее действие.

В-система иммунитета способна без взаимодействия с Т‑лимфоцитами-хелперами вырабатывать антитела, относящиеся к IgM. Поэтому синтез антител данного класса является тимуснезависимым и гиперпродукция IgM обычно говорит о недостаточности функции Т‑лимфоцитов-хелперов 1 типа, от которых зависит продукция IgG. Гиперпродукция IgM встречается при хронических заболеваниях, когда страдает зависимая от Т‑лимфоцитов-хелперов переключение синтеза антител IgM-класса на IgG. В таком случае говорят о недостаточном хелпинге. Однако, ввиду наличия инфекции в организме продолжают продуцироваться IgM-антитела и если идет их гиперпродукция, то у больного могут отмечаться лимфопролиферативные проявления (лимфоаденопатия, лимфоцитоз).

 

IgM являются первыми антителами, которые вырабатываются в ответ на контакт с антигеном. Поэтому выявление антител данного класса используется в диагностике острых инфекций. Например, при обнаружении IgM-антител к вирусу гепатита А диагностируют данное заболевание, тогда как обнаружение антител класса IgG к тому же вирусу говорит лишь о том, что человек раньше имел контакт с данной инфекцией, но не в последнее время.

К IgM относятся антитела к поверхностным бактериальным липополисахаридам. Если IgG-антитела синтезируются к бактериальным эндотоксинам, то они могут защитить от интоксикации, но не от инфекции. Если продукция IgM подавлена за счет гиперпродукции IgG, то это защищает от интоксикации, но не от инфекции. У больного имеют место бактериальные инфекции, которые протекают без интоксикации. Такое состояние у больных с часто рецидивирующими инфекционными заболеваниями с гиперпродукцией IgG и сниженной концентрацией IgM мы обозначили как состояние напряженного малодифференцированного хелпинга. При таком состоянии применение иммуностимуляторов или десупрессирующих средств (НПВП, циметидин) закономерно ведут к обострению заболевания. Санация очагов инфекции, применение этиотропных препаратов выводят больного из данного состояния и проведение иммунокоррекции становится возможным. Повышенная продукция IgG-антител против эндотоксинов бактерий не может способствовать выздоровлению, так эндотоксины не доступны действию антител, а продукция IgM-антител против липополисахаридов бактериальной стенки подавлена и соответственно снижено повреждающее влияние антитела на поверхность бактериальной стенки. Назначение этиотропных препаратов способствует реализации функции антиэндотоксических IgG-антител и способствует выздоровлению. Состояние напряженного малодифференцированного хелпинга встречается у 1-3% больных хроническими инфекционными заболеваниями. Если взять за правило, что до начала иммунокорригирующих мероприятий необходимо санировать очаги инфекции, провести эффективную (!) этиотропную терапию, то врач не столкнется с обострениями и ухудшениями состояния больного в процессе ИР.

IgM являются довольно громоздкой молекулой, состоит из пяти мономеров. Ввиду этого, препарат Ig с повышенной концентрацией IgM и IgA антител называют пентаглобином. На CD4-клетках имеются m-рецепторы к IgM, а на CD8-лимфоцитах-рецепторы к IgG. Взаимодействие Ig определенного класса активируют разные субпопуляции Т‑лимфоцитов. Поэтому нормальный человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения, содержащий в основном только IgG воздействует на СD8-клетки. Пентаглобин, содержащий повышенную концентрацию IgM, активирует Т‑хелперы-1типа и иммунный ответ. Большие дозы IgG применяют, например, для подавления повреждения суставов при ревматоидном артрите. Преодолеть иммунодепрессивное действие Ig помогает их введение на фоне десупрессирующей терапии или применение пентаглобина, содержащего повышенные концентрации IgM.

IgM, как пентамер, может при проведении лабораторных исследований иногда распадаться на мономеры. Ввиду этого лабораторные иммунологические исследования могут выявить резко завышенные показатели концентрации IgM в крови. Если при этом отмечается у больного наличие лимфоаденопатии, то действительно имеет место гиперпродукция IgM. Если же у больного нет лимфопролиферативных проявлений, то высокие уровни IgM в крови являются лабораторной ошибкой.

Новорожденные IgG получают от матери трансплацентарно, тогда как громоздкие IgM не проходят через плацентарный барьер. У новорожденных в основном можно зарегистрировать синтез IgM, так как все IgM синтезированы в организме плода.

Если при рождении в пуповинной крови не обнаруживается IgM, это означает, что ребенок родился с незрелой иммунной системой и у него еще не запущен гуморальный иммунный ответ. Такое может быть обнаружено как у доношенных, так и недоношенных детей. Таких детей в особенности необходимо оградить от контактов и максимально оздоровить членов его семьи, особенно от бактериальных очагов инфекции, в первую очередь, пролечить хронические тонзиллиты.

Если при рождении у ребенка обнаруживается уровень IgM ниже 0,2 г/л, то это означает, что ребенок уже способен синтезировать собственные антитела.

Если у новорожденного IgM превышают уровень 0,2-0,3 г/л, это означает, что ребенок внутриутробно инфицирован или имел контакт с инфекционными антигенами. Внутриутробную инфекцию можно подтвердить или выявить с помощью обнаружения в крови ребенка ЦИК или С-реактивного белка. Этиологическую характеристику инфекции в таких случаях необходимо расшифровать с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Если ребенок не инфицирован, а имел только контакт с инфекционными антигенами, то это нисколько не облегчает судьбу ребенка, так как внутриутробный контакт с инфекцией ведет к формированию иммунной толерантности (неотвечаемости) против данной инфекции и ребенок все равно быстро инфицируется. Исключение составляют инфекции, заражение которыми трудно реализовать у ребенка. Например, если ребенок от ВИЧ‑инфицированной матери родился неинфицированным, то только инъекции нестерильными иглами или переливание зараженных компонентов крови могут привести к возникновению заболевания. Внутриутробные инфекции могут быть не только при повышенных показателях IgM, но и при “нормальном” и особенно пониженном уровне IgM, т.е. ребенок несмотря на инфицирование просто еще не способен синтезировать антитела. Инфицированию способствует низкий уровень Ig в крови матери, так как в таких случаях возбудитель не связан в ИК и может проникать трансплацентарно. Инфицирование может произойти в период прохождения плода по родовым путям. В таком случае, естественно отсутствие синтеза антител у ребенка. Например, ребенок в родах инфицировался вирусом гепатита В. Уровень иммуноглобулина М у него в таком случае не будет повышен. Кроме того, у новорожденных и в адоптивный период новорожденности легко формируется состояние толерантности к инфекции и заболевание может распознаваться лишь через несколько месяцев, но уже как хронический гепатит, так как иммунный ответ снижен и яркой клиники инфекционного заболевания в связи с этим быстро не развивается. Утверждение, что вирусный гепатит В у детей развивается через 6 месяцев после рождения неверен, так как инфекционное заболевание имеет место с рождения. Детей родившихся от HBsAg‑позитивных матерей необходимо периодически обследовать на наличие антигена в крови, чтобы не иметь дело с запущенным заболеванием. Инфицирование вирусом гепатита В может проявляться и через несколько десятков лет, но уже как гепатоклеточная карцинома. Дети, родившиеся в холодное время года больше склонны к хроническим респираторным инфекциям, а дети, родившиеся в августе месяце – к хроническим кишечным инфекциям.

С возрастом уровень IgM у детей быстро растет и к 1‑3 году жизни он не должен быть ниже 0,3-0,5г/л. В норме у взрослых уровень IgM бывает в пределах 0,5‑1,5 г/л. Уровень IgM выше 2,5 г/л диагностируется как гиперпродукция IgM при наличии у больного лимфопролиферативных проявлений, чаще лимфоаденопатии. Если уровень IgM достаточно высок, а лимфопролиферативных проявлений нет, то это лабораторная ошибка связанная с диссоциацией пентамера IgM на мономеры. Контрольный анализ, сделанный через небольшой промежуток времени, с другой пробой крови выявляет, что никакой гиперпродукции IgM нет. Гиперпродукция IgM встречается при хронических инфекциях. Так, в ИФА мы отмечали гиперпродукцию специфического IgM в течение 1,5 лет при персистенции вируса краснухи в организме. Дефицит IgG и IgA на фоне гиперпродукции IgM является особенно неблагоприятным вариантом гуморальных ИД, так как доброкачественные лимфопролиферативные проявления, связанные с гиперпродукцией IgM, в течение нескольких лет трансформируются в злокачественные лимфопролиферативные состояния (лимфомы, лимфосаркомы и т.п.). В тоже время, при дефиците всех классов Ig (пангипоиммуноглобулинемия), когда IgG меньше 3 г/л, IgА ниже 0,05 г/л и IgM ниже 0,3 г/л у половины больных постоянная заместительная терапия позволяет добиться гораздо лучших результатов. Внутривенно вводят препараты Ig внутривенно по 400 мг/кг ежемесячно 1 раз в 2-4 недели или подкожно каждую 1-2 недели (L.Hammarstrom e.a., 2000). Дефицит IgM не фигурирует как диагноз и самостоятельного значения в большинстве случаев не имеет за исключением случаев первичной селективной недостаточности IgM. Если концентрация IgM снижается в сочетании с гиперпродукцией IgG, мы имеем дело с состоянием напряженного малодифференцированного хелпинга.

Клиническое значение IgD в настоящее время неясно, а концентрация его в сыворотке крови незначительна и не влияет на общий уровень Ig в крови. IgD считают рецептором лимфоцитов, а сывороточный IgD, возможно, представляет собой “отработанные” рецепторы, оторвавшиеся от поверхности юных лимфоцитов.

 

IgG синтезируются после IgM и представляют собой мономер. К IgG относится основная масса антител сыворотки крови, которые способны связывать в крови микроорганизмы, токсины, аллергены и т.п. Среди IgG выделяют несколько субклассов IgG1, IgG2а, IgG2b, IgG3, IgG4. Синтез Ig различных классов и субклассов осуществляется в следующем порядке IgМ - IgD -IgG3-IgG1 - IgA1 - IgG2 - IgG4 - IgA2. IgG1 составляют 60-65%, IgG2 - 20-25% от общего количества IgG, остальное приходится на IgG3 и IgG4. IgG4 в отличие от других субклассов IgG способны вызывать аллергические реакции, т.е. аллергические реакции могут быть специфическими и зависеть от уровня IgЕ или IgG4, но могут быть и при их сниженной концентрации. В последнем случае аллергические реакции не имеют специфичности, связаны, например, с гиперпродукцией лейкотриенов макрофагами и т.д., т.е. являются ложными аллергическими реакциями или псевдоаллергией. В таких случаях блокировка синтеза лейкотриенов ПНЖК, антилейкотриенами может снять проявления псевдоаллергии, а повторный контакт с “аллергенами” не вызывает аллергических реакций. Синтез реагинов (аллергических антител) подавляет гамма-интерферон при сохранении продукции блокирующих антител субкласса IgG2a. Однако, ингаляции гамма-интерферона могут за счет активации альвеолярных макрофагов усилить выброс ЛТ и спровоцировать бронхоспазм псевдоаллергического характера. Реакцию на интерферон может предупредить предварительной ингаляцией небольшой дозы адреналина (несколько капель), но при условии отсутствии признаков рефрактерности бета-2-адренорецепторов. Признаки рефрактерности бета-2-адренорецепторов следующие: 1) продолжительность бронхоспазма более 4 часов; 2) сведения о злоупотреблении адреномиметиками (адреналин, астмопент, беротек и др.); 3) сведения о побочных эффектах от употребления адреномиметиков в прошлом; 4) наличие гормонозависимости у больного.

У взрослых нормальный уровень IgG в крови равен 8-16 г/л. С другой стороны, нормальная концентрация IgG у каждого человека - показатель сугубо индивидуальный. Кроме того, несмотря на “нормальные” общие показатели, если человек болеет, то это далеко не норма.

Общая концентрация Ig класса G может быть нормальной при следующих вариантах гуморальных дефицитов в данном классе антител:

  • дефицит субклассов IgG. От соотношения уровней различных субклассов у человека могут возникать склонность к бактериальным инфекциям и аллергии. Часто соотношение субклассов и их концентрация остаются в пределах нормы, но ограничивается гетерогенность электрофоретической подвижности. В таких случаях это относится к описываемым ниже дефицитам специфических антител, когда не синтезируются антитела на определенные антигены;
  • дефицит антител в составе ИК на фоне сниженного синтеза IgG создает впечатление, что у больного “нормальная” концентрация IgG, так как часть ИК во время исследований in vitro диссоциирует с высвобождением IgG. Ближе к истине получаются показатели исследований, если предварительно лизировать и элиминировать ИК in vivo. Например, больному с концентрацией IgG в пределах 12 г/л ввели иммуноглобулины в дозе насыщения и у больного отмечено улучшение, снятие интоксикации, синдрома хронической усталости. Повторное исследование выявило уровень IgG в пределах 4 г/л. Это говорит о том, что многие иммуноглобулины были в составе неполноценных ИК. Лизис Ик и их фагоцитоз приводят к тому, что уровень IgG в крови снижается даже несмотря на то, что в организм поступила значительная доза антител, которая не вступала в состав ИК. Так при лизисе ИК снимается диспротеинемия, то параллельно отмечается нормализация первоначально повышенной скорости оседания эритроцитов. Таким образом, у больного выявлен истинный дефицит IgG, так как при уровне IgG меньше 8г/л взрослые, как правило, болеют, а при уровне ниже 5-6г/л болеют дети. При уровне IgG меньше 4 г/л могут не болеть лишь дети раннего возраста в период транзиторной младенческой гипогаммаглобулинемии. Новорожденные обычно имеют тот же уровень IgG, что и взрослые, но к возрасту 3-5 месяцев концентрация IgG падает нередко ниже 4 г/л, а затем постепенно возрастает, достигая уровня взрослых в подростковом возрасте. У младенцев уровень IgG не должен падать ниже 2г/л;
  • дефицит специфических антител, например, против стафилококка золотистого при сохраненной противобактериальной резистентности к другим возбудителям. Дефицит антител к одному этиологическому агенту может не отражаться на общей концентрации IgG;
  • к IgG относятся и аутоантитела. За счет их высокого уровня общая концентрация IgG будет повышенная, но противоинфекционная резистентность будет страдать из-за дефицита противоинфекционных антител.

 

IgA синтезируются в слизистых, представляют собой димер, т.е. состоит из двух мономеров. При синтезе часть его поступает в кровь и может быть определена как сывороточный IgA, а часть IgA секретируется на слизистые оболочки для их защиты от инфекционных агентов и аллергенов (секреторный IgA). Проходя через эпителиальные клетки, IgA присоединяют секреторный компонент, который предотвращает разрушение IgA при их прохождении через слой ферментов на поверхности слизистой. Если у больного отмечаются заболевания с поражением слизистой кишечника и дыхательных путей, а IgA определяется в сыворотке крови, но не определяется в слюне, секретах, копрофильтрате, то у больного имеет место дефицит секреторного компонента и IgA у больного при секреции разрушается. IgA прежде всего защищает слизистые оболочки от инфекции и контакта с аллергенами. Интересен тот факт, что частичное снижение уровня IgA закономерно ведет к заболеваниям с поражением слизистых, а полное отсутствие синтеза IgA в организме может не сопровождаться клинически проявляющимися заболеваниями. Есть указания, что в таких случаях вместо IgA на себя его функцию берут IgМ, которые при проникновении на слизистые оболочки могут присоединять секреторный компонент. Cелективный дефицит IgA выявляется часто как “лабораторная находка”, и хотя человек с дефицитом IgA может не болеть, у него повышается риск развития аутоиммунных заболеваний. Компенсация одних дефектов за счет гиперфункции и перенапряжения других звеньев иммунитета сопровождается лимфопролиферативными проявлениями или приводят при определенных ситуациях к срыву в деятельности иммунной системы. При селективном дефиците IgA при сохраненном синтезе IgG введение Ig могут привести к продукции анти-IgA-антител. Повторное введение Ig, плазмы могут вызвать шоковую реакцию. Поэтому лицам с селективным дефицитом IgA нежелательны повторные инъекции Ig. Первый курс лечения Ig и/или плазмой делают только по жизненным показаниям и продолжительностью не более 4 суток. Однако, немало в мире имеется сообщений, что подобная опасность хотя и имеется, но она сильно преувеличена.

При рождении ребенка в пуповинной крови IgA содержится в следовых концентрациях и как правило не определяется. Если концентрация IgA у новорожденного выявляется в пределах 0,1 г/л и выше, это означает, что ребенок внутриутробно инфицирован и у него разовъется заболевание с поражением слизистых оболочек. Таким образом, определение концентрации IgМ и IgA у новорожденного ребенка позволяет выявить внутриутробную инфекцию.

 

Например, у новорожденного имелась клиника энцефалопатии и при обследовании выявлено повышение уровня IgМ до 0,3 г/л и IgA до 0,1 г/л. Спинномозговая пункция позволила своевременно выявить у ребенка гнойный менингит и спасти ему жизнь.

 

IgA в крови ребенка постепенно повышается с возрастом и в возрасте 3 лет обычно превышает уровень 0,3 г/л, а у взрослого находится в пределах 0,5-2,5г/л. Большие концентрации IgA свидетельствуют обычно о его гиперпродукции. Рассматривается как вполне нормальное явление, если у ребенка до 9 месяцев IgА в крови не определяется и он не болеет. Такое возможно, если ребенок получает грудное молоко. Тем не менее, к таким детям требуется особое внимание, как в плане выявления различных механизмов супрессии синтеза IgА, так и в плане профилактики заболеваний. Прекращение грудного вскармливания всегда таит в себе опасность проявления скрытых ИД, наслоения инфекции и развития дисбактериоза дефицитного по бифидофлоре.

В грудном женском молоке содержатся антитела, комплемент, интерферон, ферменты, иммунокомпетентные клетки. Показано, что лимфоциты матери и ребенка не проявляют цитотоксичности друг против друга. Кормление ребенка, кроме питания и пассивной защиты антителами, следует рассматривать как постоянный инструктаж иммунной системы ребенка. Разумно и то, что уровень антител в материнском молоке постепенно снижается, т.е. для ребенка постепенно уменьшается пассивная защита антителами и предоставляется все большая возможность самостоятельно отвечать на различные раздражители. Из грудного женского молока получен препарат чигаин (человеческий IgA и интерферон). В случаях, когда молоко матери не дает полноценной иммунной защиты может помочь добавление к кормлению данного препарата, назначение молозива, донорского грудного женского молока, комплексного или нормального человеческого иммуноглобулина перорально. В исследованиях показано, что донорские антитела, хоть не имеют защиты с помощью секреторного компонента, тем не менее длительно сохраняются в пищеварительном тракте. Нам приходилось наблюдать немало случаев когда состояние детей, особенно с кишечными инфекциями значительно улучшалось вплоть до полного исчезновения клиники при назначении только женского молозива или иммуноглобулина перорально. В дополнение к указанным препаратам можно назначить лактоглобулины, полученные из молока домашних животных, либо просто указать на необходимость приема парного молока домашних животных немедленно после дойки. По нашим данным, парное коровье молоко этого прекрасное средство для ИР, но при условии его переносимости и наличия ветеринарного контроля за здоровьем животного.

 

ГИН характеризуется снижением сопротивляемости организма к бактериальным инфекциям с внеклеточным паразитированием, наличием интоксикации или аллергии вследствие дефицита антител (антибактериальных, антитоксических, блокирующих в отношении аллергенов). Дефицит антител может приводить к формированию фагоцитарной недостаточности или ИКП. Введение Ig больным с отсутствием в организме IgA может приводить к синтезу анти-IgA-антител. Последующая инъекция Ig может вести к реакциям непереносимости вплоть до картины анафилактического (вернее анти-IgA- шока). С другой стороны, введение чужеродных сывороток и белка больным с резко сниженной продукцией Ig всех классов не вызывает никакой реакции непереносимости, так как антитела против введенного белка не синтезируются.

Таким образом, ГИН может проявляться:

  • бактериальными инфекциями с внеклеточным паразитированием, вызванные прежде всего кокковой флорой;
  • интоксикацией при любом виде инфекции при дефиците антител против токсинов, прежде всего бактериальных эндотоксинов. Интоксикация, синдром хронической усталости чаще всего говорят о дефиците антител. Если больной обострения болезни переносил на ногах, а в последнее обострение протекает с интоксикацией, значит только при последнем обострении у больного имеется дефицит антител, связывающих токсины;
  • дефицитом антител в составе ИК, что предрасполагает к возникновению иммунокомплексной патологии. Следует обращать внимание на малые признаки ИКП (тени под глазами, сосудистые “звездочки” и т.п., которые при игнорировании необходимости реабилитационных мероприятий могут привести к ИК болезням;
  • недостаточностью системы мононуклеарных и нейтрофильных фагоцитов, так как неполноценные ИК с дефицитом антител и комплемента не поглощаются фагоцитами и последние имеют сниженную активность;
  • аллергией, связанной с дефицитом блокирующих антител, относящихся к IgG и IgA при гиперпродукции IgE к аллергену или аллергией, вследствие ИКП;
  • при сниженном синтезе антител всех классов отмечается абсолютно хорошая переносимость всех чужеродных сывороток и белков;
  • непереносимостью Ig и плазмы при избирательном дефиците IgA, когда при введении Ig в организм вырабатываются антитела против IgA и последующее введение препаратов Ig иногда могут привести к шоковой реакции.

Клиника ГИН обусловлена прежде всего кокковой флорой. У больного отмечаются гнойные выделения из носа при ринитах, быстрое осложнение вирусных инфекций бактериальными, откашливание гнойной мокроты. Таким образом, если у больного прозрачные выделения из носа и кашель сухой, либо с откашливанием негнойной мокроты, то у него можно подозревать о наличии КИН с вирусной или грибковой природой заболевания. Если у больного имеют место гнойные выделения из носа и гнойный характер мокроты, то это позволяет думать о бактериальной природе заболевания на фоне ГИН. Однако, если у больного имеются, например, зеленоватые выделения из носа это может быть обусловлено не бактериальным ринитом, а аллергическим ринитом. Разрушение эозинофилов придает выделениям зеленоватый цвет. В таком случае необходимо лечение не антибиотиками, а закапывание в нос гамма-интерферона с приемом бронхо-мунала.

Кроме того, ГИН может проявляться интоксикацией при любом виде инфекции, если имеется дефицит антител против токсинов, прежде всего бактериальных эндотоксинов. Интоксикация с развитием синдрома хронической усталости считается характерной и для вирусных инфекций. Если у больного обострения хронической инфекции ранее протекали с интоксикацией, недомоганием, больной вынужденно находился на постельном режиме, а в последнее время он переносит обострения болезни на ногах и они не сопровождаются слабостью, это означает, что у больного уже нет дефицита антител, который был ранее на фоне КИН.

ГИН при избытке антигена в организме может сопровождаться дефицитом антител в составе ИК, что предрасполагает к возникновению ИКП. Поскольку ИК накапливаются в капиллярах, где периодически лизируются, это может вести к развитию поражений в органах, поражению капилляров кожи с усилением рисунка капиллярной сети, появлению “сосудистых звездочек”, телеангиэктазий. При ИКП и при ИК варианте инфекционно-токсического шока вливание плазмы и Ig могут привести к быстрому лизису ИК в капиллярах и повреждению органов с ухудшением состояния больного. Поэтому при переливании совместимой по всем параметрам плазмы или Ig могут появиться боли в области почек, по ходу сосудов. Однако больному трудно помочь, если не элиминировать ИК. С другой стороны, до введения Ig (антител) и/или плазмы (антитела и комплемент) необходимо стабилизировать мембраны эндотелия сосудов, снизить активность киллеров и уменьшить высвобождение перекиси водорода из мононуклеарных фагоцитов. Для этого назначают ГКС разово в больших дозах и антиоксидантные препараты (витамины А, Е, С, Р и другие), а затем приступают к введению Ig и/или плазмы. Таким образом, можно не только избежать опасности ухудшения состояния больного, но и значительно его улучшить.

Поэтому при возникновении инфекционно-токсического шока при других инфекциях для правильной диагностики надо разобраться не возникло ли это состояние, вследствие обострения хронической инфекции, не болел ли больной за две недели до этого.

 

Например, мы консультируем больного с клиникой сепсиса, в состоянии инфекционно-токсического шока. За 2 недели до этого заболевания у него была диарея, которая не полностью клинически исчезла. Не связаны ли эти эпизоды между собой? Обнаружение в гнойных очагах салмонелл подтвердило данное предположение, но самое главное оно помогло спасти больного ввиду своевременной и адекватной терапии.

 

К патологическим белкам относят криоглобулины, патогномоничное значение которых состоит в закупорке капилляров. Криоглобулины агрегируют при снижении температуры. В результате охлаждения кожи происходит агрегация белков, закупорка капилляров с развитием характерной пятнистости (purpura macro-globulinemica). Повышение вязкости крови отмечается при макроглобулинемии Вальденстрема клинически проявляющийся церебропатией, ретинопатией, кровоточивостью, повышенной наклонностью к инфекционным заболеваниям. Покрытые протеином эритроциты склеиваются в “монетные столбики”. IgM составляет от 20 до 70% общего белка плазмы в связи с его моноклональной продукцией.

ГИН может сопровождаться недостаточностью системы мононуклеарных и нейтрофильных фагоцитов, так как неполноценные ИК с дефицитом антител и комплемента не поглощаются фагоцитами и последние имеют сниженную активность. Клинические проявления недостаточности системы мононуклеарных фагоцитов были разобраны выше. Дефициты фагоцитоза (функции нейтрофилов) проявляются пиодермией, фурункулезом, карбункулами, абсцессами и флегмонами могут быть обусловлены дефицитом антител. В таких случаях именно коррекция гуморального дефекта позволяет помочь больному, тогда как лейкостимуляторы и другие средства, применяемые для коррекции функциональной активности фагоцитов, могут не оказать эффекта. При дефиците антител кроме гнойных очагов будет интоксикация. Выявление её помогает оказать больному правильную помощь. При ГИН часто могут быть осложнения со стороны ЛОР-органов (гнойные синуиты, отиты, мастоидиты).

ГИН может проявляться аллергией, связанной с дефицитом блокирующих антител, относящихся к IgG и IgA при гиперпродукции IgE к аллергену. При инфекционной аллергии, наиболее часто этиологическими агентами выступают стафилококк золотистый, стрептококк и грибы рода кандида. Для эффективной ИР необходимо провести этиотропную терапию с устранением как возбудителя или возбудителей, так и их токсинов (антибактериальные средства с учетом чувствительности, низорал, эубиотики, бактисубтил, лечебный продукт “Наринэ”, энтеросорбенты). Затем на фоне продолжающейся этиотропной терапии необходимо снизить ПГИС против возбудителя путем назначения индометацина и индометациновой мази в течение 2-х недель и ГИС путем назначения циметидина. Последний препарат детям 1-10 лет назначается редко и с большой осторожностью, так как он может обострить заболевание ввиду недостаточной супрессии в данной возрастной группе. На фоне индометацина целесообразно ввести нормальный человеческий иммуноглобулин в дозе насыщения и/или противостафилококковый иммуноглобулин, что особенно показано, если наблюдаются гнойные поражения кожи, вследствие присоединения недостаточности фагоцитов. После этого назначаются иммуностимуляторы.

ГИН может проявиться и гиперпродукцией Ig. Например, поликлональная активация В‑лимфоцитов приводит к выработке всех антител к антигенам с которыми раньше сталкивался организм, но при этом может быть подавлен синтез антител на конкретный антиген с которым организм столкнулся впервые. Таким образом, дефицит антител может отмечаться не только на фоне сниженной, но и нормальной и даже повышенной концентрации Ig в крови, вследствие поликлональной активации В‑лимфоцитов, при ИКП и состоянии напряженного малодифференцированного хелпинга. Поэтому клиницист-иммунолог должен понимать анализ. Гиперпродукция Ig различных классов может сопровождаться лимфоаденопатией. Активация инфекции в лимфоузлах приводит к развитию лимфаденитов. Компенсаторная гиперпродукция Ig, совпадающая с потерей белка и Ig (например, при нефротическом синдроме), проявляется лимфоаденопатией на фоне сниженной концентрации Ig в крови. На фоне поликлональной активации В‑клеток при Эпштейн-Барр вирусной инфекции может развиваться мононуклеоз и В-клеточная лимфома со снижением уровней IgG. Продукция антител к антигену ядра Эпштейн-Барр вируса значительно снижена, в то время как уровень антител к капсулярному (капсид) антигену вируса в ряде случаев превышает норму.

Обращаем внимание, что сказанным выше мы хотим сказать, что думающий клиницист-иммунолог даже при повышенных концентрациях Ig может выявить дефицит антител, а при сниженном уровне Ig в крови может заподозрить их гиперпродукцию. Поэтому можно ставить предварительный клинический иммунологический диагноз без иммунограммы, но нельзя только по иммунограмме без учета клиники делать какие-либо далеко идущие выводы. Только сопоставление клиники и иммунограммы позволяет поставить правильный диагноз.

Клиническая интерпретация ИФА в диагностике инфекций. Иммуноферментный анализ (ИФА, ELISA – ensyme linked immunoassay) нашел широкое применение в клинической практике, но возможности его используются лишь частично. Выявление и дифференцирование внутриутробных инфекций осуществляют путем исследования крови у беременных женщин в ИФА. Обследование женщин на ранних сроках беременности позволяет своевременно выявить подозрение на наличие внутриутробных инфекций, особенно в случае их тератогенности и своевременно прервать беременность с целью предупреждения уродств и пороков развития плода.

Тем не менее обнаружение антител, относящихся к IgG, даже в высоких титрах не всегда может свидетельствовать о наличии инфекции. Так, известно, что при гиперпродукции интерлейкина-6 (b2-интерферон) идет поликлональная выработка антител ко многим возбудителям, с которыми человек ранее контактировал. В таких случаях обнаруживаются в высоких титрах антитела, относящиеся к IgG, а инфекции в организме нет. Такая поликлональная продукция антител наблюдается при мононуклеозоподобном синдроме при Эпштейн-Барр вирусной инфекции, ВИЧ-инфекции, токсоплазмозе, краснухе, аденовирусной инфекции, бруцеллезе и некоторых других состояниях (Р.В.Петров, А.М.Борисова, 1988; M.Seligmann e.a., 1984; J.Margollck e.a., 1985). Кроме того, при выявлении антител, относящихся к IgM, по инструкциям, прилагаемым к ИФА-тестам, всегда диагностируют острое заражение. Однако, мы наблюдали случай хронического течения инфекции с обнаружением IgM-антител к краснухе в высоких титрах в течение 1,5 лет. Всего мы наблюдали 4 случая хронической краснухи, в том числе с уродствами развития плода. Излечение краснухи наблюдалось только от гомеопатического лечения с применением конституциональных средств и краснушечного нозода (гомеопатического разведения вируса краснухи). Выздоровление сопровождалось классическими краснушечными высыпаниями с характерной их этапностью. Таким образом, возможен перевод хронического заболевания в острое с последующим выздоровлением.

Нами ранее (Е.А.Бейсембаев, 1992; Е.А.Бейсембаев и соавт, 1999) описывались хронические заболевания с высоким титром специфических IgM и низким титром IgG-антител. Данное состояние было, вероятно, связано с недостаточной функцией Т-хелперов, переключающих синтез с IgM на IgG-антитела. В таких случаях себя хорошо зарекомендовали препараты тимуса, усиливающие хелпинг. Таким образом, обнаружение IgM- или IgG-антител не всегда позволяет диагностировать или исключить инфекцию или отдифференцировать острую инфекцию от хронической. Это важно при токсоплазмозе, так как острое инфицирование ведет к патологии плода, а хроническая инфекция значительного влияния на плод не оказывает. Значительная инфицированность девочек токсоплазмами способствует снижению вероятности врожденного токсоплазмоза в будущем (А.П.Казанцев, 1985). Кроме того, поскольку ИЛ-6 (интерлейкин-6) является бета-2-интерфероном и способен вызвать поликлональную активацию В-клеток со стимуляцией синтеза антител к антигенам, с которыми человек встречался ранее, представляет интерес: не влияют ли интерфероногены на показатели ИФА и не возникают ли ложноположительные результаты исследований. Либо интерфероногены, стимулируя синтез гамма-интерферона, могут, наоборот, подавлять продукцию антител, что может способствовать снижению показателей в ИФА (Д.В.Стефани, Ю.Е.Вельтищев, 1996).

Внедрение современных методов диагностики (иммуноферментный анализ - ИФА, полимеразной цепной реакции – ПЦР – polimerase chain reaction, иммунофлюоресцентный) позволяет по новому взглянуть на решение диагностических проблем, например, при поликлональной активации В-лимфоцитов. Совместное применение ИФА, ПЦР и других методов обследований часто сводится к сравнению их специфичности и чувствительности (Н.В.Орджоникидзе и соавт., 2001), тогда как их сочетанное применение и правильная интерпретация двух методов исследования дает новую информацию.

Так, при обследовании в ИФА 185 беременных в течение трех лет, у 17 женщин выявлены несколько положительных показателей одновременно на IgG-антитела к краснухе, герпесу, цитомегаловирусной инфекции и токсоплазмозу. У 7 женщин отмечено нарастание титров в динамике, у 3 снижение, в 7 случаях без изменений. У 7 женщин (41%) положительные титры на многие инфекции проявились одновременно в декабре 1999 года при клинике подобной аденовирусной инфекции. Последняя характеризуется лимфоаденопатией, гипертрофией лимфоидной ткани, лихорадкой, лимфоцитозом, катаральными явлениями, конъюнктивитом (Р.Я.Херсонская, 1971; Руководство…., 1982; Аденовирусные…,1987), т.е. признаками, напоминающими мононуклеозоподобный синдром при гиперпродукции ИЛ-6. У 10 женщин с изменением показателей в ИФА, как в сторону повышения, так и снижения, отмечено в назначениях применение интерфероногенов, тогда как в случаях, когда изменения титров антител не отмечено, интерфероногены не назначались.

Таким образом, выявлено, что возможно как сезонное повышение показателей в ИФА, так и изменение результатов обследования при применении различных интерфероногенов, когда показатели в ИФА изменяются в динамике, как в сторону повышения, так и в сторону снижения, по сравнению с лицами, не принимавшими интерфероногены. Повышение титров антител на многие антигены одновременно при других клинических признаках поликлональной активации В-клеток требует обследования больного, как получавшего интерфероногены, так и перенесшего заболевание, которое может сопровождаться мононуклеозоподобным синдромом, другими методами обследования для надежного исключения данных инфекций. Это позволяет исключить гипердиагностику внутриутробных инфекций, имеющих место в практической медицине.

Повышение титров антител на многие антигены одновременно при других клинических признаках поликлональной активации В-клеток (лимфоаденопатия; немотивированное увеличение регионарных лимфоузлов при отсутствии местного очага инфекции; лимфоцитоз; повышенный процент широкоплазменных лимфоцитов - более 5%; лихорадка, не снимающаяся жаропонижающими средствами; увеличение периферических лимфоидных образований) требуют обследования больного, получавшего интерфероногены, дополнительными методами исследования (вирусологические, микробиологические, иммунофлюоресцентные, ПЦР и другие) для надежного исключения «выявленных» инфекций с целью исключения гипердиагностики внутриутробных инфекций. Последнее исключит случаи необоснованного прерывания беременности. У многих женщин на предложенное прерывание беременности в картах отмечен категорический отказ. При наблюдении и неоднократном ультразвуковом обследовании плода патологии у них не выявлялось. У 13 женщин, проведено дополнительно обследование разнообразными методами, при котором инфекций не выявлялось, кроме 9 случаев обнаружения герпетической инфекции.

Отрицательные результаты исследований также несут определенную информацию. Так, серонегативность по краснухе, выявляемая у многих женщин детородного возраста, при росте заболеваемости краснухой среди детей, свидетельствует о необходимости вакцинации от краснухи, которая дала замечательные результаты в США, Финляндии и других странах (Н.И.Брико и соавт., 2000). Но также после вакцинации необходимо убедиться, что нет носительства вакцинного вируса, так как в литературе описаны случаи пороков развития плода от вакцинации против краснухи.

К препаратам, содержащие иммуноглобулины, относят:

1) нормальный человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения, содержащий в основном IgG;

2) пентаглобин - Ig для внутривенного введения, содержащий IgG, IgM и IgA;

3) нормальный человеческий иммуноглобулин для внутримышечного введения, содержащий IgG, IgM и IgA;

4) нормальный человеческий иммуноглобулин для перорального приема, содержащий IgG, IgM и IgA;

5) специфические иммуноглобулины (противостафилококковый, противогриппозный и др.), содержащие специфические антитела в повышенных титрах;

6) противоаллергический иммуноглобулин, содержащий блокирующие антитела против распространенных пыльцевых аллергенов;

7) гистаглобулин - препарат, содержащий гистамин и глобулины;

8) плазму, содержащую Ig, компоненты комплемента, медиаторы;

9) свежезамороженную плазму, содержащую Ig, компоненты комплемента, ферменты, медиаторы и ингибиторы;

10) плазму антистафилококковую, содержащую специфические антистафилококковые антитела в повышенном титре, компоненты комплемента;

11) плазму иммунных доноров, содержащую специфические Ig к определенному возбудителю, компоненты комплемента;

12) грудное женское молоко и молозиво, содержащие Ig, компоненты комплемента, ферменты, медиаторы, иммунокомпетентные клетки, интерферон и ингибиторы;

13) чигаин - препарат, полученный из грудного женского молока, содержащий IgА и интерферон;

14) парное коровье молоко или молоко других животных, содержащее Ig, компоненты комплемента, ферменты;

15) лактоглобулин противоколипротейный коровий сухой, полученный из молока иммунизированных патогенными эшерихиями и протеем животных, содержащий антитела против протея и эшерихий.

Препараты Ig, кроме гистаглобулина, имеют противоинфекционное действие, особенно против бактерий с внеклеточным паразитированием. Против вирусных инфекций Ig эффективны для профилактики инфицирования, но с длительностью эффекта не более 2 недель, например, для профилактики гриппа. Можно предполагать, что при укусе клеща необходимо место укуса инфильтрировать Ig против клещевого энцефаломиелита, поскольку весь вирус находится в месте укуса. Нам представляется сомнительной рекомендация всю дозу препарата вводить внутримышечно, что может быть далеко от очага инфекции. В лечении вирусных и особенно бактериальных инфекций с внутриклеточным паразитированием иммуноглобулины, как правило, неэффективны, за исключением применения их при инфекционно-токсическом шоке или тяжелом течении болезни, что позволяет снять тяжесть состояния (например, при кори или гриппе). С другой стороны, при среднетяжелом или легком течении коревой инфекции вводить иммуноглобулины не следует, так как интоксикация уменьшается, но уменьшается и напряженность иммунитета, что способствует возникновению повторного заболевания той же инфекцией. Препараты, применяемые внутрь и на слизистые, защищают от инфекций местно.

Препараты, вводимые внутримышечно и особенно внутривенно, оказывают дезинтоксикационное действие, вследствие связывания токсинов. Введение Ig в адекватной дозе снимает интоксикацию. Ввиду высокой концентрации противокоревых антител в препаратах Ig, введение всего нескольких миллилитров его помогут быстро вывести больного из состояния инфекционно-токсического шока. При других инфекциях для достижения дезинтоксикационного эффекта необходимо вводить большие дозы Ig (1-3 мл/кг массы тела и более). Доза каждый раз индивидуальная в зависимости от количества свободных токсинов и концентрации необходимых антител в препарате. Прояснение сознания, появление чувства бодрости свидетельствует о достижении необходимой дозы. Доза препарата определяется как бы методом титрования на больном. С целью дезинтоксикационной терапии предпочтительней введение специфических Ig. Только гистаглобулин неприменим в лечении инфекций и интоксикаций, мало того он может способствовать наслоению инфекций и их хронизации.

Ig, введенные парентерально оказывают жаропонижающий и противовоспалительный эффект вследствие нейтрализации микробных антигенов, а также как эффект иммунорегуляторных влияний и активации синтеза ПГ.

Введенные Ig могут участвовать в комплементзависимом лизисе различных антигенов. Полноценный ИК, помимо антигена, должен включать две молекулы Ig, только тогда к ним присоединяется комплемент. Комплемент не присоединяется к неполноценным ИК (одно антитело - один антиген), что исключает лизис антигена и затрудняет захват ИК макрофагами и фагоцитами.

Введение больших доз Ig или плазмы приводит к массированному лизису иммунных комплексов с повреждением тканей, очаговыми обострениями болезней, усилением сосудистой реакции, вплоть до появления болей по ходу сосудов. Ввиду этого, перед введением Ig и плазмы необходимо защитить стенку сосудов (большие дозы ГКС однократно, витамины Е, С, Р, другие антиоксиданты). Введенные Ig, встраиваясь в неполноценные ИК, лизируют их. Этим объясняется, что несмотря на наличие гипергаммаглобулинемии дополнительное введение гамма-глобулинов ведет не к повышению их уровня, а к резкому снижению концентрации Ig, гамма-фракции, нормализуется повышенная СОЭ. Падение уровня Ig происходит, также вследствие усиления фагоцитоза ИК. При инфекционно-токсическом шоке или хронических инфекциях с высоким уровнем ЦИК или при ИКП введение Ig и/или плазмы без предварительного назначения ГКС и антиоксидантов может вести к ухудшению состояния больного, а с предварительным их назначением - к улучшению. Несмотря на высокие показатели гамма-фракции в крови, у больного не хватает именно компонентов гамма-фракции. Данное состояние мы и обозначаем как дефицит антител в составе ИК на фоне гипергаммаглобулинемии. Ig противопоказаны в ИК непереносимости злаковых, когда обнаруживаются антиглиадиновые антитела, поскольку такие же антитела могут быть в донорском Ig .

Ig и плазма способны осуществлять опсонизацию антителами и комплементом различных антигенов, что способствует их захвату фагоцитами. При дефиците антител может присоединяться недостаточность системы фагоцитов, а после введения Ig функциональная активность фагоцитов может повышаться, особенно, когда их применение идет на фоне назначения ингибиторов ПГИС и ГИС.

Назначение Ig в дозе насыщения (1-3 мл/кг массы тела) за счет активации ПГИС и экранирования клеток-мишеней уменьшает или снимает цитотоксические проявления при гломерулонефрите, агранулоцитозе, гиперергических реакциях от назначения реаферона, первом эпизоде гипергликемии у детей с формированием инсулинзависимого сахарного диабета и т.п. В таких случаях, снимается аутоиммуноподобная атака иммунной системы на почки, гранулоциты, инфицированные вирусом клетки, бета-клетки поджелудочной железы.

Ig осуществляют защиту слизистых оболочек от повреждающего воздействия антигенов, преимущественно за счет применения их на слизистые или в результате секреции введенных парентерально Ig, содержащих IgA.

Введенные Ig, особенно противоаллергический Ig, осуществляют блокировку аллергенов в организме (преимущественно IgG и IgA) от контакта с антителами, относящимися к IgE (реагинами) и IgG4, ответственными за аллергические реакции немедленного типа и инфекционную аллергию, связанную с гиперпродукцией IgE и/или IgG4 и/или с дефицитом блокирующих антител.

Гистаглобулин может оказывать противоаллергическое действие за счет активации супрессии. В таких случаях, до введения гистаглобулина необходимо назначать Н1-блокаторы, чтобы гистамин представлялся только Н2-рецепторам. Это предотвратит аллергические реакции на введение гистаглобулина и усилит эффект супрессии. Кроме того, гистаглобулин, воздействуя на Т-гамма клетки, совместно с воздействием на Н2-рецепторы способен в ряде случаев подавить иммунопатологическое повреждение тканей. Аналогичное воздействие на Т‑гамма клетки оказывают и препараты, содержащие IgG, особенно при их введении в больших дозах. При ревматоидном артрите, например, иногда удается добиться эффекта, назначая Ig в больших дозах, совместно с гистаглобулином и Н1-блокаторами при обязательной (!) отмене НПВП. Эффективность лечения может усилить введение коллоидных растворов в больших дозах внутривенно и в сустав, что подавляет активность макрофагов.

Введенные Ig могут вызвать активацию макрофагов. Донорские антитела, связываясь со свободными антигенами, образуют ИК, которые захватываются макрофагами. Введение Ig на фоне лечения индометацином (или другими ингибиторами синтеза ПГ) позволяет снять ПГИС и запустить синтез таких антител, которые специфически связались в организме с антигеном. Комбинация индометацин + иммуноглобулин позволяет активировать синтез недостающих антител.

Нормальный человеческий иммуноглобулин (для внутривенного введения)содержит в своем составе в основном IgG. В нем нет IgM, a IgA содержится в следовых концентрациях. Ввиду этого данный Ig может быть полезен для экстренного введения антител, а также для достижения иммунодепрессивного и противовоспалительного эффекта при агранулоцитозе, гипергликемии, гломерулонефрите, ревматоидном артрите. Выпускается во флаконах по 25 и 50 мл. Содержит 56-60 г/л Ig класса G, т.е. не более 1-3 г IgG во флаконе. Вводится внутривенно капельно на 0,9% растворе хлорида натрия. Недостатком препарата является короткий срок хранения - 6 месяцев с момента изготовления.

Нормальный человеческий иммуноглобулин (для внутримышечного введения)содержит в своем составе IgG, IgM и IgA, в количестве 56-60 г/л. Является основным препаратом для коррекции ГИН. Введение Ig обрывает клинические проявления ИД, у больного проходят бактериальные инфекции, но через некоторое время (чаще через 2 недели), соответственно распаду Ig, вновь появляются клинические проявления бактериальных инфекций. Необходимо отработать дозы насыщения (1-3 мл/кг массы тела), которые обрывают клинику бактериальных инфекций. Ig вводятся внутримышечно в одну инъекционную точку 4,5-6 мл до 3 раз в день. Ребенку с массой тела 36кг, таким образом, придется сделать всего 6 инъекций за 2 дня или больше при необходимости, если эффекта от лечения еще не отмечается. Затем Ig  вводится в половинной или четвертной дозе с интервалами 1-2 недели, добиваясь прекращения инфекционных проявлений. Уровень Ig в кpови перед инъекцией следующей дозы не должен опускаться ниже 4 г/л. Последующее профилактическое введение Ig может применяться в течение жизни. Концентрация Ig в случае вторичной ИН с гипогаммаглобулинемией на фоне такой профилактики может постепенно возвратиться к норме. Особенно часто это приходится наблюдать у больных, получавших Ig на фоне индометацина, что позволяет исключить врожденный характер пангипоиммуноглобулинемии. Важна этапность введения препаратов, которая заключается в назначении этиотропного лечения (например, при инфекционной аллергии). Только на фоне выраженного эффекта 1-го этапа лечения, чтобы не спровоцировать аллергические реакции, назначается индометацин внутрь и при кожных поражениях - индометациновая мазь (взрослым - также назначается - циметидин). На фоне продолжающейся десупрессии вводят Ig в дозах насыщения. После введения Ig назначают иммуностимуляторы. Такой порядок введения обеспечивает синтез антител IgG-класса к тем инфекционным аллергенам, с которыми вступил в ИК введенный Ig .

Ig наиболее быстро, постоянно и стабильно активируют продукцию комплемента при их назначении на фоне приема индометацина. Назначение любого лейкостимулятора может активировать выработку комплемента, но эффект отмечается чаще в отдаленные сроки и его не всегда можно прогнозировать. Поэтому Ig являются одним из средств оказания помощи больным с ИКП.

Введение данного препарата позволяет улучшить результаты лечения больных с поражением слизистых оболочек, так как донорский IgA секретируется на поверхность слизистой и улучшает эффект терапии. Хорошо себя зарекомендовали Ig в лечении неспецифического язвенного колита.

Введение Ig необходимо и детям, особенно, в возрасте до 1 года, если им вводился гемодез. Гемодез элиминирует материнские антитела из кровотока ребенка и обезоруживает его в отношении инфекционных агентов. Если ребенку все же вводился гемодез, необходимо через 8 часов начать введение Ig и поднять суммарную концентрацию Ig, чтобы она была не ниже 3,5-4 г/л.

Выпускается в ампулах по 1,5 и 3мл в упаковке 10 штук.

Иммуноглобулин комплексный (для перорального приема). По существу препарат с аналогичными свойствами, содержащий IgG, IgM и IgA. Рекомендуется для перорального приема при поражении слизистых желудочно-кишечного тракта, так как принятые внутрь Ig могут долго не разрушаться ферментами, как это было показано в исследованиях. Иногда пероральный прием Ig может оказаться решающей мерой в излечении больного. Дозировка при пероральном приеме может быть самой различной и определяется индивидуально. Может быть применен при необходимости интраназально, как и любой другой Ig.

Противостафилококковый иммуноглобулин получают из крови иммунизированных доноров. Содержит антистафилококковые антитоксины и гемагглютинины. Создает пассивный антитоксический и антимикробный иммунитет против стафилококка и его токсинов. При введении на фоне индометацина и циметидина индуцирует синтез специфических антител, стимулирует фагоцитоз стафилококков. При этом максимум антистафилококковых антител отмечается на второй неделе после введения противостафилококкового Ig. Показан для лечения стафилококкового сепсиса, хронического и рецидивирующего течения стафилококковых инфекций, стафилококковых осложнений, экземы, нейродермита, экссудативно-катарального диатеза, вызванных гиперпродукцией IgE-антистафилококковых антител. Суточная доза противостафилококкового Ig 5-10 МЕ/кг массы тела внутримышечно, вводится одномоментно. Инъекции делаются ежедневно или через день. Курс лечения 3-10 дней. Возможно его сочетанное применение с плазмой и нормальным человеческим Ig. При дефекте в системе комплемента введение противостафилококкового Ig может оказаться неэффективным. В таких случаях повышается эффективность его использования при совместном введении противостафилококкового Ig, свежезамороженной плазмы и индометацина. Изготавливается на станциях переливания крови в ампуллированном виде.

Противогриппозный иммуноглобулиноказывает дезинтоксикационное, жаропонижающее, противовоспалительное действие, снижает частоту постгриппозных осложнений. Предназначается для лечения тяжелых и молниеносных форм гриппа, для профилактики гриппа у детей до 3 лет. Вводится внутримышечно детям из расчета 0,2 мл/кг массы тела, взрослым разовая доза - 6-9 мл, при необходимости инъекцию повторяют через 8-12 часов. Наиболее выраженный эффект при его применении отмечается в первые 2 дня болезни. Для профилактики необходимо повторять инъекции через 2-3 недели. Необходимо, чтобы в Ig, содержались антитела хотя бы к одному антигену. Например, антитела эффективные против вируса гриппа А (H2N2), будут помогать и против вируса А (H3N2), но не помогут против вируса A (H1N1).

Противоаллергический иммуноглобулинсодержит блокирующие антитела против распространенных пыльцевых аллергенов. Кроме того, введенный Ig усиливает супрессию аллергического ответа на аллерген. Вводится противоаллергический Ig по 2мл через 5 дней внутримышечно. На курс лечения делается 5 инъекций. Первая инъекция осуществляется за месяц до ожидаемого сезонного ухудшения, последняя инъекция осуществляется перед самым сезонным ухудшением. Каждая последующая инъекция противоаллергического Ig усиливает супрессию против аллергена, а последняя инъекция создает, кроме того, повышенный уровень блокирующих антител. Если продолжительность сезона превышает несколько месяцев следует усилить синтез собственных блокирующих антител. Для этого две последние инъекции осуществляются на фоне 10-дневного приема индометацина, который начинают принимать в промежутке между 3 и 4 инъекцией. Форма выпуска ампулы по 2 мл в упаковке 5 ампул.

Гистаглобулин (Histaglobulinum)содержит конъюгат гистамина и Ig. При введении в организм может взаимодействовать с Н1 и Н2-рецепторами фагоцитов, Т‑хелперов, гамма-рецепторами Т‑лимфоцитов. Значит при введении на фоне Н1-блокаторов гистаглобулин способен подавлять аллергические и иммунные реакции, оказывать противовоспалительное действие за счет снятия иммунного ответа против инфекции, что может приводить к снижению противоинфекционной резистентности. Такое применение препарата возможно в лечении аллергических (но не инфекционно - аллергических) заболеваний, ревматоидного артрита. Блокада Н2-рецепторов циметидином, тем более с применением гистаглобулина, может провоцировать аллергические реакции и снимать гистамининдуцированную супрессию. Применение гистаглобулина отдельно от Н1-блокаторов может провоцировать или подавлять аллергические реакции в зависимости от состояния иммунной системы, представленности Н1- и Н2-рецепторов на клетках. На фоне предварительного назначения Н1-блокаторов введение гистаглобулина приводит к снижению аллергических реакций, но понижению функциональной активности Тхелперов, нейтрофилов и других лейкоцитов.

Гистаглобулин вводят подкожно по 3 мл. Детям до 5 лет вводится по 1мл, старше 5 лет по 1-2 мл. Инъекции производятся с интервалом в 2-4 дня. На курс лечения - 4-10 инъекций. Повторный курс лечения через 2-8 недель. Препарат не применяется при менструациях (возможно усиление кровотечения), при лихорадочных состояниях, в случае лечения ГКС (ослабление действия гистаглобулина). По нашему мнению, сомнительна необходимость ступенеобpазного повышения дозы гистаглобулина пpи его введении. Это требует серьезных испытаний.

Плазма cухая (Plasma siccum) содержит Ig, компоненты комплемента. В отличие от Ig, наличие комплемента может обеспечить быстрый лизис ИК в капиллярах с поражением органов. Ввиду этого, назначение плазмы требует обязательного назначения ГКС и антиоксидантной терапии при ИКП, инфекционно-токсическом шоке, часто рецидивирующих хронических инфекциях с ИК компонентом. Плазма может повысить эффективность применения Ig. С другой стороны, при введении плазмы больше опасность инфицирования вирусным гепатитом В, дельта, ни А ни В, ВИЧ-инфекцией, герпесвирусами, цитомегаловирусом, вирусом Т-лейкемии человека (Т‑лимфолейкоза) и т.п. Поэтому к введению плазмы необходимо прибегать только тогда, когда другими средствами решить проблему реабилитации больного не удается. Плазма cухая вводится в дозе 5-30 мл/кг массы тела внутривенно в 2-4 приема в течение 1-4 суток. По показаниям повторный курс лечения через 2-3 недели в объеме Ѕ-1/4 части дозы насыщения. Взрослым плазма обычно вводится по 200-250мл, при необходимости неоднократно. У больных с гипогаммаглобулинемией добиваются концентрации IgG не ниже 4-5 г/л. Противопоказано введение плазмы при пароксизмальной ночной гемоглобинурии, связанной с повышенной чувствительностью клеточной оболочки аномальных эритроцитов к комплементу, приобретенных формах гемолитической анемии, гемолитической болезни новорожденных, обусловленной несовместимостью матери и ребенка по АВО системе. От доноров с аллергическими болезнями возможен перенос реципиентам сенсибилизации к аллергенам.

Плазма свежезамороженная содержит Ig, компоненты комплемента, ферменты, медиаторы и ингибиторы. В отличие от плазмы сухой в плазме свежезамороженной выше активность комплемента. В плазме свежезамороженной содержится сбалансированный набор ферментов, в частности, С1-эстераза (С1-ингибитор). Ввиду этого, свежезамороженная плазма применяется в лечении наследственного или приобретенного ангионевротического отека, когда это бывает необходимо. Нарушение взаимодействия комплемента с антителами и фагоцитами за счет недостаточности комплемента может приводить к проявлениям фагоцитарной недостаточности, которая особенно эффективно корригируется плазмой, содержащей компоненты комплемента и антитела. Переливание свежезамороженной плазмы рекомендуется и при дефиците альфа-1-антитрипсина. Имеются литературные данные об эффективности свежей плазмы при системной красной волчанке. Плазму вводили под защитой ГКС с целью лизиса ИК. Метод по эффекту не уступал плазмаферезу. В остальном показания и предосторожности с введением плазмы свежезамороженной такие же как и при употреблении плазмы сухой.

Плазма антистафилококковая содержит в повышенной концентрации специфические антистафилококковые антитела, компоненты комплемента. Может повысить эффективность применения антистафилококкового Ig, возможно их совместное введение. Местное применение плазмы также эффективно, но лучше местно применить энтеросорбенты, антисептики. Назначается детям из расчета 5 мл/кг массы тела, взрослым по 100-350мл внутривенно ежедневно до 2-4, реже 10 введений.

Плазму иммунных доноров получают путем иммунизации доноров или используется плазма, полученная от лиц, перенесших аналогичное заболевание. Плазма используется с 7 дня после иммунизации донора. В качестве доноров обычно используются родственники.

Грудное женское молоко и молозивосодержат Ig, компоненты комплемента, ферменты, медиаторы, иммунокомпетентные клетки, интерферон и ингибиторы. Поэтому прекращение грудного вскармливания всегда таит в себе опасность проявления скрытых ИД, наслоения инфекции и развития дисбактериоза дефицитного по бифидофлоре. Предлагавшаяся ранее пастеризация грудного женского молока уничтожает все защитные факторы, кроме Ig, которые однако без комплемента и других факторов действуют менее эффективно. Сохранить все иммунные свойства молока может только его немедленная криоконсервация.

Парное коровье молоко или молоко других животныхможет применяться как заместительное средство, если животное здоровое и находится под контролем ветеринарной станции. Дойка выполняется только ручным способом с соблюдением всех санитарно-гигиенических правил. Молоко употребляется непосредственно после дойки. К лечению парным коровьим молоком прибегают при хорошей индивидуальной переносимости.

Приведем краткое описание различных вариантов ГИН.

ИД вторичный гуморальный проявляется частыми заражениями острыми бактериальными инфекциями с внеклеточным паразитированием с поражением слизистых органов дыхания, желудочно-кишечного тракта и половых органов с гнойными выделениями. Дефицит антител может проявляться интоксикацией, аллергией при недостаточности блокирующих антител. Дефицит антител может приводить к снижению функции фагоцитов и макрофагов. Требуется одноэтапное лечение заместительное с введением Ig (иногда повторным) или стимуляцией синтеза антител. Наряду со стимуляторами назначают белковую пищу – строительный материал для синтеза антител. При хронических бактериальных инфекциях требуется трехэтапное лечение, так как они обусловлены АГИС в сочетании с другими механизмами ИС, т.е. к ИД не относятся. В литературе такие состояния нередко называют вариабельными ИД, что, по нашему мнению, неверно. При осложнении ГИН иммунокомплексной патологией появляются сосудистые знаки: телеангиэктазии, тени под глазами, акцентуация сосудов артериальных и венозных, васкулиты.

Селективная недостаточность IgM. Низкий уровень IgM может быть наследуемым признаком. Возможно заболевание является следствием нарушения иммунорегуляции и некоторыми дефектами структуры IgM. Вторичные дефициты IgM описаны при глютеновой энтеропатии. Низкая резистентность к бактериальным и вирусным инфекциям. Характерно бурное начало заболевания и развитие менингококцемии при дефиците IgM. IgM снижен. Не изучена возможность использования заместительной терапии пентаглобином (Ig, содержащий не только IgG, но и IgM- и IgA-антитела) для внутривенного введения. Нормальный человеческий иммуноглобулин для внутримышечного введения также содержит IgM. При глютеновой энтеропатии необходима диета с исключением глютена.

Неспецифическая АГИС синтеза IgG. Длительное воздействие инфекционных антигенов, которые стимулируют супрессию. Часто комбинируется с другими видами супрессии. Клиника дефицита IgG, которая развилась на фоне хронической моноинфекции. Излечение моноинфекции приводит к нормализации иммунного статуса. Диагноз устанавливается только по положительным результатам лечения. Может проявляться бактериальной рецидивирующей инфекцией, интоксикацией, синдромом хронической усталости, аллергией. Характерны рецидивирующие инфекции дыхательных путей. Описаны при дефицитах IgG атаксия-телеангиэктазия и серповидно-клеточная анемия. Лечение заключается в назначении этиотропной терапии с быстрым подключением индометацина (взрослым - также по показаниям назначается циметидин). На фоне продолжающейся десупрессии вводят Ig в дозах насыщения. После введения Ig назначают иммуностимуляторы. Такой порядок введения обеспечивает синтез антител к тем возбудителям, с которыми вступил в ИК, введенный Ig. При назначении иммуностимуляции назначают пищу, обогащенную белком, что гарантирует поступление в организм белка, необходимого для синтеза антител. При лимфоаденопатии, гиперплазии миндалин, лимфоцитозе, тимомегалии рекомендуется в процессе всего лечения назначать больному глицирам или отвар корней солодки голой, что позволяет снять лимфопролиферативные проявления, признаки хронической надпочечниковой недостаточности, разобранные нами выше.

Неспецифическая ГИС синтеза IgG. Воздействие гистамина, который подавляет клетки, воздействуя на их Н2-рецептор к гистамину, приводит к подавлению продукции Ig. Одной из причин является частое злоупотребление Н1-блокаторами (антигистаминными препаратами). Назначая Н1-антагонисты, мы блокируем Н1-рецетор, через который гистамин активирует иммунокомпетентные клетки. Остающийся свободным тормозной Н2-рецептор подвергается воздействию гистамина. Это тормозит иммунный ответ. Димедрол снижает лихорадку, боль, воспаление, т.е. подавляет ответ на инфекцию. Поэтому мы против распространенной рекомендации при всех инфекционных заболеваниях применять димедрол. Его можно применять только при аллергических реакциях на фоне инфекций и то с осторожностью. Часто комбинируется с другими видами супрессии. Клиника дефицита IgG, которая развилась на фоне повышенной продукции гистамина (аллергия, гиперсекреция желудочного сока, паразитарные инвазии, гельминтозы и т.п.). Излечение приводит к нормализации иммунного статуса. Диагноз устанавливается только по положительным результатам лечения указанных выше состояний, особенно если уровень IgG повысился после назначения циметидина. Может проявляться бактериальной рецидивирующей инфекцией, интоксикацией, синдромом хронической усталости, аллергией. Характерны рецидивирующие инфекции дыхательных путей. Аллергического характера расстройства. Гиперсекреция желудочного сока. Паразитарные инвазии и гельминтозы. Описаны при дефицитах IgG атаксия-телеангиэктазия и серповидно-клеточная анемия. Эозинофилия постоянная, периодическая или эпизодическая. Повышенная секреторная активность желудка. Находки гельминтов и простейших. Повышенный уровень IgE или IgE-антител. Лечение заключается в назначении этиотропной терапии (при инфекционной аллергии) или коррекции аллергических состояний, лечении гельминтозов, паразитозов. Только на фоне выраженного эффекта противоаллергической терапии, чтобы не спровоцировать аллергические реакции, назначается индометацин внутрь и при кожных поражениях - индометациновая мазь (взрослым - также назначается - циметидин). На фоне продолжающейся десупрессии вводят Ig в дозах насыщения. После введения Ig назначают иммуностимуляторы. Такой порядок введения обеспечивает синтез антител IgG-класса к тем аллергенам, с которыми вступил в ИК, введенный Ig. Не следует вводить Ig в ИК стадии непереносимости клейковины злаковых. При лимфоаденопатии, гиперплазии миндалин, лимфоцитозе, тимомегалии рекомендуется в процессе всего лечения назначать больному глицирам или отвар корней солодки голой, что позволяет снять лимфопролиферативные проявления, признаки хронической надпочечниковой недостаточности, подавить преимущественную активацию супрессоров за счет стимуляции выработки ГКС.

Неспецифическая ПГИС синтеза IgG. Повышенная выработка ПГЕ2 при воспалительных реакциях активирует супрессию. Часто комбинируется с другими видами супрессии. Снижение уровня IgG. Назначение препаратов, понижающих синтез ПГЕ2, нормализует иммунный статус. Наиболее выраженный эффект дает назначение индометацина и Ig в дозе насыщения. Может проявляться бактериальной рецидивирующей инфекцией, интоксикацией, синдромом хронической усталости, аллергией. Характерны рецидивирующие инфекции дыхательных путей. Обычно длительный субфебрилитет или гиперемия и боль в очагах инфекции, возможна диарея или неустойчивый характер стула. Описаны при дефицитах IgG атаксия-телеангиэктазия и серповидно-клеточная анемия. Лечение заключается в предварительном назначении этиотропной терапии, если в этом есть необходимость. Основное в лечении десупрессия индометацином с постепенным повышением доз и кратности его введения до нормализации температуры при лихорадке или стула при диарее. Взрослым также по показаниям назначается циметидин. На фоне продолжающейся десупрессии вводят Ig в дозах насыщения, если не отмечается подъема концентрации Ig. После введения Ig (или без их введения) назначают иммуностимуляторы на фоне продолжающегося приема индометацина. Такой порядок лечения наиболее надежно обеспечивает снятие ПГИС и стимуляцию синтеза необходимых антител. При лимфоаденопатии, гиперплазии миндалин, лимфоцитозе, тимомегалии рекомендуется в процессе всего лечения назначать больному глицирам или отвар корней солодки голой, что позволяет снять лимфопролиферативные проявления, признаки хронической надпочечниковой недостаточности.

Гуморальные ВИД, обусловленные гиперкатаболизмом белков. Семейная идиопатическая гиперкатаболическая форма гипопротеинемии. Наследственно обусловленный гиперкатаболизм белков. Гуморальные ВИД. Снижение уровня IgG при нормальном или повышенном содержании IgA и IgM. Гипопротеинемические отеки. Снижение уровней альбуминов и глобулинов. Признаки потери белков через кишечник или почки отсутствуют и каналы потери протеинов не установлены. Лечение не разработано. Заместительная терапия Ig может вызвать временное улучшение, но существует опасность анафилактической (точнее антиглобулиновой) реакции, если гиперкатаболизм обусловлен анти-IgА-антителами. Лечение сводится к антибактериальной терапии, введении альбуминов и глобулинов, если пробы на переносимость нормальные.

Мышечная дистрофия (Myasthenia gravis). Доминантный по типу наследования гиперкатаболизм IgG. Показано было снижение периода полураспада IgG до 11,4 дня (норма-23). Гуморальные ВИД. Снижение уровня IgG при сохранении в норме концентрации IgA, IgM. Мышечная слабость, упадок сил, миотония, облысение, катаракта, атрофия яичка, нарушение обмена веществ и изменения в ЭКГ. Снижение уровня глобулинов. Признаков потерь белков через кишечник или почки нет. Лечение то же, что и в состоянии указанном выше. Иногда применяют тимэктомию с последующим замещением препаратами тимуса.

Усиленный распад вследствие образования агрегатов Ig. Гиперкатаболизм Ig cвязан с гиперпродукцией антител, способных образовывать агрегаты с Ig. Гуморальные ВИД. Снижение уровней Ig. При взятии сыворотки крови она по мере охлаждения может образовывать гель, связанный с агрегацией Ig. Нарушение микроциркуляции. Холодовая крапивница. Повышенная вязкость крови до образования криогеля. Лаборанты должны об этом извещать врача! Временное улучшение дает плазмаферез, но его необходимо проводить с учетом введения донорской плазмы и других растворов при температуре не ниже 38-39°С. Радикальный подход заключается в попытке подавления продукции антител, способных образовывать агрегаты с Ig. Ввиду редкой встречаемости данной патологии, основная надежда на диагностику которой возлагается на лаборантов.

ВИД при хронической Эпштейн-Барр (Epstein-Barr) вирусной инфекции. Этиология EBV - вирус инфекционного мононуклеоза. Вирус инфицирует В‑лимфоциты, а цитотоксические клетки уничтожают инфицированные клетки. Антитела от носителей EBV активируют цитотоксические реакции. Гуморальный дефицит, развивающийся на фоне острой или хронической инфекции. В случае хронической EBV - инфекции имеют место и нарушения клеточного иммунитета, обусловленные специфической АГИС. Снижение уровней IgG и IgM, при острых состояниях повышается титр антител к эритроцитам барана (реакция Пауль-Буннеля, J.R.Paul, W.W.Bunnell) и эритроцитам лошади (реакция Гоффа-Бауэра), как следствие синтеза перекрестно-реагирующих антител к антигену Форсмана (J.Forssman), имеющегося и у эритроцитов и у возбудителя. Однако наибольшую чувствительность имеет реакция Томчика, которая ставится с эритроцитами быка, предварительно обработанные трипсином. Последний обнажает на эритроците перекрестно-реагирующий антиген с EBV. Чаще всего в высоких титрах реакция выпадает на 2 неделе болезни, а с 3 недели титры антител падают. Диагностическими являются титры 1:48 и выше. Диагностическое значение имеет и обнаружение IgM-антител к EBV. Увеличение миндалин, подчелюстных и других групп лимфоузлов, лихорадка. При хронических состояниях - увеличение лимфоузлов, миндалин, синдром “хронической усталости”, может быть субфебрилитет, ускорение СОЭ, артралгии, миалгии. Атипичные мононуклеарные клетки в крови при острой инфекции. При хронической инфекции в крови может быть более 5% лимфоцитов с увеличенной цитоплазмой (плазмоциты). Эффективных этиотропных препаратов нет. Острое заболевание протекает доброкачественно. Лечение симптоматическое. Реабилитация больных с хронической инфекцией ввиду отсутствия эффективных этиотропных препаратов представляет серьезные трудности и сводится к общим оздоровительным мероприятиям, назначению адаптогенов, особенно отвара корней солодки голой, симптоматической терапии.

Болезнь Duncan (гипогаммаглобулинемия+В-клеточная лимфома, сцепленные с полом на фоне хронической Эпштейн-Барр вирусной инфекции. Наследуемый по рецессивному типу ИД, сцепленный с полом. Болеют лица мужского пола. Ассоциируется с EBV - инфекцией в виде острой или хронической формы инфекционного мононуклеоза. В семье у лиц мужского пола отмечаются аналогичные заболевания. До инфицирования EBV лица с данной патологией практически здоровы. Гуморальный дефицит, развивается на фоне острой или хронической инфекции. В случае хронической EBV - инфекции имеют место и нарушения клеточного иммунитета, обусловленные специфической антиген-индуцированной супрессией. Массивная В-клеточная пролиферация, вызванная EBV, приводит к дисфункции жизненно важных органов (например, печени), развивается В-клеточная лимфома. Снижение уровней IgG на фоне поликлональной активации В‑клеток. Продукция антител к антигену ядра EBV значительно снижена, в то время как уровень антител к капсулярному (капсид) антигену вируса в ряде случаев превышает норму. Другие вирусные заболевания протекают без указанных отклонений. В-клетки инфицируются, так как на их клеточной мембране содержится рецептор к EBV. Количество Т- и В‑лимфоцитов может быть в пределах нормы. Пролиферативный ответ лимфоцитов на митогены соответствует норме. Снижен цитотоксический ответ против В-клеточной лимфомы. При данном состоянии по сравнении с предыдущим больше нарушения клеточного иммунитета. Апластическая анемия, нейтропения. Лечение как в состоянии описанном выше. При подозрении на лимфому необходимо обследование у онкологов.

Врожденная пангипоиммуноглобулинемия (агаммаглобулинемия), сцепленная с Х-хромосомой (O.Bruton). Наследование сцепленное с Х-хромосомой (болезнь Брутона), аутосомно-рецессивное и “спорадические” формы. Патогенетически пангипоиммуноглобулинемия обусловлена эндогенным дефектом созревания предшественников В‑клеток в В‑лимфоциты. Болеют мальчики. Обусловливают этот дефицит дефект гена btk, лежащего в длинном плече хромосомы Xq 213-22 и контролирующего синтез особой тирозинкиназы (И.Б.Резник и соавторы, 1998а). Чтобы заболела девочка, она должна быть гомозиготной по данному признаку. В таком случае отец будет болеть болезнью Брутона, а мать будет гетерозиготной по данному признаку без клинических проявлений. Выраженный гуморальный ИД, развивающийся обычно во второй половине первого года жизни. Болеют мальчики. Ассоциируются с ИД артриты, склеродермия и дерматомиозит. Резко снижена резистентность к условно-патогенным бактериям и грибам, резистентность к вирусам, кроме вируса полиомиелита не нарушена. Развиваются гнойно-воспалительные заболевания слизистых оболочек, кожных покровов и паренхиматозных органов. Характерны отиты, пневмонии. В лимфоидных органах не находят плазматических клеток. С присоединением дефекта фагоцитов характерны сепсис, септические артриты. Клеточная иммунная защита сохранена. Снижение уровней всех классов Ig (пангипоиммуноглобулинемия) или полное их отсутствие (агаммаглобулинемия). Суммарно уровень Ig всех классов ниже 4 г/л, но обычно уровень IgG снижен примерно в 10 раз, IgA и IgM - в 100 раз по сравнению с нормой. При повторных исследованиях стабильно снижено содержание В‑лимфоцитов (ниже 5% от всех лимфоцитов) или В-клетки не выявляются. Гипогаммаглобулинемия c содержанием гамма-глобулинов в сыворотке крови менее 1%. Введение Ig обрывает клинические проявления ИДа, у больного проходят бактериальные инфекции, но через некоторое время (чаще через 2 недели), соответственно распаду Ig вновь появляются клинические проявления бактериальных инфекций. Необходимо отработать дозу насыщения (1-3 мл/кг массы тела), которые обрывают клинику бактериальных инфекций. Иммуноглобулины вводятся внутривенно или внутримышечно. Внутримышечно в 1 инъекционную точку вводится 5-6 мл до 3 раз в день. Ребенку с массой тела 36 кг, таким образом, придется сделать всего 6 инъекций за 2 дня или больше при необходимости, если эффекта от лечения еще не отмечается. Затем иммуноглобулин вводится в половинной или четвертной дозе с интервалами 1-2 недели добиваясь прекращения инфекционных проявлений. Уровень Ig перед инъекцией следующей дозы не должен опускаться ниже 3,5-4 г/л. Последующее профилактическое введение Ig может применяться в течение жизни. Концентрация Ig в крови в случае вторичной ИН с гипогаммаглобулинемией на фоне такой профилактики может постепенно возвратиться в норме. Особенно часто это приходится наблюдать у больных, получавших иммуноглобулин на фоне индометацина, что позволяет исключить врожденный характер пангипоиммуноглобулинемии.

Врожденная пангипоиммуноглобулинемия (агаммаглобулинемия), сцепленная с Х-хромосомой с дефицитом гормона роста. Наследование сцепленное с Х-хромосомой. Болеют мальчики. Ген, ответственный за выработку гормона роста, локализуется в 17 хромосоме, где не обнаружено иммунологически значимых генов. Тем не менее известен синергизм гормона тимуса - тимозина и соматотропного гормона. Выраженный гуморальный ИД, развивающийся обычно во второй половине первого года жизни. Снижение уровней всех классов Ig или их отсутствие. Суммарная концентрация Ig ниже 4 г/л. В‑лимфоцитов меньше 5% от всех лимфоцитов или они не выявляются. Карликовый рост. Требуется введение Ig и соматотропина (пока есть зоны роста в костях) в виде постоянной заместительной терапии.

Врожденная пангипоиммуноглобулинемия (агаммаглобулинемия), с аутосомно-рецессивным типом наследования (швейцарская агаммаглобулинемия). Наследование аутосомно-рецессивное, но генетическая картина явно неоднородная. При выраженном гуморальном дефиците ее описывают как швейцарскую агаммаглобулинемию. При преобладании клеточных дефектов ее относят к комбинированным дефектам с преимущественным проявлением болезни в нарушении клеточного иммунного ответа. Тяжелые формы связывают с трансплацентарным переносом иммунокомпетентных клеток от матери к плоду и развитием реакции трансплантат против хозяина. Выраженный гуморальный и клеточный ИД, проявляющийся обычно не позднее 6 месяца жизни. Характерны прогрессирующие бактериальные и вирусные инфекции, хронический гастроэнтерит, синдром нарушенного кишечного всасывания, кандидозы, легочные инфекции, гипотрофия. Дети погибают в первые 1-2 года. Ассоциируются с ИД артриты, склеродермия и дерматомиозит. При рентгенологическом обследовании часто отсутствует тень тимуса. Отсутствуют реакции ГЗТ. Матери и отцы, которые являются носителями дефекта остаются здоровыми. При умеренном снижении гуморального иммунитета данную патологию могут относить к дефектам с преимущественным поражением клеточного иммунитета. Первыми признаками служат кореподобная экзантема и дрожжеподобные высыпания на слизистых оболочках, желудочно-кишечные расстройства и пневмония. Лимфатическая ткань атрофируется и замещается фиброзной соединительной тканью. Снижение уровней всех классов Ig или их отсутствие. Имеется лишь небольшое количество IgG и обычно совсем нет IgA и IgM. Содержание Т‑лимфоцитов резко снижено или они не определяются. Количество В‑лимфоцитов может быть в норме, но они не способны секретировать иммуноглобулины. При стимуляции ФГА не трансформируются. Гипогаммаглобулинемия, лимфопения. Требуется введение Ig в дозах насыщения в виде постоянной заместительной терапии.

Аутосомно-рецессивная гипогаммаглобулинемия взрослых. Опубликовано несколько случаев прогрессивного развития гипогаммаглобулинемий у лиц старше 40 лет с аутосомно-рецессивным типом наследования. Обращаем внимание на то, что наследственные заболевания могут проявляться достаточно поздно.

Гипогаммаглобулинемия с доброкачественной фолликулярной лимфобластомой. При данном заболевании наблюдается гиперплазия зародышевых центров лимфатических узлов и селезенки, включая признаки фолликулярной лимфобластной лимфомы. В отдельных случаях сообщают о сравнительно позднем развитии злокачественных новообразований. Имеет место гуморальный ИД со снижением резистентности к бактериальным инфекциям, резистентность к вирусным инфекциям нарушается реже. При этом заболевании отмечается нарушение синтеза Ig при усиленной клеточной пролиферации. Причинно-следственные связи при данной патологии неясны.

Дефицит IgG, IgA и IgE при гиперпродукции IgM. Наследование аутосомно-рецессивное. Сцеплен с Х-хромосомой. Выраженный гуморальный ИД, развивающийся обычно во второй половине первого года жизни. Пангипоиимуноглобулинемия часто проявляется с прекращением кормления грудью. Регистрируется повышение бактериальных инфекций дыхательных и пищеварительных путей, нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, гиперплазия лимфоузлов, гепатоспленомегалия. Вследствие гиперпродукции IgM наблюдаются лимфопролиферативные проявления, которые через несколько лет переходят в злокачественные лимфопролиферативные состояния. Это более неблагоприятный тип ГИН, чем гипогаммаглобулинемия. У больных выявлена точечная мутация в гене, кодирующем синтез сывороточного gp 39 (ген CD40L) с заменой глицина на глутаминовую кислоты, триптофана на аргинин и валина на аланин (И.Б.Резник и соавт., 1998б). Обусловлен дефектом переключения В‑клеток с синтеза IgM на IgG. Снижение уровней IgG, IgA и IgE при гиперпродукции IgM и повышении концентрации IgD. Суммарная концентрация IgG и IgA ниже 3 г/л. Количество В‑лимфоцитов, продуцирующих IgM в норме, а В‑лимфоциты, синтезирующие IgG и IgA, не определяются или их количество резко снижено. Ложное повышение IgM обусловлено распадом молекулы пентамера на мономеры и в этом случае лимфоаденопатии не наблюдается. Требуется введение Ig в дозах насыщения в виде постоянной заместительной терапии. Но вначале для исключения вторичной недостаточности, обусловленной недостаточным хелпингом, необходимо назначить этиотропное лечение с учетом этиологии моноинфекций, а затем Ig в дозах насыщения на фоне назначения индометацина и отвара солодки голой. Последние препараты назначаются за 1-3 дня до начала введения Ig и даются в течение 5-7 дней после последней инъекции Ig. Под нашим наблюдением находился один ребенок с данной патологией, у которого заболевание характеризовалось диареей, дефицитом IgG и IgA при гиперпродукции IgM, лимфоаденопатией, лимфоцитозом. Заболевание проявилось при прекращении кормления грудью. Назначение молозива оборвало клинику болезни. Прекращение кормления грудным женским молоком привело к рецидиву болезни. Парентеральное введение Ig обрывает клинику инфекционного синдрома, но длительную постоянную реабилитацию больного с периодическим введением Ig мы не смогли продолжить по вине родителей. Мы предполагаем, что если постоянно вводить достаточные дозы Ig, то можно снять гиперпродукцию IgM и опасность развития лимфопролиферативных состояний.

Болезнь Giedion-Scheidegger. Причины неизвестны. Может отсутствовать ответ на определенные антигены, но в основном больные с данным дефектом резистентны к инфекционным заболеваниям. Дефицит IgM и IgA, тогда как концентрация IgG нормальна или несколько снижена. Достаточно высокая резистентность к инфекциям показывает, что IgG может в основном компенсировать дефицит IgM и IgA и взять на себя их функцию. Необходимо проведение индивидуальной реабилитации с повышением резистентности к инфекционным агентам, к которым снижена сопротивляемость организма больного, усиление мероприятий по ограждению больного от контактов с источниками данных инфекций, если это возможно.

Синдром Блума (D.Bloom). Аутосомно-рецессивное наследование. Клиника гуморального ИД. Высокая частота злокачественных новообразований. Снижено содержание Ig. Лимфоциты отвечают на ФГА, но не на митоген лаконоса. Карликовый рост, фотосенситивность кожи с развитием пузырей возле губ. Телеангиопатические высыпания на лице в форме «бабочки». Пятна цвета кофе с молоком. Сохраняющийся детский тембр голоса. Частые хромосомные аберрации, возможно, как результат нарушения репарации ДНК. Кроме того, фибробласты вырабатывают бластогенный фактор, который приводит к хромосомным поломкам в нормальных клетках. Лечение не разработано.

Синдром Леша-Нихема (Lesch-Nyhan). Дефект фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы, который приводит к накоплению в организме пуринов. Участие фермента в пуриновом обмене имеет важное значение для дифференцировки и функциональной активности В‑лимфоцитов. Поскольку пурины являются соединением, в состав которого входят имидазольное и пиримидиновое кольцо, не следует пытаться корригировать гуморальные ВИД производными имидазола (левамизол, дибазол и др.) и пиримидинов (метилурацил, пентоксил), а также производными пуринов (нуклеинат натрия, дрожжи, АТФ), если нет уверенности, что гуморальный ИД не имеет данный этиопатогенез. Гуморальный ИД. Клеточный иммунитет не страдает. Снижены концентрация IgG, количество В‑клеток и ответ стимулированных лимфоцитов на митоген лаконоса. Подагра. Ксантинурия. Ураты в моче (запрет мясной пищи). Мочевая кислота в сыворотке. Самое главное в лечение диета и подбор средств, растворяющих соли. Лечение подагры и ксантинурии. Оздоровительные мероприятия. Лечение хронических инфекций. Нам приходилось лечить больных с признаками, напоминающими мочекислый диатез, подагру, но санация хронических очагов инфекций и индивидуальная иммунопрофилактика указанных инфекций приводила к исчезновению признаков болезни.

Нарушения иммунитета при гипопротеинемии. Недостаточное питание, заболевания кишечника, нефротический синдром, лимфангиэктазия кишечника, потери белка при ожоговой болезни, эксфолиативном дерматите, ферментопатии. Снижение преимущественно гуморального иммунитета, может снижаться активность комплемента и фагоцитоза. При лимфангэктазии кишечника, нарушение барьерной функции эпителия, выраженное снижение клеточного иммунитета. Снижение IgG, IgA, IgM и лимфоцитов при лимфангэктазии, реже снижение активности комплемента. Гипопротеинемия, отеки. Характерен спруподобный синдром, фолликулярная и нодуллярная гипер- и гиполазия лимфоидной ткани кишечника. При гиперплазии в определенной степени компенсируется иммунный дефект и нет признаков кишечных инфекций, но повышается частота злокачественных новообразований кишечника. Пролиферативный ответ, направленный на компенсацию какого-либо дефекта через определенное время может привести к трансформации его в злокачественные опухоли той же локализации. Гипопротеинемия, а при лимфангэктазии кишечника - лимфоцитопения. Лечение зависит от причины развития гипопротеинемии. При недостаточности питания необходима пища обогащенная белком, парное коровье молоко, лечебный продукт “Наринэ”. При гломерулонефрите с нефротическим синдромом введение Ig или плазмы не только повышают содержание Ig в крови, но и уменьшают повреждения в почках, потери белка с мочой. В этих целях предпочтительней введение плазмы многорожавших женщин, содержащих больше антилейкоцитарных антител, в то время как для лечения инфекций предпочтительней введение плазмы мужчин, в которой содержится больше антибактериальных антител. При безбелковых отеках целесообразно одновременно с Ig введение альбуминов, чтобы уменьшить диспротеинемию. При ферментопатиях помогает исключение из питания глютена или молочных продуктов.

Гипогаммаглобулинемия с тимомой. Этиология неясная. Патогенез связывают с нарушением созревания гемопоэтической стволовой клетки в В‑лимфоциты-предшественники. Клиника гуморального ИД. Непостоянно бывают проявления КИН. Выявляется увеличенная тень вилочковой железы при рентгенографии грудной клетки. Соответственно увеличен кардиотимикоторакальный индекс (КТТИ). При явном преобладании признаков КИН диагностируется синдром Гуда. Снижено содержание IgG, IgA и IgM. Количество В‑лимфоцитов снижено. Ассоциируется с ИД гипопластическая анемия. Гипопластическая анемия часто прекращается после тимэктомии, но не гипогаммаглобулинемия. Ввиду этого после тимэктомии требуется проведение постоянной заместительной терапии Ig и тимоптином.

Вариабельная гипогамаглобулинемия. Этиология неясная. Клиника гуморального ИД, которая может развиваться в различные возрастные периоды. Десупрессирующее лечение неэффективно или не производилось. Снижено содержание IgG и IgA при нормальном или сниженном уровне IgM. Количество В‑лимфоцитов, по крайней мере, в некоторых анализах выше 5% от всех лимфоцитов. Иногда обнаруживается клиника дефицита витамина В12 или непереносимость лактозы. Иногда мегалобластная анемия. Лечение имеет целью установление патогенетического механизма. При эффекте того или иного лечения диагноз вариабельной гипо-гаммаглобулинемии сменяют на другой. Иногда корригирует иммунитет назначение витамина В12 при признаках его дефицита. При сниженной продукции ИЛ-6 (нет склонности к лихорадочным реакциям при вирусных инфекциях + нет увеличения лимфоузлов при заболеваниях, для которых характерно наличие лимфоаденопатии, + наличие В-лимфоцитопении с гипогаммаглобулинемией) показано применение индуктора эндогенного интерферона, полученного из бруцелл, который вызывает поликлональную активацию В-клеток.

Транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия. Связана с элиминацией материнских антител из кровеносного русла ребенка в связи с их потреблением, распадом, утилизацией, назначением гемодеза и замедленной дифференцировкой Т‑хелперов. Отрицательный пик гипогаммаглобулинемии приходится на 3-6 месяц жизни ребенка. Падение концентрации Ig ниже 2 г/л закономерно проявляются бактериальными инфекциями. Падение концентрации Ig всех классов ниже 4 г/л может оказаться временным физиологическим явлением без присоединения инфекций. При такой же концентрации Ig и симптомах ГИН ребенку диагностируют пангипоиммуноглобулинемию и проводят заместительную терапию. У новорожденного уровень IgG обычно такой же, как у матери, но может быть даже выше.Если у матери агаммаглобулинемия, то у ребенка нельзя обнаружить IgG. Выраженный гуморальный ИД, развивающийся как в раннем детском возрасте, так и во второй половине первого года жизни при наличии клиники и физиологическое состояние при отсутствии признаков гуморальной недостаточности. Пангипоиммуноглобулинемия часто проявляется с прекращением кормления грудью. IgM в пределах нормы или наблюдается его гиперпродукция. Снижение уровней IgG и IgA при нормальной концентрации или гиперпродукции IgM. Суммарная концентрация IgG и IgA ниже 3 г/л. Количество В‑лимфоцитов в норме. Требуется введение Ig в дозах насыщения в виде временной заместительной терапии при наличии клиники гуморальной недостаточности. Гемодез элиминирует материнские антитела из кровотока ребенка и обезоруживает его в отношении инфекционных агентов. Если ребенку все же вводился гемодез необходимо через 8 часов начать введение Ig и поднять суммарную концентрацию Ig, чтобы она была не ниже 3,5-4 г/л. Если гипогаммаглобулинемия физиологична и временна, т.е. ребенок не болеет, то ее не корригируют.

Cпецифическая АГИС гуморального иммунного ответа (Дефицит антител при нормо- или гипергаммаглобулинемии). Длительное воздействие инфекционного агента стимулирует супрессию. Клиника хронической бактериальной моноинфекции или вирусной инфекции с синдромом хронической усталости. Излечение моноинфекции приводит к нормализации иммунного статуса. Не определяются или снижены титры антител к выявленному возбудителю на фоне нормальной или повышенной концентрации Ig всех классов. Лечение заключается в назначении этиотропного лечения с быстрым подключением индометацина (взрослым - также назначается циметидин). На фоне продолжающейся десупрессии вводят Ig в дозах насыщения. После введения Ig назначают иммуностимуляторы. Такой порядок введения обеспечивает синтез антител к тем возбудителям, с которыми вступил в ИК введенный Ig. При лимфоаденопатии, гиперплазии миндалин, лимфоцитозе, тимомегалии рекомендуется в процессе всего лечения назначать больному глицирам или отвар корней солодки голой, что позволяет снять лимфопролиферативные проявления, признаки хронической надпочечниковой недостаточности.

Неспецифическая АГИС гуморального иммунного ответа. Длительное воздействие инфекционных или паразитарных агентов, которые стимулируют супрессию. Паразитарная инвазия сочетается обязательно с ГИС. Клиника гуморального ИД, которая развилась на фоне хронической моноинфекции. Излечение моноинфекции приводит к нормализации иммунного статуса. Диагноз устанавливается только по положительным результатам лечения. В тех случаях, когда излечить инфекцию не удается, диагноз звучит как вариабельная гипоиммуноглобулинемия. Снижены уровни IgG и IgA при нормальном или сниженном - IgM. Функциональные пробы недостаточно информативны. Лечение заключается в назначении этиотропного лечения (прежде всего противотрихомонадного, так как данный паразит в ротовой полости имеется у всех) с быстрым подключением индометацина (взрослым - также назначается циметидин). В 1991 году мы отмечали, что у детей с частыми рецидивами хронических респираторных инфекций при лечении обнаруженного лямблиоза предотвращались рецидивы хронических инфекций. Теперь нам представляется, что эффект был обусловлен лечением против оральных трихомонад, которые в себе сохраняют фагоцитированных других микроорганизмов (хламидии, грибы, цитомегаловирусы и т.д.). На фоне продолжающейся десупрессии вводят Ig в дозах насыщения. После введения Ig назначают иммуностимуляторы на фоне продолжающейся десупрессирующей терапии. При лимфоаденопатии, гиперплазии миндалин, лимфоцитозе, тимомегалии рекомендуется в процессе всего лечения назначать больному глицирам или отвар корней солодки голой, что позволяет снять лимфопролиферативные проявления, признаки хронической надпочечниковой недостаточности, разобранные нами выше. После указанных мероприятий проводят иммунопрофилактику с применением адоптогенов, иммуностимуляторов.

Неспецифическая ГИС гуморального иммунного ответа. Аллергическое реагирование на тот или иной фактор в результате чего гистамин активирует НИС. Клиника ГИН, которая сформировалась на фоне длительно существующего аллергического состояния. Диагноз подтверждается в том случае, если вместе с устранением аллергии и/или при назначении циметидина повышается уровень Ig. Снижение уровней IgG и IgA. Функциональные методы малоинформативны. Аллергического характера расстройства. Повышенная секреторная активность желудка. Самый главный критерий - это повышение концентрации Ig после назначения циметидина. У больного может не быть явных признаков аллергии, гиперсекреции желудочного сока, обусловленной гистамином, паразитарных инвазий и гельминтозов, эозинофилии, но эффективность применения циметидина, что особенно часто наблюдается у взрослых больных с гипогаммаглобулинемией, позволяет выявить конкретный патофизиологический механизм возникновения гипогаммаглобулинемии. Эозинофилия постоянная, периодическая или эпизодическая. Повышенная секреторная активность желудка. Находки гельминтов и простейших. Повышенный уровень IgE или IgE-антител. Например, эффективное лечение экземы, вызванной гиперпродукцией IgE к золотистому стафилококку приводит после назначения циметидина и к исчезновению склонности к частым ОРВИ с бактериальными осложнениями. В таких случаях выявляется СИС (стафилококковая инфекция) и НИС (частые полиинфекции). Лечение заключается в назначении этиотропного лечения (при инфекционной аллергии) или лечении аллергических состояний, гельминтозов, паразитозов. Только на фоне выраженного эффекта противоаллергической терапии, чтобы не спровоцировать аллергические реакции, назначается индометацин внутрь и при кожных поражениях - индометациновая мазь (взрослым - также назначается - циметидин). На фоне продолжающейся десупрессии вводят Ig в дозах насыщения. После введения Ig назначают иммуностимуляторы. При лимфоаденопатии, гиперплазии миндалин, лимфоцитозе, тимомегалии рекомендуется в процессе всего лечения назначать больному глицирам или отвар корней солодки голой, что позволяет снять лимфопролиферативные проявления, признаки хронической надпочечниковой недостаточности. После указанных мероприятий проводят иммунопрофилактику с применением адоптогенов, иммуностимуляторов. При частых ОРВИ иммунопрофилактика сводится к поочередному 1 раз в неделю введению интраназально продигиозана (пирогенала) и/или препаратов тимуса (тимоптин, тимоген, тактивин). Нами отмечено, что для профилактики ангин эффективен жень-шень, но только у смуглолицых пациентов. Поэтому, вероятно, жень-шень пользуется значительно большей популярностью на востоке, чем на западе.

Неспецифическая ПГИС гуморального иммунного ответа. Повышенная выработка ПГЕ2 при воспалительных реакциях. В свою очередь ПГ активирует ИС. Снижение уровней IgG и IgA. Назначение препаратов, понижающих синтез ПГЕ2, нормализует иммунный статус. Снижение уровней IgG и IgA. Обычно длительный субфебрилитет или гиперемия и боль в очагах инфекции. Возможна диарея или неустойчивый характер стула. Лечение заключается в предварительном назначении этиотропного терапии, если в этом есть необходимость. Основное в лечении десупрессия индометацином с постепенным повышением доз и кратности его введения до нормализации температуры при лихорадке или стула при диарее. Взрослым также назначается циметидин. На фоне продолжающейся десупрессии вводят Ig в дозах насыщения, если не отмечается подъема концентрации Ig. После введения Ig (или без их введения) назначают иммуностимуляторы на фоне продолжающегося приема индометацина. Такой порядок лечения наиболее надежно обеспечивает снятие ПГИС и стимуляцию синтеза необходимых антител. При лимфоаденопатии, гиперплазии миндалин, лимфоцитозе, тимомегалии рекомендуется в процессе всего лечения назначать больному глицирам или отвар корней солодки голой, что позволяет снять лимфопролиферативные проявления, признаки хронической надпочечниковой недостаточности. После указанных мероприятий проводят иммунопрофилактику с применением адоптогенов, иммуностимуляторов, индометацина обычно по 1 таблетке в день по мере необходимости (эпизод ОРВИ, головные боли, переохлаждение и т.п.).

Гипогаммаглобулинемия при дефиците транскобаламина. Болезнь Аддисона-Бирмера (Th.Addison, A.Biermer), хронические гастриты, энтериты, неполноценное питание. Нарушение транспорта витамина В12 с нарушением пролиферации и дифференцировки может наследоваться по аутосомно-рецессивному пути. Гуморальный ИД. Может страдать фагоцитоз. Снижено содержание Ig. Количество В‑лимфоцитов в пределах нормы. Гипопластическая анемия. ИД может быть следствием перенесенной в раннем детском возрасте мегалобластической анемии. При назначении витамина В12 в больших дозах корригируется анемия и гипогаммаглобулинемия, так как оба состояния В12-зависимы. Лечение основного заболевания в сочетании с введением витамина В12. При наличии в момент лечения бактериальных инфекций необходимо введение Ig и назначение иммуностимуляторов. Иммуностимуляторы (препараты тимуса, натрия нуклеинат и другие) следует вводить после полученного эффекта от лечения основного заболевания и введения витамина В12.

Дефицит магния. Причины разнообразны и невыяснены. Снижение гуморального иммунитета. Снижение IgG и IgM. Расстройства напоминающие тетанию при нормальном уровне кальция. Проходят при назначении сульфата магния. У больных могут сочетаться дефицит магния и кальция. Подобный синдром описан у больных со СПИД, что позволило авторам рекомендовать контроль уровня кальция и магния в крови больных СПИД. Снижено содержание магния в крови. Лечение. Электрофорез 5% раствора сульфата магния, парентеральное введение 20-25% раствора магния сульфата, панангина, пероральный прием аспаркама или панангина, препаратов, содержащих магний.

Селективный дефицит IgA. Причины разнообразны. Возможны аутосомно-доминантный и рецессивный типы наследования. Наиболее часто обнаруживают аномалии хромосомы 18, в частности делецию его длинного плеча и другие нарушения. Возможно подавление дифференцировки В‑клеток в IgA-антителообразующие клетки или элиминация синтезированных антител анти-IgA-антителами. Длительный дефицит IgA до возраста 9 месяцев может оказаться вполне физиологическим явлением. Клиника дефицита IgA в виде респираторных и/или кишечных инфекций, поражений слизистых оболочек и атопии, но может и не быть никаких заболеваний при полном отсутствии IgA. В таких случаях, заболевания не происходит потому, что мономерный IgM или IgG могут брать на себя функцию IgA. В таких случаях, возможно может идти речь о гиперпродукции мономеров IgM. В последующем могут присоединяться аутоиммунные и системные заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тиреоидит, хронический активный гепатит. Ассоциируется заболевание со стеатореей и синдромом нарушенного всасывания из кишечника. Снижение IgA или его полное отсутствие. У здоровых людей иногда может выявляться селективный дефицит при полном отсутствии (лабораторная находка), но не снижении IgA. У 40% больных с полным отсутствием IgA обнаруживаются анти-IgA-антитела и у них с определенной вероятностью можно ожидать анафилактических реакций на переливание крови, плазмы, введение Ig. Этим антителам уделяется главное внимание в угнетении продукции IgA. У этих же больных несколько реже находят анти-IgG-антитела и в отдельных случаях анти-IgM-антитела. Подавление дифференцировки В‑лимфоцитов в IgA-антителообразующую клетку может происходить за счет “классоспецифичной” супрессии. Лечение сводится к назначению молозива, грудного женского молока, парного коровьего молока, лактоглобулина, чигаина и даже просто Ig перорально при кишечных инфекциях, на слизистые при бактериальных заболеваниях с поражением слизистых. При полном отсутствии IgA парентеральное введение Ig при сохраненной продукции IgG может вести к синтезу анти-IgA-антител и повторное введение Ig через интервал может спровоцировать реакции непереносимости. При глютеновой энтеропатии соблюдение диеты без глютена делает процесс обратимым.

Неспецифическая ГИС синтеза IgA. Причина в воздействии гистамина на Н2-рецепторы иммуноцитов, что подавляет иммунный ответ. Клиника дефицита IgA, которая развилась на фоне гиперпродукции гистамина и назначения Н1-блокаторов (антигистаминных препаратов), блокирующих активирующий Н1-рецептор клеток. Излечение приводит к нормализации иммунного статуса. Диагноз устанавливается только по положительным результатам лечения, особенно с применением циметидина (гистодила). При неэффективности реабилитации необходимо исключить наследственный характер селективного дефицита IgA. Аллергического характера расстройства. Гиперсекреция желудочного сока. Паразитарные инвазии и гельминтозы. Эозинофилия. Повышенный уровень IgE или IgE-антител. Лечение сводится к терапии аллергических заболеваний, паразитозов и гельминтозов, инфекционной аллергии, геликобактериозной инфекции с гиперсекрецией с последующей десупрессией циметидином у взрослых. С заместительной целью в экстренных случаях может быть предварительно назначено молозиво, грудное женское молоко, парное коровье молоко, лактоглобулин, чигаин и даже просто Ig перорально при кишечных инфекциях, на слизистые - при бактериальных заболеваниях с поражением слизистых.

Неспецифическая ПГИС синтеза IgA. Причина в повышенной выработке ПГЕ2 при воспалительных реакциях. В свою очередь ПГ активирует ПГИС. Снижение уровня IgA. Назначение НПВП нормализует иммунный статус. Обычно длительный субфебрилитет или гиперемия и боль в очагах инфекции, возможна диарея или неустойчивый характер стула. Нередко достаточно провести курс лечения индометацином или индометацином + Ig. С заместительной целью в экстренных случаях может быть предварительно назначено молозиво, грудное женское молоко, парное коровье молоко, лактоглобулин, чигаин и даже просто Ig перорально при кишечных инфекциях, на слизистые - при бактериальных заболеваниях с поражением слизистых.

Селективная недостаточность секреторного компонента. Селективная недостаточность секреторного компонента имеет те же клинические проявления, что и дефицит IgA. Отличительной особенностью является обнаружение IgA в крови, но не в слюне или секретах, где он быстро разрушается, так как не имеет секреторного компонента. С заместительной целью может быть назначено молозиво, грудное женское молоко, парное коровье молоко, лактоглобулин, чигаин и даже просто Ig перорально при кишечных инфекциях, на слизистые при бактериальных заболеваниях с поражением слизистых.

Поликлональная активация синтеза Ig, вследствии гиперпродукции интерлейкина-6. Гиперпродукция ИЛ-6 (b2-интерферона), сопровождается лихорадкой, поликлональной стимуляцией В‑лимфоцитов, приводящей к гиперпродукции Ig против различных инфекций, с которыми человек встречался ранее, увеличением концентрации Ig, гамма-фракции, лимфопролиферативному синдрому (лимфоцитоз, лимфоаденопатия, увеличение миндалин, гепатолиенальный синдром). Данное состояние можно диагностировать, как инфекционный мононуклеоз (при Эпштейн-Барр вирусной инфекции) или мононуклеозоподобный синдром. Активация В‑клеток способны вызывать возбудители, к которым имеется рецептор на поверхности клеточных мембран В‑лимфоцитов (Эпштейн-Барр вирусная инфекция, ВИЧ-инфекция, краснуха, цитомегаловирусная инфекция, аденовирусная инфекция, токсоплазмоз, бруцеллез и другие). При гиперпродукции макрофагами ИЛ-6 (бета-интерферон) возникает лихорадочная реакция, которая не снижается при назначении НПВП. Помочь могут средства, снимающие (этиотропная терапия) или подавляющие активность макрофагов (ГКС, коллоидные растворы). Выявление данного состояния позволяет исключить гипердиагностику различных заболеваний. Например, при обследовании беременных на наличие внутриутробных инфекций 40% множественных положительных анализов выпали на один месяц из трех лет наблюдений, связанный со вспышкой аденовирусной инфекции. Правильная интерпретация данных ИФА позволяет избежать прерывания беременности из-за гипердиагностики краснухи, токсоплазмоза, цитомегаловирсной инфекции и т.п. В таких случаях целесообразно параллельное исследование методом ПЦР-диагностики.

Дефекты системы комплемента

Система комплемента - это система белковых ферментов, которая активируется комплексами антиген‑антитело или бактерия‑пропердин и лизирует эти комплексы. Система представлена девятью компонентами, обозначающимися как С1, С2, С3 и т.д. Компоненты системы комплемента могут продуцироваться различными клетками организма (например, макрофагами, фибробластами, гепатоцитами).

Существует три пути активации данной системы классический, альтернативный и лектиновый. Активацию по классическому пути осуществляют комплексы антиген‑антитело, если в них содержится достаточно антител класса IgG или IgM. То есть, для активации необходимо хотя бы два рядом расположенных антитела. Fc‑фрагменты антител активируют С1q, который, в свою очередь, активирует два других компонента - С2 и С4. Эти компоненты активируют С3. С3 активирует С5. С5 активирует С6 и так далее по порядку номеров.

 

IgM¯

C1 - C4 - C2 – C3 - C5 - C6 -C7 - C8 - C9

IgM­

 

Рис. 4. Каскадный эффект классического пути активации комплемента

 

Активация интактного компонента комплемента заключается в том, что от него отщепляется блокирующая часть и высвобождается прежде блокированный фермент. Данный фермент отщепляет блокирующую часть от следующего интактного компонента. У большинства компонентов комплемента блокирующую часть обозначают латинской буквой “a”, а основную часть - “b”. Например, С3 компонент представлен блокирующей частью С3а и основной частью С3b. До активации этот компонент можно было обозначить как С3 или С3ab. После активации - как два отдельных фрагмента - С3а и C3b. Таким образом, под активацией следует понимать трансформацию компонентов в составные части активных ферментов. Активация начальных компонентов комплемента приводит к формированию ферментов, связывающихся с комплексами антиген-антитело и катализирующих реакцию превращения следующего компонента. Конечные компоненты комплемента (С5-С9) адсорбируются на ИК или клеточной поверхности. Поэтому эти компоненты вместе образуют мембраноатакующий комплекс.

Таким образом, взаимодействие компонентов комплемента протекает при классическом пути в последовательности антиген - антитело - С1,4,2,3,5,6,7,8,9, и при альтернативном (или пропердиновому) пути в последовательности антиген - СРБ - система пропердина -С3,5,6,7,8,9. Реагирующий с С-углеводами микроорганизмов С-реактивный белок (СРБ, С-реактивный протеин) способен, как антитела, связывать С1q и тем самым запускать всю цепь реакций. СРБ реагирует лишь с ограниченным кругом специфических антигенов и по размеру и структуре весьма отличается от антител, но в отношении активации комплемента он действует как антитело. Эта реакция обеспечивает развитие воспалительной реакции и в отсутствии антител. К другим агентам, способным непосредственно активировать С1q в отсутствие антител, относятся некоторые РНК-содержащие вирусы, кристаллы мочевой кислоты, липидный А-компонент бактериального эндотоксина, мембраны некоторых внутриклеточных органелл.

Альтернативный путь активации системы комплемента осуществляется через пропердин, который неспецифически реагирует с мембранами многих бактерий и приобретает способность активировать С3. С3 активирует С5 и далее активация идет в порядке возрастания номеров. Компоненты С1, С2, С4 в реакции не участвуют. Важное значение имеет система комплемента и пропердин в защите от нейссериальной инфекции (менингококки, гонококки, условно-патогенные нейссерии). Активность комплемента низка во влагалище, что предопределяет отсутствие должной воспалительной реакции на инфекцию, формирование гонококкового носительства. В связи с этим мы предлагаем гинекологам попробовать начинать лечить хронические воспалительные заболевания половой сферы во время menses, что обеспечит большее участие иммунной системы.

В последнее время выделяют лектиновый путь активации системы комплемента. Маннансвязывающий или маннозосвязывающий лектин связывает маннозу в поверхностных структурах микроорганизмов, подготавливая их к фагоцитозу. Кроме того, маннансвязывающий лектин похож на С1q, что позволяет ему запускать активацию системы комплемента. Подробнее дефицит маннанового белка рассмотрен в главе, посвященной дефектам системы фагоцитоза.

Компоненты комплемента С3а, С4а и С5а - анафилотоксины опосредуют многие воспалительные реакции, включая вазодилятацию и выраженное повышение проницаемости сосудов, активируют свертываемость с микротромбообразованием и периваскулярными отложениями фибрина. Это формирует акцентуацию сосудов, телеангиэктазии. При активном патологическом процессе идет подсыпание новых сосудистых “звездочек”.

Анафилатоксины стимулируют хемотаксис лейкоцитов, аггрегацию, прилипание, высвобождение лизосомальных ферментов, продукцию токсических кислородных радикалов, синтез лейкотриена В4. Грибы активируют альтернативный путь активации комплемента, провоцируя образование С5а - мощного фактора хемотаксиса.

Помимо лизиса ИК или повреждения оболочки бактерий, комплемент обладает опсонизирующими свойствами. То есть, бактерии, на поверхности которых имеется С3b фрагмент, фагоцитируются гораздо быстрее, чем интактные бактерии. Соответственно, даже в тех случаях, когда не активируются поздние компоненты системы комплемента, он вносит свой вклад в противобактериальную защиту. Нарушение взаимодействия комплемента с антителами и фагоцитами за счет недостаточности комплемента может приводить к проявлениям фагоцитарной недостаточности, которая хорошо корригируется плазмой, содержащей компоненты комплемента и антитела. Еще труднее бывает отдифференцировать по клинике недостаточность антител и системы комплемента, но тут на помощь приходит иммунологическое лабораторное обследование. При ИКП только опрос больного, анализ предшествующих заболеваний может помочь в выяснении вопроса о том, какое звено иммунной системы пострадало в первую очередь. Приведем пример, насколько повреждение одного звена иммунитета может приводить к дефектам в других звеньях. Обычные клинические ориентиры без понимания патофизиологических механизмов развития заболевания приводят к постановке неправильных диагнозов и, соответственно, к неверной терапии.

 

Больной с диагнозом «хронический лимфолейкоз» в связи с постоянным обострением хронического тонзиллита был направлен на обследование к иммунологам. У больного выявлялся лейкоцитоз за счет увеличения количества лимфоцитов, лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия и другие признаки характерные для хронического лимфолейкоза. Диагноз подтверждался данными неоднократных обследований периферической крови и костного мозга. Больной получал химиотерапию препаратами с цитостатическим действием.

При обследовании у иммунологов было выявлено резкое снижение активности комплемента, гиперпродукция противострептокковых антител. Реакция агглютинации с аутоштаммом стрептококка в титрах 1:1124 была резко положительной. Далее титрование не производилось. Поскольку была выявлена гиперпродукция антител к стрептококку, вполне обоснованным выглядело предположение, что имеющийся лимфопролиферативный синдром провоцировался стрептококком, а не лимфотропным вирусом. Ввиду этого мы усомнились в диагнозе лимфолейкоза. Была выдвинута следующая версия возникновения данного лимфолейкозоподобного состояния. У больного на фоне дефектов в системе комплемента стрептококковая инфекция, протекающая в виде хронического тонзиллита, спровоцировала гиперпродукцию специфических антител. Однако, без комплемента антитела не могли уничтожить возбудителя в организме, а их гиперпродукция приводила лишь к развитию абсолютного лимфоцитоза, лимфоаденопатии и другим проявлениям лимфопролиферативного синдрома, который укладывался в клинику лимфолейкоза. Назначение химиотерапии хронического лимфолейкоза препаратами цитостатического действия привели к тому, что возможность продукции комплемента лейкоцитами была окончательно подавлена и больной обрекался на постоянную хроническую инфекцию. Химиотерапия естественно снижала гиперпродукцию антител к стрептококку и различные проявления лимфопролиферативного синдрома, но обрекла больного на прогрессирование хронической стрептокковой инфекции, что привело к учащению случаев хронического тонзиллита. Некоторое угасание лимфопролиферативного синдрома от химиотерапии способствовало укреплению гематологов в правильности диагноза хронического лимфолейкоза.

Правильной тактикой было на 1 этапе отмена специфической химиотерапии и назначение этиотропной (антибиотики) и заместительной (свежезамороженная плазма, как источник комплемента) терапии. На 2-ом этапе требовалось снизить иммуносупрессию лейкоцитов, чтобы снять подавление продукции комплемента. Для этого необходимо было отменить назначенные для лечения лимфолейкоза химиопрепараты, с подключением десупрессирующей терапии индометацином и циметидином. На третий этап реабилитации было рекомендовано назначение тактивина для стимуляции лейкоцитов с целью повышения продукции комплемента и закапывание в нос пирогенала с целью профилактики обострений хронического тонзиллита.

Предложенные консультантом-иммунологом, рекомендации были проигнорированы гематологами и только через некоторое время, когда больной обратился в Московский институт гематологии, он стал получать необходимое лечение. Там на нашу выписку с рекомендациями обратили внимание, что позволило снять лимфопролиферативные проявления, предотвратить обострения хронического тонзиллита, снять диагноз лимфолейкоза за 1 неделю лечения. Больной здоровым вернулся домой. Представьте другой исход, если бы больной получал противолейкозную терапию. Через некоторое время он мог погибнуть от инфекций, а секционный материал подтвердил бы наличие лимфопролиферативных проявлений, а значит позволил бы поставить диагноз хронического лимфолейкоза. И никто не смог бы сказать, что больной погиб от врачебной ошибки. Потому, что морфологически лимфолейкоз не вызывал бы сомнения. А нозологически надо больных лимфолейкозом обследовать, чтобы отличать одну патологию от другой. При В-лимфолейкозе моноклональный ответ идет против лимфотропного вируса, а не против стрептококка, как в нашем случае.

 

Мы наблюдали девочку, у которой такой моноклональный ответ развился на описторхоз. В течение 3-х дней лечения подозрение на лимфолейкоз было снято. При этом ввиду тяжелого состояния больной лечение было направлено не против возбудителя, а на снятие иммунного ответа против паразита.

 

Также к нам обратился больной К. из Германии, у которого 3,5 года лечили лейкемию. Мы провели больному противопаразитарную и противогельминтную терапию на фоне безглютеновой диеты. На третьем приеме на 3-й день лечения я выразил сомнение, что у больного имеет место лейкемия. Больной продолжил противопаразитарное лечение уже без нашего контроля в связи с отъездом в Германию. Когда больной вернулся в Германию, там уже признаков лейкемии не нашли и диагноз сняли.

 

Мы просили гематологов, чтобы они больных с лейкемией давали нам на три дня, но к нам не прислушались. А мы у всех обратившихся к нам больных лейкоз излечивали за три дня. Если только моноклональный ответ идет на лимфотропный вирус заболевание относится к лейкозу. Таким образом, если моноклональный ответ идет не на лимфотропный вирус, то больным с диагнозом «лимфолейкоз» уже на третий день лечения можно снять диагноз и радикально излечить за короткое время!!! Обратите на это внимание! В нашем двухтомном руководстве за 1997 году об этом сообщается. Но гематологи говорят, что этого не может быть. А у нас впечатление, что большинство больных лейкозом можно излечить за три дня! У нас не так много наблюдений, чтобы об этом сообщать в средствах массовой информации и вносить смуту в умы больных, но мы всех больных обратившихся к нам с диагнозом лимфолейкоз вылечили.

Причина ошибок в ненозологическом подходе, когда не выясняют, какой этиологический агент вызвал заболевание. Вместо постановки нозологического диагноза (например, стрептококковая инфекция) выставляют синдромальный диагноз (лимфопролиферативного синдрома и хронического тонзиллита), что не позволило логически связать эти два состояния в звенья одной цепи. Такая практика распространена. Необходимо, например, ставить диагноз геликобактериозная инфекция, протекающая с виде гастрита, гастродуоденита, эрозивно-язвенного гастродуоденита. На практике врачи диагностируют синдромы, как диагнозы, а потому зачастую не заботятся о проведении этиотропной терапии и не занимаются повышением резистентности организма к данной инфекции, а значит в большинстве случаев помогают больному временно, несколько уменьшая синдромальные проявления, но не ликвидируя причину заболевания и не корригируя патогенетический механизм возникновения болезни.

Высвобождающиеся при активации системы комплемента фрагменты С3а, С4а и С5а обладают свойством анафилотоксинов, реагируют с тучными клетками, в результате чего высвобождаются медиаторы гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ). У больного могут быть различные аллергические проявления, но так как крапивница или ангионевротический отек (АНО) не связаны с гиперпродукцией специфического IgE, то и реакции ГНТ типа могут быть на различные провоцирующие факторы, т.е. мы имеем дело в данном случае не с аллергией или полиаллергией, а с псевдоаллергией. При псевдоаллергических реакциях, связанных с гиперпродукцией анафилатоксинов, необходимо прежде всего дать инактиваторы комплемента (аминокапроновая кислота).

Анафилатоксины являются мощным фактором, привлекающим нейтрофилы, моноциты и эозинофилы в очаг воспаления и активирующим их фагоцитарную и переваривающую активность. Последние эффективно фагоцитируют микроорганизмы, опсонизированные С3b. Фиксация компонента С3b на клетке-мишени усиливает ее лизис в реакциях антителозависимой цитотоксичности. С1-9 участвуют в лизисе вирусных частиц, клеток, инфицированных вирусами, опухолевых клеток, микоплазм, простейших, спирохет и бактерий.

Кроме этого, анафилотоксины вызывают расширение мелких сосудов в очаге реакции, переполнение капилляров кровью, резко повышают сосудистую проницаемость. При этом за стенку сосуда проникает не только вода и электролиты, но также белки (включая фибрин) и даже форменные элементы крови. Последнее может быть связано как с микронекрозами, так и с активностью эндотелия, захватывающего клетки крови и крупные молекулы и передающего их через базальную мембрану. Повышенная секреция в тканях может вести к развитию отека, в различных разновидностях в зависимости от участия других факторов и от локализации процесса (отек воспалительный и наследственный ангионевротический, отек легких, гортани, подкожной клетчатки). Повышенная продукция анафилатоксинов в слизистых ведет к повышенной секреции, например, в виде выраженной ринореи, обильного отделения мокроты как при бронхоэктатической болезни. Бронхоэктатическая болезнь является случаем далеко зашедшей ИКП с гиперактивацией анафилатоксинов. Мы наблюдали семью, в которой у всех членов семьи была либо бронхоэктатическая болезнь, либо обильное отделение мокроты без развития бронхоэктазов в виду малой продолжительности болезни у последних. Инактивирует образование комплемента, анафилатоксинов аминокапроновая кислота (АКК). Поэтому ее можно рекомендовать при обильной ринорее, обильном отделении мокроты и отеках, развившихся, вследствии повышенного образования анафилатоксинов.

 

Приведем пример, в котором сочетались разнообразные признаки. Больной получал лечение по поводу пневмонии. На фоне антибиотикотерапии исчезла лихорадка, интоксикация, но мокрота стала отделяться в большом количестве. При повторной рентгенографии тень в легком не уменьшилась, а увеличилась. Обычная тактика лечения свелась бы к назначению других антибиотиков, но антибактериальная терапия была достаточно эффективна, так как снизилась температура, исчезла интоксикация. Ввиду этого был диагностирована гиперактивация системы комплемента, проявляющаяся обильным отделением мокроты и отеком легочной ткани. Назначенная аминокапроновая кислота быстро улучшила состояние больного, прекратилось отделение обильной мокроты, быстро исчезла тень в легком.

 

Анафилотоксины стимулируют свертываемость, в результате чего внутри сосудов образуются тромбы, а в периваскулярных тканях - отложения фибрина, вплоть до фибриноидных некрозов. В таких случаях аминокапроновая кислота, блокируя продукцию комплемента может, вероятно, способствовать уменьшению образования тромбов, как бы это не выглядело странно. Известно, что передозировка препарата может привести к образованию тромбов и к эмболии, но длительное введение (больше 6 дней) высоких доз АКК может вести к противоположному эффекту с появлением геморрагий. Такой эффект связывают со способностью АКК тормозить агрегацию и адгезию тромбоцитов. Именно как ингибитор системы комплемента АКК могут назначать при ИКП, чтобы уменьшить повреждение органов. АКК обладает также противошоковой активностью, так как ингибирует протеолитические ферменты крови и активирует обезвреживающую функцию печени.

С1-С5 компоненты участвуют в инактивации эндотоксина, ввиду этого дефицит комплемента может проявляться интоксикацией, хотя это в основном по нашим наблюдениям является признаком дефицита специфических антител.

Активация системы комплемента осуществляется по каскадному принципу. То есть, каждый предшествующий компонент может активировать несколько последующих. При отсутствии контроля за уровнем активации процесс может принять неуправляемый характер, что приводит либо к избыточному потреблению компонентов системы комплемента, либо к продукции избыточного количества анафилотоксинов с расстройствами циркуляции и другими последствиями. Этого обычно не происходит, так как есть факторы регулирующие активацию каждого из компонентов комплемента. Среди этих факторов наибольшее клиническое значение имеют C1-эстераза - ингибитор С1 (С1-Inh) и ингибитор С3, которые ограничивают активацию соотвествующих компонентов. При дефиците ингибитора С3 возникает избыточное потребление С3-компонента и его дефицит, что клинически проявляется как дефицит системы комплемента (ДСК). Дефицит ингибитора С1 приводит к неспецифической активации С1, который в свою очередь запускает последующий каскад. Реакция в какой-то степени ограничивается на уровне С5 и последующих компонентов. Активация комплемента у таких больных может быть спровоцирована механической травмой (например, хирургической операцией), эмоциями, обострением хронической инфекции, но может развиваться без всякого заметного внешнего повода. Клинические проявления этого состояния связаны с тем, что в результате бесконтрольной активации С3 и С4, высвобождается большое количество анафилотоксинов (С3а и С4а), которые вызывают расстройства микроциркуляции той или иной локализации. Характерен ангионевротический отек (АНО), напоминающий аллергический отек, однако не сопровождающийся зудом. Склонность к таким состояниям передается по наследству. Заболевание получило название - наследственный ангионевротический отек. Врачи плохо распознают данное состояние и это нередко приводит к летальным исходам, особенно, если отек локализуется в гортани. Наследственный АНО резистентен к терапии ГКС и Н1-блокаторами, которые эффективны при аллергическом АНО. Приобретенный АНО имеет аналогичную клинику, но развивается позже. Лечебное действие оказывают АКК и анаболические стероиды, которые подавляют активацию комплемента и активируют образование С1-ингибитора. Заболевание излечивается и с помощью заместительной терапии препаратом С1-ингибитором.

Нам приходилось наблюдать рецидивы наследственного АНО на фоне рецидивирующего ларингита, инфекционно-аллергической бронхиальной астмы. Возможно развитие АНО после травмы, например, в виде отека в области послеоперационного шва.

Синтез ингибитора С1 повышается под влиянием половых гормонов, поэтому иногда приходится наблюдать как первые проявления ДСК развиваются у детей в период полового созревания, у солдат первого года военной службы, что проявляется повышением заболеваемости генерализованными формами менингококковой инфекции. С повышением синтеза С1-ингибитора связано и появление юношеских угрей. Обработка кожи комплементом или сывороткой кролика, имеющей высокую комплементарную активность, предотвращает появление угрей. Однако, предотвратить появление угрей можно путем наложения аппликаций бентонитовой глины, снижающей сальность кожи и удаляющей нежелательную микрофлору и их токсины. С другой стороны, снижение продукции половых гормонов в климактерическом периоде могут снижать выработку С1-ингибитора и повышать активность комплемента с появлением псевдоаллергических реакций и/или наследственного или приобретенного АНО. В таких случаях эффективным может оказаться назначение АКК.

Дифференцировать наследственный или приобретенный АНО с аллергическим несложно. Основной признак отличающий аллергический отек - это зуд (“большая крапивница”). Сложнее его дифференцировать с отеками, вызванными ИК, так как ИК, отложившиеся в тканях, также могут активировать систему комплемента и вызывать расстройства микроциркуляции, аналогичные АНО. Диагностика здесь основывается на клинических и лабораторных признаках ИКП (телеангиэктазии, акцентуация капиллярной сети, поражение различных органов, где преимущественно поражается сосудистая сеть и т.п.). Пока неясно почему одни возбудители вызывают гепатит, другие гломерулонефрит, третьи васкулит.

Мы также наблюдали, что у части больных механизм развития отека может быть комбинированным (наследственный + аллергический, аллергический + псевдоаллергический, иммунокомплексный + наследственный, иммунокомплексный + аллергический, наследственный + иммунокомплексный + псевдоаллергический и т.п.). В таких случаях, применение определенной терапии (Н1-блокаторы + ГКС, АКК + анаболические гормоны, антиоксиданты + плазмаферез и т.д.) дает лишь частичное улучшение, но полного эффекта удается добиться назначая комбинированную терапию.

Основной функцией системы комплемента является участие в противобактериальной защите. ДСК проявляются снижением противобактериальной защиты и часто напоминают дефициты IgG. Они могут проявляться бактериальной инфекцией различной локализации. При умеренных ДСК мы отмечали у больных, как основное проявление, повышенную частоту бактериальных осложнений в случае заболеваний ОРВИ. Особую роль система комплемента играет при нейссериальной инфекции, прежде всего менингококковой и гонококковой. Данные возбудители обладают способностью выживать внутри фагоцитов и активация комплемента по классическому или альтернативному пути является основным способом борьбы против этих микроорганизмов. У лиц с нормальной активностью комплемента нейссерии могут паразитировать только на слизистых, не проникая в кровь и другие ткани. Поэтому тяжелые или осложненные формы нейссериальных инфекций, возникающие у больного повторно, являются клиническим маркером ДСК (гонококковый перитонит или артрит, септические формы менингококковой инфекции и т.п.). У больных со снижением содержания или дефектом С3-компонента бактериальные инфекции могут протекать без лейкоцитоза, так как активация комплемента по классическому и альтернативному пути не сопровождается выработкой анафилотоксина - С3а, имеющего основное значение в привлечении нейтрофилов в очаг воспаления.

Помимо инфекционного синдрома при ДСК часто встречаются заболевания и нарушения, вызванные ЦИК. Имеются многочисленные публикации, посвященные системной красной волчанке и гломерулонефритам, в патогенезе которых существенную роль играют ДСК. По нашим данным, у лиц с активностью комплемента ниже средней чаще встречаются такие малые симптомы ИКП как телеангиэктазии, акцентуации артериол и венул, мраморность кожи и периорбитальный цианоз. При этом разные возбудители не только поражают разные органы, но и вызывают образование характерных поражений сосудов на коже и слизистых (“печеночные звездочки”, “панкреатические пятна”, звездчатая сыпь с некрозами при менингококцемии и т.д.). Образованию некрозов не является неизбежностью. Первоначально в центре сосудистых высыпаний наблюдается изменение окраски, что говорит о значительном нарушении микроциркуляции.

Наши наблюдения также показывают, что телеангиэктазии у детей практически всегда свидетельствуют о ДСК, тогда как у взрослых их наличие может быть остаточным явлением перенесенных ранее инфекционных заболеваний с признаками ИКП. У взрослых имеет значение лишь “игра” сосудов, телеангиэктазии становятся то ярче, то бледнее, подсыпают новые сосудистые элементы.

При ДСК нейссериальные инфекции протекают часто атипично, например, в виде внутричерепной гипертензии, мезаденита или криптогенного перитонита.

 

Девочка М., 6 лет ранее наблюдалась по поводу внутричерепной гипертензии, затем трижды перенесла оперативные вмешательства по поводу криптогенного перитонита. Из брюшной полости никакой микрофлоры не выявлено. Установлено наличие мезаденита. Направлена на консультацию к иммунологу. При обследовании воспалительных очагов инфекции где-либо не обнаружено. На задней стенке глотки обнаружена гипертрофия лимфатических фолликулов в виде «булыжной мостовой». При посеве с задней стенки глотки высеян менингококк. При посеве с гениталий и с конъюнктивы высеян гонококк. При обследовании иммунного статуса снижена активность комплемента. Других изменений не обнаружено. В анамнезе установлено, что перед беременностью мать ребенка получила по поводу воспалительных гинекологических заболеваний курс лечения гоновакциной. Можно предположить, что ребенок во внутриутробном периоде, проконтактировав с гонококковым антигеном, приобрел толерантность к нейссериальным антигенам. Это способствовало развитию дефекта в системе комплемента со снижением резистентности к гонококку и менингококку. Отсутствие иммунного ответа привело к отсутствию воспалительной реакции при наличии инфекции, ограничивающей очаги инфекции. Генерализация инфекции протекала крайне атипично, хронически в виде внутричерепной гипертензии, мезаденита, а при провоцирующих факторах с ухудшением в виде острых болей в животе с клиникой криптогенного перитонита. Учитывая, что активность комплемента достоверно повышается при введении Ig в дозах насыщения на фоне приема индометацина мы провели такую терапию. Дальнейшее наблюдение и оздоровительная работа исключили рецидивы криптогенного перитонита.

 

После этого случая мы наблюдали еще трех детей с клиникой криптогенного перитонита на фоне бессимптомного течения нейссериальных инфекций. У двух матерей в период беременности, а у одной женщины за год до беременности отмечались эпизоды гонореи. Мы думаем, что дети страдают от толерантности к нейссериям, так как имели контакт с инфекцией или с инфекционными антигенами еще внутриутробно, т.е. расплачиваются за прегрешения родителей. Все дети поправились от назначения Ig в дозах насыщения на фоне приема индометацина. В течение 2-х лет наблюдения рецидивов не было.

 

По нашим наблюдениям, методом обнаружения «ключевых клеток» - слущенных эпителиальных клеток с прикрепленными бактериями выявляется патогенетически значимая инфекция. Поэтому бактериологические методы исследования с определением чувствительности бактерий к антибиотикам надо проводить одновременно с тестом на «ключевые клетки». Открепленные от эпителия, бактерии выделяются из организма и человек выздоравливает. Гомеопатическое лечение можно отнести к методам ИР, которые не уничтожают микрофлору, а способствуют потере способности бактерий прикрепляться к эпителию.

При ДСК могут появляться угри. Смазывание кожи препаратами комплемента способствует исчезновению угрей, но с прекращением местных процедур угри снова появляются. Накопление ИК (антиген+антитело+комплемент) приводит к повреждению сосудов (телеангиэктазии, тени под глазами, васкулиты), ИК болезням. Заместительную терапию возможно проводить плазмой, особенно свежезамороженной. Наиболее надежно стимулируется выработка комлемента при введении Ig в дозе насыщения на фоне назначения индометацина.

ДСК с его периодической гиперактивацией способствует развитию ИКП. Гиперактивация комплемента при дефиците ингибиторов компонентов комплемента и проводит к наследственному или приобретенному АНО.

Диагностику ДСК осуществляют на основании клинических признаков (характерный инфекционный синдром и/или признаки ИКП) в сочетании с лабораторными признаками снижения активности системы комплемента. Среди лабораторных исследований чаще всего применяют тесты, основанные на гемолизе эритроцитов барана, обработанных антителами. Если в исследуемой сыворотке содержится достаточно компонентов комплемента, то наступает гемолиз. Применяют различные разведения исследуемой сыворотки и определяют ее максимальное разведение, вызывающее 100% или 50% гемолиз. Данный метод плохо поддается стандартизации и поэтому показатели нормы могут значительно различаться у разных лабораторий. Существуют также методики, позволяющие исследовать количественное содержание отдельных компонентов и их функциональную активность. Эти тесты применяют не так широко в связи с их трудоемкостью или дороговизной. Они могут быть полезными при диагностике генетических нарушений, а также в случае, если предполагается заместительная терапия компонентами системы комплемента.

Лечение ДСК. Как уже упоминалось, компоненты системы комплемента могут синтезироваться многими клетками организма, среди которых - клетки белой крови, макрофаги, клетки соединительной ткани, гепатоциты. Синтез компонентов комплемента усиливается при реакциях острой фазы. Для стимуляции синтеза обычно применяют те же препараты, что и для стимуляции фагоцитоза. Следует только отметить, что наиболее быстро, постоянно и стабильно активируется продукция комплемента при назначении Ig в дозе насыщения на фоне приема индометацина. Назначение любого лейкостимулятора может активировать выработку комплемента, но эффект отмечается чаще в отдаленные сроки и его не всегда можно прогнозировать. При тяжелых или некупируемых бактериальных инфекциях применяется заместительная терапия. Выпускаются коммерческие препараты компонентов комплемента, которые, однако, не нашли еще широкого применения. Обычно назначают свежую или свежезамороженную плазму от 200 мл и более (по клиническому эффекту). В сухой плазме активность системы комплемента резко снижена. Как упоминалось, ДСК приводят к накоплению ИК в тканях и введение донорской плазмы может привести к массивной активации с созданием больших концентраций анафилотоксинов в тканях и циркуляторном русле. Для предупреждения локальных и системных побочных реакций целесообразно перед инфузией плазмы ввести 60-90 мг преднизолона внутривенно или внутримышечно, назначить антиоксиданты, например, аевит и аскорутин). Имеются литературные данные об эффективности свежей плазмы при системной красной волчанке. Плазму вводили под защитой ГКС с целью лизиса ИК. Метод по эффекту не уступал плазмаферезу.

Изолированные варианты ДСК. Диагноз ДСК устанавливают на основе характерных клинических проявлений и лабораторных показателей сниженной активности системы комплемента. В тех случаях, когда явно прослеживается наследственный механизм, то устанавливают первичный вариант дефицита. В тех случаях, когда возможно связать дефицит системы комплемента с влиянием тех или иных факторов, то диагностируется вторичная форма дефицита (например: энтеропатическая гипопротеинемия, вторичный ДСК). Следует отметить, что близкие к нулю показатели активности системы комплемента говорят, как правило, о первичных дефицитах. Если этиология не определяется, то устанавливают диагноз “ДСК” без дальнейших уточнений. При возможности исследования количества и функциональной активности отдельных компонентов системы комплемента в диагнозе уточняется о дефиците какого компонента идет речь. Существующий компенсированный ДСК может декомпенсироваться под влиянием различных факторов. ДСК чаще бывают в составе комбинированных иммунных нарушений. Отличительной особенностью ИКП является волнообразное изменение показателей активности комплемента с их повышением и понижением, что совпадает с периодами подъема и снижения концентрации IgG, с периодом улучшения и ухудшения состояния больного. Дефициты отдельных компонентов комплемента еще недостаточно изучены.

Дефицит ингибитора С1 (Наследственный или приобретенный ангионевротический отек). Заболевание с аутосомно-доминантным наследованием. Наследственный АНО развивается вследствие недостаточности ингибиторов комплемента. Отек и гиперсекреция слизистых возникает от гиперактивации комплемента при обострениях заболевания и при травмах. Во время отека снижается активность системы комплемента. Снижено содержание С4 при нормальном С3. Отек без зуда. Пpи наследственном АНО  ГКС и антигистаминные препараты неэффективны. Лучше всего помогает АКК (снимает гиперактивацию комплемента, но при передозировке снижает комплементзависимую защиту от инфекций и нарушает трофику слизистых при излишних ингаляциях). В тяжелых случаях отека возможно применение анаболических стероидов (подавление синтеза комплемента) и свежезамороженной плазмы, как источника фермента - С1-эстеразы. Пациенту необходимо всегда при себе иметь АКК в порошках, так как отек может рецидивировать при инфекциях, стрессовых реакциях, травмах. Пpи pецидивах с гипеpсекpецией мокpоты, с АНО в легких необходимы ингаляции 5% АКК по 5мл, пpием АКК в поpошках до 5 гpамм, в/в - в тяжелых случаях по 100-200мл 5% р-ра до улучшения состояния, исчезновения отеков, но без передозировки, т.е. введение до исчезновения отеков и не допуская появления сухости слизистых при ингаляциях. За сутки выводится 60% введенной дозы. При нарушении функции почек может происходить кумуляция препарата. При необходимости препарат назначают повторно через 4 часа. Всего за сутки приходится назначать препарат обычно не более 1 раза. Суточная доза для подростков не должна превышать 10-15 грамм. Однократная доза для новорожденных и грудных детей - 0,05г/кг массы тела, более старшим детям -0,1г/кг. Необходимости в назначении свежезамороженной плазмы, как источника фермента - С1-ингибитора, или анаболических гормонов обычно не возникает, так как АКК оказывает достаточно быстрое и длительное действие. Отек в дыхательных путях снимается ингаляциями 5% раствора АКК в изотоническом растворе хлорида натрия по 3-5 мл. Кратность и продолжительность курса лечения ингаляциями определяется индивидуально по эффекту лечения. Наследственный АНО хорошо лечится заместительной терапией препаратом С1-ингибитором. Устранение причин гиперактивации комлемента предотвращают рецидивы заболевания. Наследственный отек выявляется в более раннем возрасте с аналогичными заболеваниями у родственников. Приобретенный АНО развивается в более позднем возрасте.

В отличие от наследственного отек аллергический характеризуется наличием зуда и снимается назначением ГКС и антигистаминных средств. Характер аллергена часто хорошо выявляется по данным анамнеза. Если его не удается установить методом опроса больного, то чаще врач имеет дело с инфекционным аллергеном или с псевдоаллергическими реакциями. Например, у ребенка экссудативно-катаральный диатез, связанный с повышенным синтезом IgE-антител к стрептококку. У ребенка могут быть реакции на кисломолочные продукты, заквашиваемые молочнокислым стрептококком. Это не аллергия к кефиру, а аллергия к стрептококкам. Такие дети прекрасно переносят молочнокислые продукты, заквашиваемые лактобактериями (лечебный продукт "Наринэ", ацидофильное молоко и т.п.). Возможна комбинация АНО наследственного и аллергического, что требует комбинированного назначения ГКС и АКК.

При ИКП, если ясна этиология требуется проведение не менее трех этапов реабилитации. Растворение ИК возможно при удалении из его состава антигена (этиотропная терапия), при введении недостающих Ig или комплемента (плазмы). Удалить ИК можно при применении плазмафереза. Расщеплять ИК позволяет дапсон, сульфапиридазин и вобэнзим. Если ИК вариант экземы развивается из-за глютеновой энтеропатии и отложения ИК (глютен+антитело), то главным в лечении становится полное исключение злаковых из питания, даже их малейших примесей. При этом сульфамидные препараты в Великобритании рекомендуют назначать курсом от 6 до 108 месяцев. При этом падает продолжительность жизни эритроцитов. Мы считаем лучшим лечением назначение вобэнзима на фоне БД коротким курсом по 1 таблетке 3 раза за 30 минут до еды. Продолжительность лечения на фоне БД составляет от 5-6 дней до 2-3 недель. При нарушении диеты продолжительность приема вобэнзима удлиняется. При употреблении в пищу злаковых надо повышать разовую дозу вобэнзима до 5-10 таблеток на прием в зависимости от количества употребленных продуктов, содержащих клейковину. Удлиняется и продолжительность приема препарата до нескольких месяцев и более. Показаны при ИКП антиоксиданты.

Антиоксиданты. Оксиданты, генерируемые стимулированными лейкоцитами, вызывают многочисленные повреждения клеток-мишеней. Степень и уровень повреждения зависят от природы оксиданта. HCl, образующаяся в результате действия пероксидазы на перекись водорода, в присутствии ионов хлорида в низких концентрациях через повреждение мембранных белков нарушает функцию клеток. Перекись водорода быстро проникает в клетку и вызывает ингибицию синтеза АТФ через гликолитическую и окислительную фосфориляцию на уровне митохондрий. Перекись водорода в низких дозах повреждает ДНК во многих клетках-мишенях. Повреждение ДНК может привести к гибели клеток или к генерации мутаций с последующей малигнизацией. Морфин и бета-эндорфин в значительной степени снижают выделение перекиси водорода из макрофагов.

Центральная роль в дыхательном взрыве нейтрофилов принадлежит пиридиннуклеотидоксидазе (НАДФ). НАДФ-оксидаза реализует свое действие в плазматической мембране. Окислительные радикалы важны для осуществления микробоцидной функции нейтрофилов. Эта активность блокируется каталазой, супероксиддисмутазой или маннитолом и другими антиоксидантами. Продуцируемые радикалы имеют не только защитный, но и повреждающий эффект в очаге воспалительной реакции. Антиоксиданты могут снижать деструктивное действие нейтрофильных продуктов окисления. Дефицит такого антиоксиданта, как альфа-токоферол (витамин Е) приводит к нарушению функции нейтрофилов. Под влиянием антиоксидантов может происходить не только защита тканей от патологического действия продуктов кислородного метаболизма, но в определенных условиях повышенный уровень витамина Е может привести к селективной ингибиции функциональной способности нейтрофилов, в частности, к элиминации ИК.

Большое значение в антиоксидантной теpапии пpидается и пpинимаемой пище, котоpая является не только источником витаминов и минеpалов, но может быть и пpичиной сеpьезного дисбаланса. Hапpимеp, авидин - гликопротеид, содержащийся в яичном белке птиц, обладает свойством образовывать в организме биологически неактивный комплексом с биотином (витамином Н). При повышенном поступлении авидина с пищей у человека развивается недостаточность биотина, проявляющаяся дерматозами и анемией.

Витамин А (ретинол) необходим для синтеза зрительного пурпура-родопсина, обеспечивающего нормальное зрение в условиях слабой освещенности. Витамин А способствует улучшению трофики тканей, регенерации слизистой оболочки, росту ребенка, является синергистом соматомединов - посредников в действии соматотропного гормона, активирует синтез белков-ферментов или структурных компонентов тканей, гепарина (улучшение реологии крови), сульфацереброзидов (модулирование передачи нервных импульсов в синаптических структурах). Витамин А необходим для нормального функционирования печени, для синтеза стероидных гормонов, что особенно важно в период полового созревания. Витамин А активирует ферменты, ответственные за дифференцировку эпителиальных клеток, предотвращает их ороговение и слущивание, инфицирование подслизистых тканей, импрегнирование слущенного эпителия солями желчных кислот, мочевой кислоты, образование конкрементов в желчных и мочевыводящих путях, закупорку протоков слезных желез, сухость и изъязвление роговицы глаза. Способствуя дифференцировке клеток, витамин А может подавлять чрезмерное деление недифференцированных клеток злокачественных опухолей. Но гипервитаминоз А ведет к порокам развития плода. О вреде гипервитаминозов мы подробно говорим в нашей книге «Как трудные больные становятся здоровыми (2005).

Витамин А способствует делению иммуноцитов, синтезу Ig различных классов, интерферона, лизоцима, активирует ферменты лизосом, что способствует повышению завершенности фагоцитоза, перевариванию захваченных микробов фагоцитами. Витамин А повышает антигенпрезентирующую способность макрофагов. Активация факторов специфической и неспецифической противоинфекционной защиты, предотвращает развитие различных инфекционных заболеваний, в том числе, бронхолегочной патологии, гнойного поражения кожи, сепсиса. В качестве лекарственного средства применяют ретинола ацетат или ретинола пальмитат. Эти оба эфира растворимы в масле. Рыбий жир содержит ретинола пальмитат. Гидролазы, продуцируемые поджелудочной железой и слизистой оболочкой кишечника, освобождают из эфиров свободный ретинол. Из желудочно-кишечного тракта ретинол хорошо всасывается, если в него поступает желчь, а пища содержит масло. Различная генерализованная патология или поражение желудочно-кишечного тракта препятствует нормальному усвоению витамина из кишечника, так как его метаболизм требует затрат энергии.

Даже нормальное содержание витамина А в материнском молоке и пище не приводит к полному усвоению ретинола у детей до 6 месяцев, так как в данном возрасте гидролазы функционируют недостаточно. Ввиду этого кормящие женщины должны больше принимать в пищу витамина А, чем беременные женщины. В слизистой оболочке прямой кишки нет гидролаз, поэтому препараты ретинола при введении в клизме всасываться также не будут. Из мышц всасывается только ретинола ацетат. Не следует назначать витамин А беременным, так как передозировка его ведет к повреждению плода. Учитывайте, что витамины принимаются с пищей.

Гиповитаминоз А, проявляется нарушением функции органов зрения (вплоть до появления “куриной” слепоты), снижением сопротивляемости к инфекционным заболеваниям, ороговением слизистых оболочек ряда органов и кожи, снижением антигенпрезентирующей функции макрофага. Рекомендуется назначение витамина А при заболеваниях кожи и наружных слизистых (ихтиоз, фолликулярный дискератоз, пиодермия, экзема, псориаз), глаз (конъюнктивит, кератит, ксерофтальмия, пигментный ретинит, гемералопия, кератомаляция), а также при хронических заболеваниях органов дыхания и пищеварения, мочевыводящих и желчных путей.

Содержат витамин А сливки, сливочное масло, желток куриного яйца, печень трески и убойного скота, рыбий жир. Предшественник витамина А (провитамин А) - каротин -вещество, из которого организм человека синтезирует витамин А содержится в довольно больших количествах в растительных продуктах: морковь, сладкий перец, шпинат, зеленый лук, петрушка, щавель, черная смородина, черника, крыжовник, абрикосы, персики, салат.

Витамин Е (Токоферол ацетат, Tocopheroli acetas) содержится в основном в растительных маслах (подсолнечном, кукурузном, облепиховом, соевом и пр.), а также в молоке, яйцах, мясе и пр. Токоферолами богаты зародыши пшеницы. Активное антиоксидантное средство, защищающее различные вещества от окисления, в частности полиненасыщенные жирные кислоты, ретинол и другие. Предохраняет клеточные и субклеточные мембраны от повреждения. Снижает продукцию ПГ в очаге воспаления, способствует снятию ПГИС, поэтому в высоких дозах способствует развитию иммунного ответа, а без эффективной этиотропной терапии может привести к обострению хронических инфекционных заболеваний. Большие дозы могут вызывать креатинурию, снижение работоспособности, подавление активности витамина К с появлением геморрагий в желудочно-кишечном тракте, нарушение заживления ран и гепатомегалию. При эндотоксическом шоке витамин Е может потенциировать биохимические нарушения в печени. В связи с этим назначение витамина Е целесообразно производить только при первых признаках эффективности этиотропной терапии.

Витамин Е повышает продукцию специфических антител, факторов неспецифической резистентности к инфекциям, повышает детоксицирующие свойства печени. Витамин Е стимулирует синтез гемсодержащих ферментов гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидазы. В результате улучшается дыхание тканей, возрастает синтез белка, удаляются пероксиды, повреждающие мембраны. При недостатке витамина Е накапливается супероксидный анион и другие свободные радикалы кислорода, нарушается эластичность мембран эритроцитов (гемолиз), структура эпителия дыхательных путей, сетчатки и многих других тканей, связывание ионов Са, что ведет к нарушению функции многих клеток, включая иммунокомпетентные. Гиповитаминоз Е проявляется также угнетением половых желез, мышечной дистрофией. Витамин Е активирует синтез многих белков: коллагена, сократительных белков скелетных, гладких мышц, миокарда, белков слизистых оболочек, плаценты, ферментов, разрушающих гормоны (вазопрессиназа) и синтезирующих их (ферменты, синтезирующие гонадотропины). Витамин Е плохо всасывается у недоношенных, у новорожденных на искусственном вскармливании, при патологии в родах или при нарушенной желчевыделительной функции печени. Дефицит витамина Е, одна из основных причин гипохромных анемий.

Применяется при мышечных дистрофиях, амиотрофическом боковом склерозе, нарушениях менструального цикла, при угрозе прерывания беременности, нарушениях сперматогенеза и потенции, дерматозах, псориазе, миокардиопатии, спазмах периферических сосудов, заболеваниях печени, склеродерме, гипотрофии, гипервитаминозе D, ИКП, хронических инфекционных заболеваниях, при каждом эпизоде респираторных инфекций у часто и длительно болеющих, недоношенным новорожденным, при васкулите, капилляротоксикозе и при других состояниях. Показанием к назначению антиоксидантов, в частности витамина Е являются тени под глазами, телеангиэктазии, особенно, “подсыпание” новых сосудистых элементов, усиление периорбитального цианоза. Витамин Е эффективно способствует ликвидации гипотрофий у детей.

Аевит (Aevitum). Масляный раствор, в 1 мл которого содержится 35 мг ретинола ацетата (витамин А) и 100 мг токоферола ацетата (витамин Е). Рекомендуется при ИКП, капилляротоксикозе, при снижении функции мононуклеарной фагоцитирующей системы, при нарушении трофики тканей, а также в тех случаях, когда необходимо бывает назначение витамина А и Е, что разобрано выше.

Витамин Р (Рутин) содержится в чае, цитрусовых, отваре сушеного шиповника, рябине, грецких орехах, черной смородине. Витамин Р увеличивает депонирование аскорбиновой кислоты, понижает проницаемость сосудистой стенки, снижает ее резистентность к повреждению. Гиповитаминоз Р - причина крайне нежелательного повышения проницаемости кровеносных сосудов. Витамин Р является ингибитором клеточного белка кальмодуллина, который интенсифицирует поступление кальция внутрь клеток и дегрануляцию тучных клеток, базофилов и других клеток с высвобождением медиаторов аллергических и псевдоаллергических реакций. Рекомендуется витамин Р при капилляротоксикозах, тромбофлебитах, аллергии, при воспалительной реакции с выраженной экссудацией, при отеках нижних конечностей, вследствие интенсивной транссудации.

Витамин С (Аскорбиновая кислота, Acidum ascorbinicum) участвует в регуляции окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, свертывания крови, нормальной проницаемости капилляров, образовании стероидных гормонов, синтеза коллагена и проколлагена, повышении устойчивости к инфекции, стимулирует функцию фагоцитов, повышает синтез антител, компонентов комплемента, интерферона, усиливает миграцию и хемотаксис фагоцитов, модулирует образование ПГ, ингибирует чрезмерные свободно-радикальные реакции, способствует синтезу ГКС, инактивации гистамина, повышает синтетическую и детоксицирующую функцию печени, снижает синтез реагинов и чувствительность гладкой мускулатуры к спазмогенному действию многих биологически активных веществ, способствует заживлению ран.

Показан витамин С при гиповитаминозах С, геморрагических диатезах, кровотечениях, инфекционных заболеваниях, интоксикациях, заболеваниях пищеварительной системы, иммунокомплексном повреждении сосудов, недостаточности надпочечников, гнойном поражении кожи, вследствие дефектов функции фагоцитов, для профилактики и лечения цинги. По теории дважды лауреата Ноболевской премии Лайнуса Полинга ежесуточное потребление 3-6 грамм аскорбиновой кислоты в сутки может предотвратить многие болезни (вирусные, онкологические, сердечные), в том числе склеротические окклюзии артериального русла. Однако, получающие и не получающие витамин С болеют одинаково респираторными инфекциями. Побочное действие — угнетение инсулярного аппарата поджелудочной железы, глюкозурия, угнетение синтеза гликогена. Противопоказан при тромбофлебитах, наклонности к тромбозам.

Аскорутин - комплексный препарат, включающий аскорбиновую кислоту и рутин. Назначается в случаях когда необходимо назначение витамина С и Р, так как любой из них способствует действию другого. Только при тромбофлебитах, сахарном диабете предпочтительно изолированное назначение рутина.

Поливитаминные препараты с минеральными веществами и микроэлементами особенно полезны спортсменам, работникам горячих цехов, которые с потом теряют много микроэлементов. Избыток микроэлементов или витаминов может вреден, как и их дефицит. Например, при гемохроматозе противопоказан прием как препаратов железа, так и поливитаминов с содержанием железа. В отдельных регионах может быть дефицит определенных микроэлементов. О пользе микроэлементов мы поговорим ниже.

Дефекты системы фагоцитоза

Под фагоцитозом понимается способность клеток белой крови поглощать микробы и иные чужеродные или изменённые собственные клетки организма и подвергать их ферментативному разрушению. Система фагоцитоза представлена мононуклеарными и полиморфонуклеарными фагоцитами. К мононуклерным фагоцитам относятся моноциты и тканевые макрофаги, дефекты деятельности которых были рассмотрены выше. Там же упоминались некоторые стороны взаимодействия мононуклеарных и гранулоцитарных фагоцитов. Полиморфонуклеарные фагоциты представлены нейтрофилами, эозинофилами и базофилами. Фагоцитирующие клетки играют важную роль как в защите от разнообразных инфекций, инвазий и опухолей, так и в регуляции иммунного ответа. В этой главе мы разберем в основном дефекты гранулоцитарных (полиморфонуклеарных) фагоцитов, хотя отделение дефектов нейтрофилов от дефектов макрофагов, клеточного и гуморального иммунитета не всегда возможно.

Группа полиморфонуклеарных фагоцитов у человека представлена нейтрофилами, эозинофилами и базофилами. Самыми важными клетками в системе фагоцитоза являются нейтрофилы. Несмотря на то, что по своей способности к фагоцитозу они заметно уступают макрофагам и моноцитам, они имеют количественное преимущество. Костный мозг обладает способностью вырабатывать огромные количества нейтрофилов. В этом нетрудно убедиться на основе того факта, что каждые 4-10 часов нейтрофилы крови обновляются наполовину, а при острых воспалительных заболеваниях их количество может во много раз превышать исходное.

В нейтрофилах содержится ряд ферментов и агрессивных кислородных радикалов, которые осуществляют киллинг и переваривание поглощенных микроорганизмов и других субстанций. Среди этих ферментов - миелопероксидаза, нейтральные протеазы, лизоцим, кислые гидролазы и т.д.. Наибольшее клиническое значение имеет миелопероксидаза. К активным формам кислорода относятся: супероксидный анион-радикал, пергидроксильный радикал, гидроксильный радикал, синглетный кислород и, не являющаяся радикалом, но легко их образующая, перекись водорода. Благодаря этим веществам, фагоциты осуществляют бактерицидную функцию, а также внеклеточное цитотоксическое действие на опухолевые клетки. Бактерицидный эффект осуществляется действием активных форм кислорода внутри фаголизосом, а цитотоксический - воздействием на обьекты, расположенные вне фагоцита, путём выброса активных радикалов кислорода снаружи клеток. Стимулирующими продукцию фагоцитами описанных веществ являются следующие факторы: контакт с чужеродным материалом, контакт с патологически измененными белками тканей собственного организма, лейкотриены, рост внутриклеточных ионов кальция и повышение уровня анафилотоксинов - продуктов активации системы комплемента.

В очаг воспаления нейтрофилы привлекаются рядом факторов, включая бактериальные токсины, тафтсин, тромбоксан А2, анафилотоксины, лейкотриен В4 и другие. Самым мощным лейкоаттрактантом являются анафилотоксины - компоненты комплемента, продуцирующиеся в результате активации системы комплемента (С3а, С4а, С5а), которые образуются в результате реакции антиген-антитело-система комплемента или бактерия - пропердин - система комплемента.

На поверхности нейтрофила имеются рецепторы к Fc‑фрагменту IgG и С3b компоненту комплемента. Поэтому, если бактерия покрыта антителами класса IgG или антителами класса IgG и IgM в сочетании с компонентами системы комплемента (опсонизирована), то она будет фагоцитирована во много раз быстрее. Таким образом, нейтрофильные фагоциты взаимодействуют с системой гуморального иммунитета и системой комплемента, осуществляя противобактериальную защиту. В таких органах, как зубы и кожа, возможности бактерицидной активности антител и комплемента ограничены и система фагоцитоза приобретает решающее значение.

Несмотря на то, что главной задачей нейтрофилов является борьба с бактериальной инфекцией, в последнее время показано, что эти клетки принимают участие в противовирусной и противоопухолевой защите. Они осуществляют киллинг наподобие NK‑клеток и макрофагов в тех случаях, когда клетка-мишень покрыта антителами класса IgG. Но одно из самых распространенных проявлений дефектов фагоцитоза - пиогенная оппортунистическая инфекция, например, гнойный трахеобронхит, вызванный синегнойной палочкой.

Патогенетической основой дефектов системы фагоцитоза (ДСФ) является острая воспалительная реакция в центре которой стоит нейтрофил. В связи с тем, что бактерии внедряются через наружные покровы, ДСФ ведут к поражению кожи и слизистых оболочек (рецидивирующие инфекции желудочно-кишечного тракта, периодонтиты, стоматиты, кариес, синуиты, риниты, отиты, дерматиты, фурункулез, карбункулы, стрептодермия, абсцессы, разнообразной локализации, инфекции дыхательных, мочевыводящих и половых путей). При дефектах переваривающей способности фагоцитов и нарушении хемотаксиса в очаг воспаления нейтрофил может разносить инфекцию по организму с развитием сепсиса, абсцессов внутренних органов. Устойчивость к генерализации инфекции и способность к локализации инфекции больше зависит от дефектов функционирования мононуклеарной фагоцитирующей системы.

Нейтрофилы поглощают и разрушают ИК. Деградация ИК происходит не только внутрифагосомально, но и вне клеток, за счет нейтральных протеиназ, которые выделяют стимулированные нейтрофилы в очагах воспаления, что особенно важно для разрушения фиксированных иммунных агрегатов, которые недоступны фагоцитозу.

В норме нейтрофилы прилипают к эндотелию, формируя пристеночный пул. Это легче осуществляется в венозном конце капилляра и посткапиллярной венуле. При избыточной аккамуляции нейтрофилов на эндотелии или слизистых нейтрофилы, выделяя ферменты, повышают чувствительность слизистых и эндотелия к бактериям. При септических состояниях колонизация сосудистой стенки бактериями может вести к расширению капилляров с образованием, например, розеолезной сыпи при брюшном тифе. ГКС и адреналин увеличивают число циркулирующих нейтрофилов за счет сокращения пристеночного пула. Это один из механизмов их противоаллергического и противовоспалительного действия.

Под системой фагоцитоза, в узком смысле этого слова, понимают нейтрофилы, нарушение функции которых мы и будем в дальнейшем рассматривать. Нарушения эти могут быть связаны как с самими нейтрофилами, так и с нарушениями в других системах (например, в гуморальном иммунитете или системе комплемента), что вторично приводит к снижению фагоцитарной функции. Некоторые варианты ДСФ классифицированы, однако, большая их часть носит вариабельный характер.

Нарушения фагоцитоза, первично связанные с патологией нейтрофилов можно разделить на три группы: различные варианты нейтропений, нарушения киллинга фагоцитированных бактерий и нарушения подвижности лейкоцитов. Факт нейтропении устанавливается общим анализом крови. Чаще всего встречаются вторичные варианты, связанные с лейкозами, аутоиммунными нарушениями, влиянием радиации, других вредностей. Первичная нейтропения, вернее нейтропения неясного генеза, получила название циклической нейтропении. Для этого состояния характерны нейтропенические кризы, когда повышается температура тела, имеются другие неспецифические инфекционные симптомы. (Нейтропенические кризы следует дифференцировать с агранулоцитарными реакциями, при которых требуется введение глюкокортикостероидов и Ig в больших дозах). Бактериальные инфекции при этом могут не носить гнойного характера в связи со сниженным содержанием нейтрофилов, а сопровождаться эрозированием и изъязвлениями. Это характерно и для вторичных нейтропений. Лечение данной нейтропении осуществляют с помощью длительной антибактериальной терапии с периодической сменой препаратов, а также назначают курсы гормонов и цитостатиков. По нашему мнению, введение цитостатиков опасно, а основной эффект можно ожидать от БД. Введение лейкомассы ограничено необходимостью контролировать совместимость по лейкоцитарным антигенам и небольшой продолжительностью жизни нейтрофилов. В организме имеется обычно избыточное количество нейтрофилов. Поэтому у лиц с хронической нейтропенией чувствительность к пиогенным бактериям повышается далеко не всегда, хотя пиогенные инфекции - основной признак ДСФ.

Нарушенная подвижность нейтрофилов (синдром “ленивых лейкоцитов”) может быть связана с несколькими причинами. Одной из причин являются дефекты актина - белка, участвующего в сократительной функции. В других случаях, передающихся по наследству и сцепленных с Х-хромосомой, отсутствует особый белок с молекулярной массой 110000. Это приводит к нарушению адгезии (прилипания) и, соотвественно, подвижности нейтрофилов и фагоцитоза. Существует также, передающийся по аутосомно-рецессивному типу, вариант нарушенной подвижности, связанный с дефектом актин-связывающего белка. Для данных состояний характерны различные бактериальные гнойные инфекции с поражением кожи, подкожной клетчатки, слизистых и внутренних органов. Диагностика осуществляется на основе этих признаков и лабораторных тестов на подвижность нейтрофилов, включая тест с камерой Boyden, “кожное окно” по Rebuk, тест миграции в агарозе или тест миграции в капилляре.

Нарушенное переваривание фагоцитированных бактерий может быть вызвано нарушением выработки кислородных радикалов или