Иммунореабилитология

Иммунореабилитология - руководство для врачей, издано в 2003 году, дополнено и подготовлено к переизданию в 2004 году, но мы его не переиздавали. Надо учитывать, что в эти годы мы не имели возможность назначать многие препараты, которые появились с того времени. Некоторые препараты заменены на новые, но всегда применение индометацина, может быть заменено на другой нестероид. Принцип назначения их тем не менее остается прежним. Сделаны новые открытия, например, в области теоретической иммунологии, но практическое применение в клинике не продвинулось. Материалы книги основываются на данных докторской диссертации "Иммунореабилитация часто и/или длительно болеющих респираторными инфекциями", опыте работы первого в мире Центра клинической иммунологии, организованного в Павлодаре.

Е.А.Бейсембаев

Б.Е.Кененбаева

 

ИММУНОРЕАБИЛИТОЛОГИЯ

 

Руководство для врачей

Издание 2-е, исправленное, дополненное 

 Рекомендовано Министерством здравоохранения и Учебно-методическим объединением Республики Казахстан в качестве руководства для врачей всех специальностей и студентов медицинских ВУЗов

Астана

2004

 

УДК 612.017.1 + 616–03 + 616–07 + 616–08–035 + 616.9

Рецензенты:

Шуратов Э.Х. – заведующий лабораторией вирусного гепатита, СПИД Института гигиены и эпидемиологии, д.м.н., профессор.

Муковозова Л.А. – заведующая кафедрой инфекционных болезней Семипалатинской государственной медицинской академии, д.м.н., профессор.

 

 

Авторский коллектив:

Бейсембаев Е. А., Кененбаева Б. Е.

Семипалатинская государственная медицинская академия

Кафедра терапии № 1 с курсом клинической иммунологии и аллергологии Павлодарского филиала РККП СГМА.

Адрес кафедры на базе ТОО «Bio Test-Optima» научно-практического центра регулирующей терапии: 637000, Казахстан, Павлодар, ул. Усолка, 62. Профессор Бейсембаев Еркен Асанович. Телефон кафедры: (7182) 57-66-74

 

Бейсембаев Е.А., Кененбаева Б.Е. Иммунореабилитология. Руководство для врачей. Издание 2-ое, исправленное, дополненное. 2004, 632с.

В этой книге доступно для практических врачей изложены современные представления о строении и функции иммунной системы, вариантах иммунологической недостаточности, иммунодефицитах, иммуносупрессии, иммунопатологии, стратегии и тактике иммунореабилитационных мероприятий у часто и/или длительно болеющих острыми и хроническими инфекциями, воспалительными, аллергическими заболеваниями и другой иммунопатологией. Рассмотрена иммунофармакология наиболее употребляемых средств.

 

ISBN

©  Е.А.Бейсембаев, Б.Е. Кененбаева, Астана, 2004

 


Введение

Иммунология, как наука об иммунной системе, выросла из наблюдения, что люди, перенесшие инфекционные заболевания, становятся к ним невосприимчивыми (“иммунными”). Первым достижением иммунологии считается профилактика инфекционных заболеваний, когда Дженнер применил вакцинацию против натуральной оспы. Но такая практика имела место в работе китайских врачей более 3000 лет назад. Вакцинация единственный способ, предотвращающий бешенство. Вакцинация избавила население от тяжелейшего заболевания – полиомиелита, поэтому её достижения бесспорны. Но у вакцинации есть и оборотная сторона медали, которую недостаточно рассматривают. Так, один и тот же вирус в неиммунном организме вызывает ветряную оспу, а в иммунном организме - опоясывающий лишай. Вакцинация от бруцеллеза привела к «ликвидации» острого бруцеллеза, так как инфекция сразу стала протекать как первично-хронический бруцеллез с тяжелейшим течением заболевания по ревматоидному типу. Известно, что корь, протекающая остро типично с высыпаниями, куда более доброкачественна, чем подострый склерозирующий панэнцефалит – медленная коревая вирусная инфекция (В.А.Зуев, 1988). Известно, что поствакцинальные энцефаломиелиты с летальным исходом наблюдались в пределах 5-10 случаев на 1 млн. привитых от оспы натуральной (О.В.Бароян, П.В.Лепин, 1972). Нетрудно посчитать сколько погибало людей, если прививочная компания против оспы, осуществляемая ВОЗ, охватывала от 400 до 500 млн. человек. Складывается впечатление, что вакцинация может у некоторых людей переводить острые инфекции в хронические. Если хроническая инфекция более безопасна, чем острая (например, полиомиелит), то иммунизацию несомненно проводить надо. В других, случаях возникают большие сомнения. Так, испытания показали, что вакцинация против туберкулеза ничего положительного не дает. А об отдаленных поствакцинальных последствиях можно только предполагать. Тем не менее прививки продолжают проводить, нанося, вполне возможно, серьезный ушерб будущему состоянию здоровья населения Казахстана. Вот это уже преступная консервативность. Например, не приводит ли вакцинация против гепатита В к гепатоклеточной карциноме? Вопрос, который остается без ответа, а вакцинация тем временем проводится часто с нарушением элементарных прав человека. Непривитому ребенку закрыта дорога в детские учреждения. С другой стороны, если в прошлом веке аллергия была у 1% населения, то теперь у 20-40%. Естественно, что последствия от вакцинации будут только ухудшаться с ростом аллергизации населения. Кроме того, в вакцинах применяются живые ослабленные (аттенуированные) штаммы возбудителей. Только сейчас начинают задумываться, что поведение этих микробов нельзя запрограммировать на добропорядочное по отношению к человеку. И известны случаи, когда вакцинные штаммы меняют свои свойства на патогенные, так как их никто не держит под контролем в организме человека. Давно пора признать, что в одних случаях вакцинация приносит пользу, в других дает большой вред. Мы многих больных вылечили только благодаря тому, что давали им гомеопатические разведения вакцинных препаратов, т.е. «клин клином вышибали». Календари прививок должны подвергнуться пересмотру. Ведь прививки осуществляют в период, когда ребенок не может должным образом отвечать на инфекцию. Отсюда, конечно, меньше реакций на прививку, но соответственно больше хронических инфекций. Сомнительна и практика оценки эффективности вакцинации. Например, об эффективность вакцинации от кори судят по титрам противокоревых антител. Однако, эффективность защиты от вирусных инфекций определяется клеточным иммунным ответом, а не гуморальным. Поэтому странно, что детей неоднократно ревакцинируют, если не обнаруживают антител, тогда как адекватный ответ клеточный. Ведь есть порог инфицирующей дозы, который переходить нельзя. Должны быть разработаны и достаточно испытаны принципиально новые и безопасные вакцины. Р.М.Хаитов и соавторы (2000) справедливо сетуют на упрощенное отношение к вакцинации, практически не изменившееся с XVII века. Подострый склерозирующий панэнцефалит после вакцинации против кори наблюдается с частотой от 0,5 до 1,1 случая на 106 доз введенной вакцины. Частота подострого склерозирующего панэнцефалита после перенесенной кори колеблется от 5 до 10 случаев на 106 заболеваний корью, т.е. в 5-20 раз выше (В.А.Зуев, 1988). Казалось бы это серьезный аргумент в пользу прививок. С другой стороны, уменьшение частоты заболеваний на 4-8 случаев на 106 обследованных – не такая уж большая разница. У привитых, вероятно, на столько же больше случаев тяжелейших поствакцинальных реакций с не менее печальным исходом. В таком случае овчинка выделки не стоит. Кроме того, не указывается были ли вакцинированы больные корью. Может быть у них вирус кори добавился в виде суперинфекции на фоне имеющейся вакцинной инфекции. Тогда это уже прямой вред от вакцинации. Тем более доказано, что корь протекающая типично с высыпаниями протекает более благоприятно, чем с подавленными высыпаниями. Данная статистика становится логически понятной, если коревой вирус наслаивается на коревую вакцинную инфекцию, что естественно дает более тяжелое течение в виде увеличения частоты подострого склерозирующего панэнцефалита. Поэтому сомнения в необходимости вакцинации от кори пока нельзя считать разрешенными. Выход может быть только в создании вакцин, не содержащих вирус. Такие вакцины пытаются создавать в Московском институте иммунологии.

Ревакцинация с введением вакцины в тоже самое место повторно грозит развитием феномена Артюса (повреждение иммунными комплексами). Поэтому вакцинацию и ревакцинацию стоит проводить в разные места. О.В.Возгомент, Е.И.Кривенко (2002) описывают случай атрофии спинного мозга и инвалидизации при повторном введении вакцины против клещевого энцефалита в то же самое место под лопатку. Авторы советуют отказаться от инъекций под лопатку, что может привести к поражению спинного мозга. По нашему мнению, вообще не стоит делать инъекций под лопатку, так как, если повторная инъекция будет в другом месте, то реакция все равно произойдет по месту первичного приложения аллергена. А реакция возле спинного мозга может легко на него перекинуться с инвалидизацией больного. При феномене Артюса в этой публикации прежде всего рекомендуются ингибиторы протеолиза, гепарин и обкалывание места инъекции новокаином. Введение в таких случаях адреналина противопоказано, а глюкокортикостероидов и антигистаминных препаратов неэффективно.

Появление новых инфекций (ВИЧ и СПИД), губчатого энцефалита, рост инфекционных заболеваний, в том числе в развитых странах, рост в десятки раз аллергии. Этим ознаменовался ХХ век. А, иммунология, открыв эти явления, к сожалению остается пока наукой сугубо экспериментальной. Врачи же начинают применять различные иммуностимуляторы, опираясь на сомнительные публикации и рекомендации. В то же время в книгах, посвященных иммунологии, лечению чаще всего отводят 1-3 странички на сотни страниц данных фундаментальных исследований, которые трудны для восприятия практикующим врачам. Понятна осторожность авторов в рекомендациях, но что делать врачам, чтобы помочь больным уже сегодня. Неправильное лечение наносит большой вред. Но неоказание иммунологической помощи, когда она требуется, наносит не меньший вред. Кроме того, учитывая широкую продажу и применение иммуностимуляторов и иммунокорректоров, необходимо повышать знания врачей о противопоказаниях к лечению не абстрактно, а конкретно. Когда никто не может помочь, кафедра оказывает эффективную помощь большинству больных. Вероятно, наш опыт достаточно полезен для врачей и студентов медицинских ВУЗов. Это заметил и академик Н.Д.Беклемишев, рецензируя наше двухтомное руководство в 1997 году, когда особо отметил интересные клинические примеры по лечению больных.

Из иммунологии развилась очень важная отрасль науки - клиническая иммунология, которая изучает причины возникновения различных нарушений в иммунитете, патофизиологические механизмы возникновения различных заболеваний, их диагностику, профилактику и лечение. Из клинической иммунологии вышла иммунореабилитология (Р.И.Сепиашвили), которая изучает способы востановления функциональной способности иммунной системы до физиологической нормы под воздействием комплекса лечебно-профилактических мероприятий. Нормализация иммунного статуса способствует выздоровлению больного от острого заболевания или к достижению стойкой ремиссии при хронической её форме. Реабилитация часто и длительно болеющих зависит от учета целого комплекса иммунологических и неиммунологических причин снижения противоинфекционной резистентности. Реабилитация иммунной системы проводится посредством регулирующего лечения параллельно с восстановлением биорегуляции других систем организма. Иммунореабилитация осуществляетсяне только иммунологическими методами и её нередко невозможно осуществить изолированно от коррекции функции других систем организма, так как все в организме взаимосвязано. Корригируя нарушения обмена веществ, можно устранить тяжелые нарушения в иммунной системе. Поэтому, нередко, диета является лучшим лечением, а человек болеет, только потому, что что-то ест вредное для него. Ведь  известно, что «запретный плод и сладок и приятен». Очень прав юморист С.Альтов, отвечая на все жалобы: «Наверное Вы что-нибудь съели». Сочетанное применение детоксикации, иммунокоррекции и этиотропного лечения улучшают результаты лечения, предупреждают обострения и рецидивы заболевания. Важно бывает и выяснить с каких признаков и по какой причине началось заболевание, чтобы уделить их коррекции наибольшее внимание.

В настоящее время теоретической иммунологией открываются все новые и новые клетки, факторы, механизмы. Предлагаются разнообразные подходы к диагностике, лечению. Однако, выводы из экспериментальных опытов часто не применимы в клинике. Многочисленные методы иммунореабилитации, публикуемые в научных журналах, при проверке на практике не дают столь обнадеживающих результатов. Мы солидарны с рекомендациями о необходимой осторожности в применении иммунологических препаратов (Р.М.Хаитов, Р.И.Сепиашвили, А.Н.Чередеев, В.С.Ширинский и другие). Поэтому мы воздержались об упоминании многих современных иммунологических средств, как недостаточно нами проверенных. Некоторые препараты на практике не оправдывают себя. Это похоже на прежнюю компанию, когда при всех заболеваниях во всех журналах рекомендовался левамизол, а мы в основном отмечали побочные эффекты от его применения. Но наши критические статьи рецензентами отвергались, пока в Германии препарат не был запрещен для употребления в медицине.Теперь это чрезмерное увлечение в прошлом, но появились новые препараты, которые рекомендуют в последнее время. Однако, по опыту нашей работы одни методы лечения оправдали себя, а другие нет. Поэтому, если мы не упоминаем некоторые модные иммунные препараты, то мы просто не хотим делать скроспелых отрицательных выводов на фоне общего одобрительного тона многих статей, многие из которых носят неприкрытый рекламный характер. Вероятно, если врач и больной убеждены, что новое лекарство поможет, то оно и помогает. Ведь вера в выздоровление – это великая сила. С другой стороны, оказывая помощь больному с иммунологической недостаточностью с морально-этических соображений невозможно пользоваться двойным слепым методом при исследовании, так как это снижает эффективность лечения, исключая немаловажный психотерапевтический эффект.

Мы можем только подсказать некоторые критерии при анализе различных публикаций. Если какой-то один иммунологический препарат (например, тактивин при салмонеллезе) предлагается для лечения всех клинических форм какого-либо заболевания, независимо от индивидуальных проявлений болезни у человека, то это неверно. «Лечить надо не болезнь, а больного». Во-вторых, если в публикации нет указаний на конкретные показания и, самое главное, противопоказания к употреблению препарата, то его нельзя всерьез принимать. Даже гомеопатические препараты назначаемые неправильно могут принести серьезный вред больному, а об других препаратах и говорить не приходится. В третьих, если препарат помогает всем больным 100%, не имеет побочных действий, то этого просто не бывает.

Давно пора, например, прекратить практику применения биостимуляторов. Торфот – это в принципе экстракт из болота. Его вряд-ли стоит вводить и без того больному человеку. Экстракт плаценты совсем ничего не стимулирует кроме аллергии. Алоэ ведет к портальной гипертензии, геморрою и недержанию сфинктеров (Н.М.Вавилова, 1994). Стекловидное тело грозит заражением прионными инфекциями и развитием аутоиммунных реакций против стекловидного тела глаза. Стенли Прусинер получил Нобелевскую премию за открытие прионов – возбудителей инфекции нового типа. К прионам относят возбудителей губчатого энцефалита – бешенства коров, буквально поразившего всю Европу. Хотя публикации С.Прусинера на эту тему идут с 1982 года, наши врачи продолжают вводить стекловидное тело. Стоит ли в этом свете вводить церебролизин – гидролизат вещества мозга. Не спровоцируем ли мы в будущем повреждение собственного мозга или стекловидного тела или самого больного.

 
   

 

 

 

                                                                       контроль

 

 

 

                                                                                   5,2 раза

 

 

 

 

                                                                       детский сад № 40

 

Рис. № 1. Снижение заболеваемости в детском саду при проведении иммунореабилитации больных и иммунопрофилактики респираторных инфекций по сравнению с контрольным.

 

Постоянный с 1989 года научный анализ лечебной деятельности Павлодарского центра клинической иммунологии по оказанию помощи больным с иммунологической недостаточностью, которым никто не мог помочь, имел целью выбрать наиболее оптимальные методы лечения тех или иных состояний не для защиты диссертаций, а для выяснения критериев как их нам самим лучше лечить в будущем. Мы разрабатывали рекомендации прежде всего для врачей иммуноцентра, и неоднократно их проверив, уже доводили до сведения врачей на циклах усовершенствования. Но большинство врачей еще не знает о наших разработках. Научный анализ иммунореабилитационной работы позволил предложить наиболее предпочтительные, по нашему мнению, подходы в лечении часто и длительно болеющих. При этом учитывались не только ближайшие, но и отдаленные результаты клинических наблюдений.

Эффективность иммунореабилитации (Е.А.Бейсембаев, 1992) выразилась, например, в снижении заболеваемости в детском саду в 5,2 раза (см. рис. №1). Тогда как в контрольном детском детском учреждении в связи с подъемом респираторных инфекций заболеваемость возрастала, в детском саду, где проводилась оздоровительная работа случаи заболеваний неуклонно уменьшались.

Т.А.Славянская (1999) показала, что применение пролонгированной рациональной схемы поэтапной иммунореабилитации позволяет значительно снизить число обострений (в среднем на 95-98%), в 4-5 раз увеличить длительность ремиссии, уменьшить потребление медикаментозной терапии, повысить трудоспособность и качество жизни больного. Иммунореабилитология, как передовая наука, получила международное признание (Р.И.Сепиашвили, 1998) и её достижения необходимо знать врачам всех специальностей.

Всегда ли необходимо вмешиваться в процесс саморегуляции организма? Может ли часто и длительно болеющий выздороветь сам? По нашим данным, спонтанная нормализация иммунного статуса среди часто болеющих детей дошкольного возраста наблюдалась в 10±4% случаев. При иммунореабилитации (за 1 год наблюдения) выздоровление или длительная ремиссия с нормализацией иммунного статуса наблюдалась у 70 ± 5 % детей, а у 30 ± 4 % детей уменьшилась тяжесть и продолжительность респираторных эпизодов. В результате дальнейшей работы эффективность реабилитационных мероприятий достигла 96±3%, а при вторичных иммунодефицитных состояниях она достигла 100% эффекта. До иммунореабилитации иммунологические показатели среди 150 детей, посещающих детский сад, укладывались в пределы нормы лишь у 3±2%. Значит в экологически неблагополучных районах редко у кого из «практически здоровых» имеются нормальные иммунологические показатели. При проведении неспецифической иммунопрофилактики отмечено значительное снижение частоты респираторных инфекций среди практически здоровых детей, по сравнению с контролем. Поэтому неспецифическая иммунопрофилактика необходима большинству практически здоровых, не говоря уже о больных.

В учебном пособии описываются оригинальные подходы к диагностике, лечению и профилактике при различных вариантах иммунологической недостаточности, дается собственная классификация иммунопатогенеза инфекционного синдрома. Кроме того, уделяется внимание неиммунным механизмам снижения противоинфекционной резистентности. В большинстве случаев неиммунные и иммунные механизмы сочетаются. Среди часто и длительно болеющих могут быть широко представлены разнообразные неиммунные причины снижения резистентности к инфекционным заболеваниям. Их необходимо исключить в первую очередь. Среди оставшихся больных различные варианты иммунодефицитных состояний встречались у 18%, а в остальных случаях имело место дефекты специфического  и неспецифического подавления иммунного ответа, которое требует еще более сложной иммунореабилитации.

В клинической иммунологии еще не приняты термины и не отработана диагностика состояний с эндогенным подавлением (супрессией) иммунного ответа, а тем более с недостаточностью механизмов иммуносупрессии. Авторы попытались дать врачу прежде всего опорные клинические признаки для их диагностики, так как они оказались очень важными для выбора метода реабилитации, а с другой стороны, мы не загружали учебник многими данными, которые пока не применимы в клинике. Без лабораторной диагностики невозможно представить развитие клинической иммунологии. Но в большинстве случаевклиническая диагностика имеет определяющее значение, а лабораторная диагностика - вспомогательное. Поэтому всегда высшей похвалой для врача является титул - «клиницист». С другой стороны, некоторые состояния выявляютсятолько лабораторно. Врач прежде всего должен иммунологически мыслить, даже не имея иммунологических анализов на руках. Опыт иммунореабилитационной деятельности показал, что в большинстве случаев, но разумеется не всегда, можно обойтись без трудоемкого иммунологического обследования, так как анамнез болезни и клинические признаки в десятки раз информативнее лабораторных признаков. Но выставлять окончательный иммунологический диагноз без иммунограммы нельзя. По лабораторным данным интерпретировать состояние иммунного статуса больного без анализа клиники болезни нельзя тем более. За 14 лет работы авторы изучили клиническую значимость более 360 иммунологических методов обследования и прекратили применять большинство методик, так как обнаружили, что они полностью коррелируют с клиническими данными, а значит их применение имеет только вспомогательное значение. Например, проба Кумбса оказалась положительной у большинства хроников и не является тестом для диагностики аутоиммунной анемии. Скорее тест говорит о важной роли мембраны эритроцита, на которой прикрепляются антигены и антитела, что хорошо освещено В.А.Козловым. Если Вы видите у больного клинические признаки пониженной продукции кортизола, а при обследовании лаборатория выдает «нормальные» показатели кортизола в крови или 17-КС мочи, то спросите у больного не было ли у него стресса в период сдачи анализов. Вы убедитесь, что это был компенсаторный, обусловленный стрессом, всплеск гормональной активности. Последующее обследование больного в обычном для него спокойном состоянии подтвердит Ваше предположение о сниженной продукции кортизола. Поэтому когда мы говорим о важности клинических признаков, это не значит, что мы совсем игнорируем лабораторные данные. Мы их приводим там, где это необходимо, но специально не перегружаем приводимые истории болезни ненужными лабораторными данными.

Иммунологические исследования, оказались хорошим маркером при популяционных исследованиях для выявления лучших методов лечения, но их надо осторожно применять, как диагностический критерий у конкретного больного. Например, снижение содержания тех или иных клеток в крови может быть связано с их адекватной реакцией на изменение ситуации с миграцией клеток в очаг воспаления. С другой стороны, снижение клеток может быть истинным, но это можно будет твердо установить лишь при неоднократном обследовании в динамике. Уменьшение количества клеток еще не говорит о снижении их функции. Например, при выраженных нейтропениях может не выявляться дефектов их фагоцитирующей функции. Кроме того, постановка функциональных тестов in vitro (в пробирке) cущественно искажает условия, с которыми имеют дело клетки in vivo (в организме). Низкое содержание специфических антител может обусловить гуморальную недостаточность или вторично привести к снижению функциональной активности нейтрофилов. При этом, общая концентрация иммуноглобулинов может быть в пределах нормы. Анализируя клинику, сопоставляя её с лабораторными данными, врач должен разобраться в таких случаях. Нам приходилось видеть как по снижению количества клеток ставили неверный диагноз иммунодефицита, или при «нормальной» иммунограмме снимали у больного подозрение на иммунную патологию, когда клинические проявления болезни не оставляли в этом никаких сомнений. Таким образом, вредно как преувеличивать лабораторные данные, так и недооценивать их. Лабораторное обследование функциональной активности макрофагов, клеток Лангерганса в клинике малоприменимо, тогда как определенный симптомокомплекс позволяет вполне обоснованно судить о нарушении функции макрофагов и макрофагоподобных клеток. Поэтому, если врач не проводит грамотно иммунореабилитацию, его не может извинить даже отсутствие иммунологической лаборатории. Прежде всего необходимы иммунологические знания, только тогда у врача появится потребность обследовать больного. Интерпретация иммунограммы возможна только в сопоставлении с клиникой болезни у конкретного больного.

Опыт ведения больных с острыми воспалительными заболеваниями показывает, что клиническое улучшение состояния больного опережает более, чем в половине случаев восстановление иммунного статуса до нормальных величин по лабораторным данным. Обследование в динамике позволяет контролировать состояние больного, когда клиническая симптоматика уже исчезла или клинической симптоматики нет совсем. Таким образом, лабораторная диагностика важна для постановки диагноза, но еще большее значение она имеет для контроля эффективности лечения. Когда у больного в процессе лечения исчезает клиническая симптоматика, иногда только по иммунограмме можно следить за полнотой реабилитации. Коррекция выявленных отклонений в иммунном статусе значительно снижает заболеваемость по сравнению с контролем. Если таким больным при выписке из стационара не назначить иммунореабилитационные мероприятия, часть из них вернется с рецидивом или даст хронизацию процесса. То же самое можно сказать и о больных, лечившихся по поводу обострении хронической патологии. В данном случае проведение иммунореабилитационных мероприятий приобретает еще большее значение; они должны проводиться длительно и под контролем. В результате обследования в динамике клиническая значимость первоначального лабораторного обследования больного возрастает.

Учебник отражает опыт работы авторов, оказывающих лечебно-профилактическую помощь часто и длительно болеющим, у которых оказалась неэффективным предшествующее лечение. Материалы руководства и практические рекомендации опираются также на результаты научных исследований авторов и анализ литературных данных, посвященных различным проблемам иммунологической недостаточности. При изложении различных вопросов предпочтение отдавалось практической ценности сведений для будущих врачей различного профиля. В медицине особенности местного лечения определяют специальность врача. Но принципы иммунологического лечения едины для врачей всех специальностей.

Первым в Казахстане ввел преподавание иммунологии для студентов заслуженный деятель науки Республики Казахстан профессор Е.С.Белозеров, подготовивший для страны сотни остепененных иммунологов, в том числе и авторов данной книги, не говоря уже о тысячах врачей, которые знают об иммунологии теперь непонаслышке. Авторы впервые в бывшем СССР ввели преподавание клинической иммунологии в системе усовершенствования врачей. У нас обучались врачи и научные работники от Днепропетровска до Приморского края, от Анадыря до Мурманска, от Норильска до Алматы и Бишкека. Следует отметить, что в Казахстане издана одна из лучших книг для практических врачей по клинической иммунологии, изданная Алма-атинскими авторами (Молдахметов С.К., Дауранов И.Г., Путилина Л.А.//Иммунитет в алгоритмах здоровья.-Алматы, 2003, 263с.).

Поскольку книга представляет собой первую попытку создать учебное пособие для практических врачей и студентов медВУЗов, она разумеется не лишена недостатков. Авторы осознают, что они не привели многие достижения из области фундаментальной иммунологии, так как неясно еще их прикладное значение для медицины. Такую информацию можно почерпнуть, например, из трудов W.E.Paul, Б.Д.Брондз, Р.М.Хаитова, А.Д.Адо, Н.Д.Беклемишева, В.А.Козлова, И.Г.Цоя и др., так как естественно, что теоретическая иммунология существенно опережает в развитии прикладные её направления. Следует отметить особые заслуги в развитии и пропаганде иммунореабилитологии академика Р.И.Сепиашвили. Мы особо благодарны академику НАН РК Н.Д.Беклемишеву за многие полезные замечания при рецензировании наших прежних работ, от которых выиграло содержание данного труда. Авторы не смогли в достаточной степени доступно представить информацию, как это могут делать Р.В.Петров, Е.С.Белозеров, О.В.Бароян, В.Г.Галактионов и другие. Мы не могли в одной книге скрупулезно разобрать все дефекты или отразить все возможности трактовки и интерпретации иммунологических методов исследования или лечения в различных областях, так как невозможно изложить рецепты на все случаи жизни. Мы можем только отослать читателя к трудам L.Jager, N.R.Rose, S.Cohen, S.Douglas, И.И.Балаболкина, А.В.Караулова, П.Н.Кашкина, К.А.Лебедева, Е.И.Соколова, А.Н.Маянского, В.И.Покровского, В.А.Насоновой, А.А.Шортанбаева, В.С.Мошкевича и многих других. Но наша точка зрения не может во всем совпадать с мнением других авторов.

В книге даются необходимые сведения для практических врачей, проверенные Павлодарским Центром клинической иммунологии за 15-летний период работы. по иммунореабилитологии. Такой книги до сих пор нет и, по нашему мнению, она крайне необходима для врачей и студентов медВУЗов.

Значительная часть сведений, приведенных в учебном пособии, отражает опыт преподавания иммунореабилитологии кафедрой клинической иммунологии, аллергологии и внутренних болезней Павлодарского факультета усовершенствования врачей Семипалатинской государственной медицинской академии, а также результаты практической работы Центра клинической иммунологии, созданного нашей кафедрой при поддержке администрации Павлодарской области. Все предыдущие издания наших руководств (1992,1997,1999гг.) получили положительную оценку со стороны практических врачей и рецензентов и быстро превратились в библиографическую редкость. В связи с этим возникла необходимость в издании данной книги. По сравнению с предыдущим изданием существенно расширены разделы книги, посвященные тактике врача в лечении аллергии и псевдоаллергии.

Авторы благодарят всех, кто оказывал нам посильную помощь и поддержку.

 

Строение и функции иммунной системы

Термин “иммунитет” происходит от “immunis” (лат.), что обозначало в древнем Риме граждан, свободных от государственных повинностей. Вначале этот термин использовался, чтобы отметить резистентность организма к инфекциям. Современные достижения науки показали, что иммунитет необходим организму для охраны генетического постоянства внутренней среды организма. Р.В.Петров (1976) дал, по нашему мнению, самое емкое ему определение: “Иммунитет -это способ защиты организма от тел и веществ, несущих признаки генетически чужеродной информации”. Все “свое” он должен контролировать, чтобы уничтожить все “измененное свое” (клетки организма с разнообразными изменениями или повреждениями: инфицированные, мутантные, аберрантные, опухолевые, раковые и т.п.). Такая защита нужна прежде всего от злокачественных опухолевых новообразований и от инфекционных заболеваний с внутриклеточным паразитированием возбудителей. В настоящее время многие достижения иммунологии можно объяснять и с позиций взаимодействия информационных полей различных объектов, изучаемых квантовой физикой. В этой связи восхищает гениальность определения иммунитета, данная Р.В.Петровым, но до сих пор не понятая современниками.

О нарушении иммунного ответа и нарушении репарации можно судить, например, по сохранению в крови лейкоцитов с аберрантными повреждениями хромосом (Е.А.Бейсембаев, 1997), которые можно выявить по результатам цитогенетических исследований. Стимуляция иммунного ответа приводит к уничтожению аберрантных клеток, а значит и к усилению иммунной защиты организма. Нарушения в иммунитете приводят к заболеваниям. Эти изменения в иммунном ответе можно выявлять, контролировать и устранять, т.е. не только лечить заболевания, но и предупреждать их.

Для охраны генетического постоянства внутренней среды организма (Р.В.Петров, Р.М.Хаитов, 1981) иммунитет уничтожает не только “измененное свое”, но и “чужое” (трансплантированные органы и ткани, инфекционные и паразитарные агенты). Чтобы не болеть инфекционными заболеваниями, надо иметь хорошую противоинфекционную защиту. Чтобы пересаженные органы и ткани приживались приходится подавлять иммунный ответ. Подавлять иммунный ответ приходится иногда и в тех случаях, когда возбудитель болезни сам по себе не причиняет большого вреда организму и избавиться от него бывает трудно. В таких случаях снятие иммунного ответа на данный возбудитель ведет к исчезновению симптомов болезни. Большинство людей являются постоянными носителями различных микроорганизмов или постоянно контактируют с ними, но именно неправильное реагирование на инфекционный агент может вести к возникновению заболевания. Не всегда лечение инфекционного заболевания должно быть направлено на решительное истребление данного микроорганизма, тем более, что часто это бывает невозможно осуществить.

Таким образом, в задачи иммунитета входит уничтожение всего, что данному организму чужеродно: вирусы, бактерии, грибы, простейшие, гельминты, мутантные и раковые клетки, трансплантированные органы и ткани, некоторые лекарственные препараты, органические вещества и т.п. В задачи иммунологии входит прежде всего профилактика и лечение разнообразных инфекционных и неинфекционных заболеваний путем повышения резистентности организма к данным заболеваниям, коррекции силы и направленности иммунного ответа, восстановления необходимого баланса хелперных и супрессорных механизмов.

Иммунный ответ направлен против антигенов или точнее антигенных детерминант. Что такое антиген и антигенная детерминанта? Антигеном называют тела и вещества, которые несут признаки генетически чужеродной информации и при введении в организм способны вызвать иммунный ответ(Р.В.Петров, 1976). Антигеном могут выступать, например, определенные структурные элементы клеточной стенки бактерий, мембран клеток и т.д. Антиген, как явствует из определения, способен вызвать иммунный ответ, но при определенных обстоятельствах он может наоборот способствовать подавлению иммунного ответа против себя. В первом случае, антиген, вызывая иммунный ответ, выступает как иммуноген. Во втором случае, антиген способствует формированию неотвечаемости или подавлению (супрессии) иммунного ответа. Благодаря данному механизму, многие возбудители могут длительно выживать в организме хозяина, способствуя бессимптомному носительству или хронизации инфекции. Неспособность организма к иммунному ответу против определенного антигена обозначается, как иммунологическая толерантность, а сам антиген, в таких случаях, могут называть толерогеном (Л.Н.Фонталин, Л.А.Певницкий, 1978). Фрагмент молекулы антигена, против которого идет иммунный ответ, называется антигенной детерминантой (АД). Любой возбудитель обычно имеет много антигенов (АГ) и еще больше повторяющихся антигенных детерминант.

Поэтому маловероятно, чтобы организм не отвечал бы против всех антигенов без специфического подавления иммунного ответа со стороны возбудителя. С другой стороны, вирус может встраиваться в геном клеток хозяина, т.е. становиться “своим” и передаваться вертикально из поколения в поколение. Это определяет истинное вирусоносительство, когда вирус длительно персистирует в организме хозяина, не индуцируя иммунный ответ. Передача микроба трансплацентарно также предрасполагает к формированию персистирующей инфекции, вероятно, вследствие высокого уровня супрессии (подавления) иммунного ответа, что необходимо для нормального течения беременности. Например, попав трансплацентарно или инфицировав плод в родовых путях, вирус гепатита В может длительно персистировать в организме хозяина, вызывая хронический гепатит или не причиняя ему особого вреда, но к 40-50 годам обусловить возникновение гепатоклеточной карциномы (В.И.Говалло, 1987).

Способность антигенов вызывать иммунный ответ зависит от их иммуногенности. Антигены представляют собой обычно сложные молекулы (протеины, нуклеопротеины, полисахариды, липополисахариды), но только определенные участки антигенов (антигенные детерминанты) могут приводить к развитию иммунного ответа. Вещества с молекулярной массой от 1000 до 10000 дальтон (ангиотензин, инсулин и др.) обычно слабо иммуногенны. Вещества с молекулярной массой менее 1000 дальтон, как правило, неиммуногенны, но вступая в комплекс с другими веществами, например, белками организма, приобретают свойства антигенов.

Иммуногенность зависит от дозы антигена. Введение большей дозы антигена приводит к более выраженному ответу. Однако, эта закономерность сохраняется до определенного предела. Очень высокие дозы антигенов вызывают состояние специфической ареактивности (иммунологической толерантности), а антиген становится толерогеном. Примером может служить состояние анергии у больных туберкулезом с отрицательными туберкулиновыми пробами. Индукция толерантности может оказаться полезной для подавления иммунного ответа против трансплантата, в лечении аутоиммунных и некоторых аутоиммуноподобных состояний, в иммунотерапии аллергических заболеваний.

Наиболее выраженными антигенными свойствами обладают белки, ДНК и РНК. Липиды в очищенном виде, по-видимому, антигенностью не обладают, но в комплексе с белками могут проявлять себя как гаптены. Например, антитела к кардиолипину дают перекрестные реакции с антигенами возбудителя сифилиса. Это одна из причин перекрестных реакций, что важно учитывать при учете результатов серодиагностики. При соединении с белковыми молекулами антигенность появляется у декстранов. Вещества, которые вызывают иммунный ответ только после соединения с носителем (белком) называют неполными антигенами или гаптенами.

Гаптены являются частой причиной развития аллергических реакций. Многие лекарственные препараты относятся к гаптенам и при определенных условиях могут приводить к развитию лекарственной аллергии. Например, некоторые гаптены, получившие название протоантигенов, легко соединяются с белками in vivo, приобретая при этом антигенные свойства и способность вызывать повышенную чувствительность кожи. К ним относятся тяжелые металлы, органические натуральные и синтетические вещества (антипирин, пенициллин, стрептомицин и др.), ароматические амины (анилин, нитрофенолы), эфирные масла растительного происхождения.

Изменение профиля иммунного ответа на антиген могут также приводить к аллергическим реакциям. Например, при повышенной продукции противостафилококковых антител, относящихся к классу IgE, вместо синтеза антител класса IgG и IgA, у больного возникают проявления инфекционной аллергии в форме экссудативно-катарального диатеза, экземы, аллергического дерматита или инфекционно-аллергической бронхиальной астмы. В таких случаях, антиген выполняет роль аллергена (А.Д.Адо, 1978). Характер аллергена часто хорошо выявляется по данным анамнеза. Если его не удается установить методом опроса больного, то чаще врач имеет дело с инфекционным аллергеном или с псевдоаллергическими реакциями.

 

Например, у ребенка экссудативно-катаральный диатез, связанный с повышенным синтезом IgE-антител к стрептококку. У ребенка могут быть реакции на кисломолочные продукты, заквашиваемые молочнокислым стрептококком. Это не аллергия к кефиру, а аллергия к стрептококкам. Такие дети прекрасно переносят молочнокислые продукты заквашиваемые лактобактериями (лечебный продукт “Наринэ”, ацидофильное молоко и т.п.). Обострения диатеза отмечались на сладкое, прием разнообразных продуктов. Кормление привело к развитию мастита у матери и постоянным усилением зуда у ребенка после каждого прикладывания к груди. Это не аллергия к молоку матери, не аллергия к тому, что мать “что-нибудь съела”.После приема пищи у ребенка шло интенсивное размножение стрептококков в носоглотке, ротовой полости, что приводило к обострению заболевания. При кормлении грудью ребенок обсеменял молочную железу, в которой как в термостате развивались стрептококки, что при каждом кормлении приводило к дополнительному инфицированию ребенка и естественно к обострению. У матери были частые эпизоды стрептококковых инфекций (обострения хронического тонзиллита, мастит). Обычная тактика с удалением из питания провоцирующих продуктов (элиминационная диета) приводила к гиповитаминозам, гипотрофии и в конечном счете к снижению резистентности к стрептококковой и другим инфекциям. Применение этиотропного лечения, назначение лечебного продукта “Наринэ”, способного лизировать стрептококки, коррекция иммунного ответа со стимуляцией продукции IgG-противострептококковых антител привела к излечению матери и ребенка или к длительной ремиссии (Е.А.Бейсембаев и соавт., 1997).

 

В роли носителя антигенов могут выступать эритроциты (В.А.Козлов, 1999), что обусловливает их разрушение иммунной системой, вплоть до развития клинической картины аутоиммунной (вернее аутоиммуноподобной) гемолитической анемии. Аутоиммуноподобной, т.к. иммунный ответ идет не против эритроцитов, а против “чужих” антигенов на эритроците. При аутоиммунных заболеваниях (иммунный ответ против “своего”) - необходимо подавлять иммунитет. При аутоиммуноподобных заболеваниях необходимо удалить “чужие” антигены, например, применяя этиотропную терапию. По нашему мнению, многие аутоиммунные заболевания являются аутоиммуноподобными, однако для реальной реабилитации необходимо найти не только возбудитель болезни, но и располагать эффективными этиотропными средствами. К сожалению, нередки ситуации, когда технически трудно найти возбудитель болезни или против этиологического агента нет достаточно эффективных средств. В таких случаях, приходится подавлять иммунный ответ, а значит уменьшать воспалительную реакцию и повреждение тканей, улучшать качество жизни больного, но обрекать его на хроническое течение заболевания. Эритроциты уносят комплексы антиген-антитело-комплемент в синусоиды селезенки и печени, где их фагоцитируют макрофаги. Анемия – это следствие. Механизм её развития – гематофагоцитарный синдром. Этиология – инфекция. Гепатолиенальный синдром является проявлением гематофагоцитарного синдрома. Приведем пример такой аутоиммуноподобной гемолитической анемии:

 

Больная 19 лет поступила в реанимационное отделение с диагнозом аутоиммунной гемолитической анемии. За две недели до начала болезни перенесла на ногах ангину, рационально не лечилась. Затем усилилась слабость, бледность, в крови неуклонно снижалось содержание эритроцитов, несмотря на внутривенные вливания отмытой эритроцитарной массы. Каждое введение эритроцитарной массы сопровождалось высоким подъемом температуры, которая была в остальное время изредка субфебрильной. Температурная реакция наблюдалась несмотря на массивное введение глюкокортикостероидов. При осмотре отмечено увеличение печени и селезенки, выраженная бледность с сероватым оттенком кожных покровов, субиктеричность склер. Связав заболевание с тонзиллогенной природой, была построена логическая цепочка: Стрептококковая инфекция, которая протекала в виде ангины вследствие недостаточности нейтрофильных фагоцитов перешла в сепсис. Опсонизация эритроцитов бактериальными стрептококковыми антигенами и антителами привела к их лизису (гемолитическая анемия аутоиммуноподобная) и захвату мононуклеарными фагоцитами эритроцитов, что объясняет подъем температуры при вливании эритромассы, увеличение печени и селезенки, вследствие усиленной элиминации опсонизированных эритроцитов гиперактивированными макрофагами (гематофагоцитарный синдром). Поставлен диагноз: Тонзиллогенный сепсис, осложненный гематофагоцитарным синдромом и аутоиммуноподобной гемолитической анемией. Учитывая тяжелое состояние больной, у которой из крови был высеян в последующем стрептоккокк, немедленно начата терапия антибиотиками широкого спектра действия и блокировалась функция макрофагов коллоидными препаратами (полиглюкин по 800мл ежедневно). Эритромассу не потребовалось вводить, так как состояние больной быстро улучшалось, количество эритроцитов также быстро повысилось.

Данная история поучительна и в другом плане. Больная потому и не лечила ангину, что она её сильно не беспокоила. Слабая местная защитная реакция иногда и не замечается больным, но способствует генерализации инфекции. Сильная местная защитная реакция, наоборот, препятствует проникновению инфекции дальше. Поэтому при сепсисе нередко трудно найти очаг инфекции.

 

Известно утверждение, что, если болезнь имеет черты аутоиммунного заболевания, развивается как аутоиммунное заболевание и реагирует как аутоиммунное заболевание, оно таковым и является (N.R.Rose, I.R.Mackay, 1998). Красиво сказано, но наш пример показывает, что не все так просто.

Собственные ткани и клетки не индуцируют иммунный ответ против себя, возможно, за счет формирования иммунологической толерантности. Исключение составляют так называемые “забарьерные” антигены, которые в норме не контактируют с макрофагами и лимфоцитами (хрусталик глаза, сперматозоиды и др.), а значит их иммунная система не знает, как “своих”. Повреждение, например, гематотестикулярного барьера при орхите, прорастание сосудов в очаг поражения и проникновение иммунокомпетентных клеток в неизвестную для иммунной системы зону могут стать причиной мужского бесплодия. Вот это истинное аутоиммунное заболевание и при его лечении следует только подавлять иммунный ответ. В этой связи надо задуматься стоит ли парентерально вводить стекловидное тело. Ведь имеется опасность развития аутоиммунного заболевания и инфицирования вирусом коровьего бешенства. Как поется в известной песне: «Потом ей станет хуже, но это уж потом». Казеин, при прекращении кормления грудью, поступает в кровь и может вызвать появление специфических антител. Антигенные свойства могут появиться и у собственных клеток и тканей при изменении их нормальной структуры (влияние холода, ожоги, радиация, рак и т.д.).

Защита генетического постоянства внутренней среды организма осуществляется специфическими (иммунными) и неспецифическими (неиммунными) механизмами, хотя данное разделение произвести подчас невозможно. Совпадение по тем или иным антигенным детерминантам является причиной перекрестных реакций между различными антигенами. Нуклеопротеид стрептококка может вызвать перекрестные реакции с коллагеном. Это один из возможных механизмов, способствующих возникновению ревматизма и диффузных болезней соединительной ткани.

Некоторые антигены человека могут обнаруживаться только на определенных стадиях развития (стадиоспецифические антигены) или при патологических состояниях. Например, альфа-фетопротеин синтезируется в эмбриональном периоде. Выявление альфа-фетопротеина используется для диагностики беременности, определения многоплодия и эмбриональной аденокарциномы.

Антигены разделяют также на тимусзависимые и тимуснезависимые. Для развития иммунного ответа против тимусзависимых антигенов требуется обязательное участие Т‑лимфоцитов. Против них вначале синтезируются антитела класса IgМ, а затем IgG или IgA. Против тимуснезависимых антигенов (бактериальные полисахариды, липополисахариды, декстран, ферритин и т.п.) синтезируются антитела класса IgM. При этом нет необходимости в участии в иммунном ответе Т‑лимфоцитов. Тимуснезависимые антигены характеризуются многократным повторением тех же самых антигенных детерминант и способны включать В-лимфоциты и обеспечивать их полноценное развитие до конечной стадии антителопродуцентов без помощи Т-хелперов. Тимусзависимые антигены, особенно вирусы ВИЧ-инфекции, Эпштейн-Барр вирусной инфекции, способны вызывать поликлональную активацию В‑лимфоцитов, сопровождающуюся синтезом антител различной специфичности и клиникой инфекционного мононуклеоза, мононуклеозоподобного синдрома, лимфоаденопатии. Тимуснезависимые антигены могут вызывать активацию системы комплемента по альтернативному пути. Нередко человек может болеть, только потому, что на тимусзависимый антиген идет тимуснезависимый ответ и наоборот. Применяя иммунокоррекцию и необходимый тип антигена, можно изменить профиль иммунного ответа и излечить больного. Но, изменяя профиль ответа в ненужную сторону, можно геликобактериоз из гастрита перевести в язвенную болезнь, назначая нестероиды. Поэтому иммунокоррекцию необходимо проводить осторожно. Но излишняя осторожность не позволяет излечить больного.

Иммунная система человека представляет собой мощный и разносторонний механизм защиты с широким кругом эффекторных (от effector (англ.) – отвечающих, действующих) функций и сложным регуляторным процессом. Изучение и понимание функциональной организации иммунной системы дает врачу ключ к эффективной профилактике и лечению целого ряда болезней в практике специалиста любого профиля. Система иммунитета представляет собой совокупность лимфоцитов и фагоцитов, а также продуцируемых ими гуморальных факторов. Все иммунокомпетентные клетки генетически однородны, но исключительно гетерогенны по функциональным свойствам и специфичности рецепторов. Этим объясняется способность иммунной системы отвечать на практически любой антиген. Разнообразие антител достигается, как доказал лауреат Нобелевской премии С.Тонегава, постоянными целенаправленными соматическими (ненаследственными) мутациями. Лимфоидные клетки под влиянием антигенного раздражения как бы перетасовывают свои гены, создавая огромное множество различных комбинаций. Эти изменения проявляются в разнообразии, продуцируемых лимфоцитами, антител и в наборе рецепторов на поверхности клеток, функциональных особенностях лимфоцитов. Революционное значение открытия С.Тонегавы заключается в том, что порядок генов в геноме соматических клеток человека и животных до этого считался неизменным.

Изменения в генетическом аппарате клеток, происходящие вследствие соматических мутаций, отражаются на их фенотипе. Фенотип клеток проявляется, в частности, набором рецепторов на их поверхности. В процессе дифференцировки лимфоцитов происходят изменения в генетическом аппарате клеток, что ведет к изменению фенотипа клеток. Антигеннезависимая дифференцировка Т‑лимфоцитов идет в тимусе, а антигензависимая в периферических лимфоидных органах. По набору рецепторов на поверхности клеток можно судить об их функции (макрофаги, хелперы, киллеры и т.д.). Лабораторно можно выявлять процент клеток с наличием различных рецепторов с помощью моноклональных антител, иммуноферментных, иммунолюминисцентных диагностикумов и т.п. Это позволяет судить об определенных изменениях в иммунной системе.

У каждого человека набор антигенов на поверхности лейкоцитов строго индивидуален. Вся сумма известных лейкоцитарных антигенов объединяется в систему человеческих лейкоцитарных антигенов или HLA‑систему (от Human Leukocytes Antigens). Антигены HLA‑системы идентичны только у близнецов. Совпадения по сильным трансплантационным антигенам между донором и реципиентом определяют слабую реакцию отторжения трансплантата, что делает возможным осуществить пересадку костного мозга, почек и других органов. Многочисленные совпадения по лейкоцитарным антигенам встречаются у родственников, ввиду этого они часто являются донорами костного мозга. С другой стороны, при близкородственных браках, из-за сходства определенных антигенов более часто наблюдается патология беременности и развития плода. При типировании HLA-системы матери, ребенка и предполагаемого отца можно определенно высказаться за или против признания обследуемого отцом ребенка. Иммунологические исследования применяются в криминалистике.

По наличию или отсутствию определенных лейкоцитарных антигенов можно судить о большей или меньшей предрасположенности человека к различным заболеваниям. Так, наличие антигена HLA-B27, говорит о предрасположенности человека к развитию анкилозирующего спондилита. Данный антиген выявляется у 96% больных анкилозирующим спондилитом и у 9% здоровых лиц. Вероятно, это связано с тем, что ряд микроорганизмов Klebsiella, Enterobacter, Yersinia enterocolitica содержат перекрестнореагирующий антиген HLA‑B27. При болезни Рейтера (артрит+конъюнктивит+уретрит) антиген HLA‑B27 встречается у 76-80%, при остром переднем увеите-у 52%, при псориазе и миеломной болезни-у 35-40% больных.

Сильный иммунный ответ на стафилококк сцеплен с антигенами HLA-B15, а слабый - с HLA-A28. Антиген HLA-В8 встречается у 80% больных с болезнью Аддисона (поражение надпочечников), у 60% подростков больных сахарным диабетом, у 40% больных системной красной волчанкой, и у 22% больных миастенией гравис.

Иммунная система подразделяется на систему мононуклеарных фагоцитов и лимфоидную систему. В последней выделяют Т‑систему, отвечающую против тимусзависимых антигенов, цитотоксические клетки (естественные киллеры – ЕК-клетки), которые вместе с Т-системой и макрофагами осуществляют иммунный ответ против клеток - мишеней (собственные измененные или чужие клетки) и В-систему, продуцирующую антитела к антигенам.

Соответственно, выделяют клеточный иммунитет, за который непосредственно ответственны макрофаги, Т-система иммунитета и другие цитотоксические клетки, и гуморальный иммунитет, в котором наиболее ответственная роль принадлежит антителам. Клеточный иммунитет защищает преимущественно от инфекции с внутриклеточным паразитированием возбудителей, гуморальный - от микроорганизмов, расположенных внеклеточно и от циркулирующих токсинов.

Дендритные клетки и система мононуклеарных фагоцитов осуществляет распознавание антигена, запуск и регуляцию иммунного ответа. Советуем читателям более подробно с вопросами иммунорегуляции ознакомится по литературным обзорам академика Н.Д.Беклемишева - основоположника иммунологии в Казахстане (Н.Д.Беклемишев, 1986; Н.Д.Беклемишев, Ж.А.Сатыбалдиева, 1999).

Дендритные клетки (клетки Лангерганса) происходят из костно-мозговых предшественников миелоидного и лимфоидного ряда и до встречи с антигеном находятся в незрелом состоянии. Они захватывают антиген и в процессе его переработки (процессинга) проходят стадию созревания и мигрируют в селезенку и лимфоузлы, где презентируют антиген. Они широко представлены в органах, накапливающих антиген, а также в месте входных ворот инфекции (кожа и слизистые оболочки). Из дендритных клеток создают противоопухолевые вакцины в иммунотерапии рака, вакцины против инфекционных и аутоиммунных заболеваний, так как они наиболее эффективно представляют антиген (В.П.Макаренкова и соавторы, 2002).

Неспецифическая защита от инфекции осуществляется фагоцитами, различными факторами - цитокинами, вырабатываемыми различными лейкоцитами, в том числе макрофагами и лимфоцитами (интерлейкины, интерфероны, компоненты комплемента и др.). Цитокины, выработываемые макрофагами и моноцитами называются монокинами, а продуцируемые лимфоцитами – лимфокинами.

Одной из важных функций лимфоидной системы является защита от инфекций, в ней обеспечивается контакт различных видов клеток с антигеном. Она транспортирует гуморальные вещества и клетки лимфоидной ткани в необходимые участки организма для элиминации антигена. Лимфоидная система является частью лимфомиелоидного комплекса, объединенного в единую систему сетью кровеносных и лимфатических сосудов.

Комплекс обеспечивает кроветворение (миелопоэз) и формирование клеток лимфоидной системы (лимфопоэз). Лимфопоэз осуществляется в вилочковой железе, лимфатических узлах, лимфоидной ткани кишечника. К «смешанным» образованиям, в которых происходит и лимфо- и миелопоэз, относятся костный мозг и селезенка.

Выделяют центральные органы лимфоидной системы: вилочковая железа (тимус), бурса (сумка) Фабрициуса у птиц. В качестве аналогов сумки Фабрициуса у человека предполагаются пейеровы бляшки кишечника.

Особенности центральных органов иммунитета: инволюция органов с возрастом; лимфоцитопоэз в основном не зависит от антигенных стимулов; удаление органов ведет к существенным дефектам в иммунном ответе. При удалении тимуса (тимэктомии) угасают функции клеточного иммунитета., удаление всех пейеровых бляшек кишечника технически невозможно. Если у больного удален тимус неоходимо замещать его функцию препаратом тимоптин, который содержит гормон тимуса – тимозин.

Периферические лимфоидные органы сохраняются на протяжении всей жизни. Лимфоцитопоэз является антигензависимым, удаление их вызывает не столь значительные изменения. К периферическим органам относятся: селезенка, лимфоузлы, небные миндалины, аппендикс, групповые лимфатические фолликулы.

Тимус (вилочковая железа) - вилочкообразный парный орган, получил название из-за сходства с листьями растения тимиана. Является центральным органом клеточного иммунитета. Располагается за грудиной, в верхней части средостения. В кортикальном слое находятся гигантские эпителиальные “клетки-няньки”, в цитоплазме которых или в ассоциации с ними находятся митозирующие лимфоциты. Пребывание лимфоцитов в кортикальном слое обеспечивают их иммунокомпетентность.

Гематотимусный барьер ограждает кортикальный слой от взаимодействия с антигеном и обеспечивает антигеннезависимость дифференцировки клеток. В мозговом слое находятся тельца Гассаля - скопления эпителиальных клеток, продуцирующих гормон тимуса - тимозин. Основная масса (95%) лимфоцитов в тимусе разрушается и только 5% поступает в кровь с наличием PNA+ -связывающих рецепторов (от Pea Nut agglutinin - агглютинин арахиса, клетки, имеющие рецепторы к агглютинину арахиса). PNA+ клетки являются незрелыми неспецифическими супрессорами, тормозящими иммунный ответ. При нарушении трансформации их в зрелые клетки, что бывает при недостаточной антигенной стимуляции, могут развиваться аллергические заболевания, что сопровождается атрофией пейеровых бляшек, развитием клиники инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, аллергических дерматитов. Назначение таким больным на завершаюшем этапе лечения комплексных препаратов, содержащих смесь различных бактерий (бронховаксом, бронхомунал) существенно улучшают их состояние.

Гибель клеток в тимусе усиливается при стрессе, гипертермии, рентген-облучении, длительном голодании, назначении глюкокортикостероидов, АКТГ, больших доз половых гормонов, бактериальных липополисахаридов (пирогенала, продигиозана) и т.д. Это приводит к уменьшению размеров тимуса, инволюции его кортикального слоя.В ответ на гибель клеток усиливается продукция тимозина эпителиальными клетками тимуса, что приводит к активации лимфоцитов в периферических лимфоидных органах.

Масса тимуса при рождении составляет 10-15г, к началу полового созревания - 30-40г, а затем начинает убывать в связи с атрофией, нарастающим фиброзом и замещением ткани тимуса жировыми клетками. Данный процесс возрастной инволюции тимуса начинается еще во внутриутробном периоде. Поэтому особый интерес представляет препарат иммуномодулин, получаемый из тимуса овечьих плодов (Ф.Ю.Гариб, 1999). К инволюции тимуса ведет назначение АКТГ, глюкокортикостероидов, половых гормонов. Тельца Гассаля содержат субстанцию сходную в антигенном отношении с кератином кожи. Этот антиген дает реакции с сыворотками больных различными аутоиммунными болезнями, в которых содержатся антитела к кератину кожи.

Тимус продуцирует множество биологически активных факторов:

- тимозин, который является гормоном тимуса, индуцирует экспрессию Т-клеточных рецепторов, востанавливает иммунологическую компетентность;

- тимопоэтин-2 - усиливает экспрессию Т-клеточных антигенов на цитомембранах клеток костного мозга, увеличивает содержание цАМФ в лимфоцитах, что является важным, например, в лечении больных аллергией;

- убиктивин - индуцирует экспрессию антигенов на Т- и В‑лимфоцитах, лимфоцитоз и лейкоцитоз, синтез антител;

- лимфоцитоз-стимулирующие факторы, которые индуцируют лимфоцитоз и синтез антител;

- гомеостатический тимический гормон, являющийся антагонистом АКТГ и синергистом соматотропного гормона;

- тимический гипокальциемический фактор, вызывающий гипокальциемию, сопровождающуюся лимфоцитозом;

- фактор со свойствами холинэстеразы, блокирующий передачу ацетилхолином импульсов на мышечное волокно. У детей с тимиколимфатическим состоянием и тимомегалией повышенная выработка данного фактора является, вероятно, причиной синдрома внезапной детской смерти, миотонического синдрома, а при опухолях тимуса - злокачественной миастении. Пониженная продукция этого фактора (при гипоплазии тимуса или тимомегалии) может привести к холинергическому кризу, сопровождающемуся спазмами гладкой мускулатуры, которые могут перейти в атонию.

 

Приведем пример. У беременной появились схватки, по поводу которых она была доставлена в родовспомогательное учреждение. Схватки перешли в атонию. Попытки оказания консервативной помощи успеха не имели, а при подготовке к оперативному разрешению беременности наступил смертельный исход. Был поставлен диагноз анафилактического шока, однако на вскрытии была выявлена вилочковая железа огромных размеров. Очевидно, в данном случае врачи имели дело с тимиколимфатическим состоянием с надпочечниковой недостаточностью, а не с анафилактическим шоком. Можно предполагать, что в данном случае могло оказаться эффективным своевременное назначение больших доз глюкокортикостероидных гормонов, так как надпочечники находятся в антагонистическом отношении к тимусу. С другой стороны, сомнительным представляется введение больной антихолинэстеразного препарата – прозерина, после которого наступила смерть больной. Можно предполагать, что дефицит фактора со свойствами холинэстеразы проявился повышенной активностью ацетилхолина. Это привело у больной к схваткам и родовой деятельности. Но запредельная стимуляция приводит к обратному эффекту – парезу. Схватки прекращаются, развиваются явления пареза, по поводу которого больной ввели прозерин – антихолинэстеразный препарат, а необходимо было бороться с причиной и назначать глюкокортикостероиды, а не бороться с последствиями. Вроде бы вводить прозерин при парезах всегда надо. Но если проанализировать логически изменение состояния больной в динамике, то выявляется ситуация, когда больной с недостаточностью продукции холинэстеразы вводят антихолинэстеразный препарат. Если врач будет иммунологически мыслить, то эффективность его диагностическо-лечебной работы резко возрастет.

 

Описаны следующие виды патологии тимуса: аплазия, гипоплазия, гиперплазия (тимомегалия), различные опухоли - тимомы (лимфоцитарная, эпителиальная, гранулематозная, лимфоэпителиальная), липома, лимфосаркома и др. Врожденное отсутствие тимуса наблюдается при синдроме Ди-Джорджи (отсутствие или малые размеры тимуса, классические признаки Т‑клеточной иммунологической недостаточности, гипокальциемические судороги из-за отсутствия паращитовидных желез, пороки развития сердца, крупных сосудов, лицевого скелета). Из тимуса получены различные лекарственные средства: тимозин, тимоптин, тималин, тактивин, вилозен, иммуномодулин и другие. При изучении фракций тималина синтезирован искуственный дипептид - тимоген, имеющий более высокую эффективность по сравнению с предшественником по стимулирующему, но не по заместительному действию.

Костный мозг не является непосредственным лимфоидным органом, однако, его следует рассматривать как один из центральных органов иммунитета, так как в нем синтезируется миелопептид - САП (Стимулятор АнтителоПродуцентов), который усиливает антителогенез на высоте антителопродукции и дает обезболивающий эффект. Из костного мозга получен препарат, содержащий указанные миелопептиды с коммерческим названием “Миелопид”. Гемопоэз в костном мозге охватывает все типы клеток крови. В нем можно встретить стволовые клетки и клетки-предшественники эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов, мегакариоцитов и лимфоцитов. Лимфоидные клетки составляют примерно 6-8% клеток костного мозга. В нем могут протекать разнообразные иммунные реакции, как в периферическом органе иммунитета. Например, цитотоксические реакции (панмиелофтиз, агранулоцитоз) могут быть связаны с агрессией цитотоксических клеток против стволовых клеток, клеток-предшественников и более зрелых клеток.

При лучевой болезни человек погибает прежде всего из-за уничтожения клеток костного мозга под воздействием радиации. Периферические клетки являются более стойкими к облучению, ввиду этого облучившийся еще является жизнеспособным непродолжительное время. Пересадка совместимого по HLA‑системе костного мозга позволяет спасти таких больных. Уничтожение опухолевых клеток при лейкозе с пересадкой совместимого костного мозга также может спасти больных. Выход в будущем представляется в создании банка криоконсервированной собственной крови, костного мозга, что не только позволит лечить многие заболевания, но и предотвратить посттрансфузионные осложнения, заражение различными инфекциями от доноров.

Селезенка является лимфоидным органом и фильтрующим аппаратом, в котором осуществляется детоксикация, удаление и деструкция старых и поврежденных эритроцитов, тромбоцитов и других клеток, проводитcя дифференцировка лимфоцитов, образуются ан-тителосинтезирующие клетки, тафтсин. Тафтсин является тетрапептидом, который может повышать миграцию, фагоцитарную активность и продолжительность жизни макрофагов и нейтрофилов, увеличивает цитотоксическое действие Т‑лимфоцитов, стимулирует синтез антител и обучение Т‑клеток макрофагами. По структуре тафтсин напоминает Fc‑фрагмент иммуноглобулинов и введение иммуноглобулинов способно компенсировать дефицит тафтсина и активировать фагоцитарные клетки. Селезенка в большей мере вовлекается в иммунный ответ при внутривенном введении антигена, при интоксикации, бактериемии. Спленэктомия предотвращает или уменьшает разрушение эритроцитов или тромбоцитов при аутоиммунной или иммунокомплексной патологии, сепсисе, является вынужденным, но в принципе неверным решением. Адсорбция вирусов, бактериальных токсинов на эритроцитах, тромбоцитах ведет к их уничтожению в селезенке. Очевидно, необходимо проводить этиотропное лечение, блокировать активность макрофагов коллоидными растворами (полиглюкин и др.), а не удалять селезенку. Кроме того, спленэктомия у некоторых больных может угнетать первичный иммунный ответ, повышает склонность к сепсису, развитию абсцессов, тяжелее протекают протозоонозы, повышается катаболизм IgG. В то же время, после спленэктомии усиливается отторжение трансплантата, снижается способность к формированию толерантности, уменьшается частота злокачественных новобразований, что связано с усилением клеточного иммунитета и снижением содержания блокирующих антител. Если у больного после удаления селезенки, развивается фагоцитарная недостаточность (сепсис, флегмоны, абсцессы) становится очевидным диагноз: Дефицит тафтсина. Дефицит тафтсина замещает введение иммуноглобулинов и спленина (препарат из селезенки крупного рогатого скота). Спленин, оказывает заместительное, дезинтоксикационное, противоаллергическое, иммуномодулирующее действие. В зависимости от состояния больного спленин может стимулировать иммунный ответ, или снижать его, подавляя иммунопатологические проявления. Спленин, в таких случаях, снимая воспалительную реакцию, помогает организму не столько бороться с инфекцией, сколько выжить и улучшить состояние здоровья, несмотря на наличие инфекции. При лимфопениях введение спленина повышает содержание лимфоцитов в крови. Согласно учения о цитомединах, назначение спленина показано при вовлечении в патологический процесс селезенки, также как показано введение препаратов тимуса при патологии тимуса.

Цитомедины (или цитамины) - это пептиды с молекулярной массой 1000-10000 дальтон, обладающие способностью индуцировать процессы специфической дифференцировки в популяции клеток, находящихся в том органе, из которого получен препарат. Такое направление исследований В.Г.Морозова, В.Х.Хавинсона (1996-2000) из Санкт-Петербурга. Введение цитомединов в организм способствует востановлению специфических функций соответствующих органов, из которых они получены. С этих позиций препараты тимуса, спленин, эпиталамин и т.п. являются цитомединами. Так, интересен опыт оказания помощи одной больной с массой инфекционно-воспалительных заболеваний и климактерическиподобными кризами, у которой были удалены матка и яичники. Только назначение цитамина, изготовленного из яичников, - Овариамина помогло больной. При этом Овариамин назначался, начиная с 1 таблетки в день 3 раза в сутки, постепенно снижая дозу до ¼ части таблетки в течение 21 дня с недельным перерывом, т.е. только цитамином удалось восстановить биоритмы больной, связанные с её бывшим менструальным циклом.

Лимфатические узлы выполняют неспецифическую барьерную функцию - элиминацию микробов из лимфы и являются местом развития клеточного и гуморального иммунного ответа. В лимфоузлах есть зоны, где представлены преимущественно Т-лимфоциты (ответственны за клеточный иммунный ответ) и зоны, где представлены преимущественно В‑лимфоциты (ответственны за гуморальный иммунный ответ).

У человека имеется 500-1000 лимфоузлов, которые осуществляют регионарную защиту организма и при инфекции, лимфопролиферативном ответе или злокачественных опухолях увеличиваются в размерах, становясь доступными для пальпации. Если лимфоузлы не пальпируются - это вполне нормальное явление при условии, что человек не болеет и у него нет очагов хронической инфекции. Если человек часто болеет, имеет очаги хронической инфекции, а со стороны регионарных лимфоузлов отсутствует какая-либо реакция, то этот признак должен трактоваться как признак гипоплазии лимфоидной системы, характерный для клеточных вариантов иммунологической недостаточности. Одновременно при обследовании можно выявить гипоплазию тимуса, небных миндалин, лимфатических образований на задней стенке глотки. Увеличение всех групп лимфоузлов (лимфоаденопатия, микрополиаденит) наблюдается при поликлональной активации В‑лимфоцитов с гиперпродукцией иммуноглобулинов, при гиперпродукции IgM, что характерно для хронических инфекций с недостаточной функцией Т‑лимфоцитов-хелперов, от которых зависит переключение синтеза антител с IgM-класса на IgG. Такие состояния грозят переходом в злокачественные варианты лимфопролиферативных состояний. Повышенные потери иммуноглобулинов, например, при нефротическом синдроме могут вызвать компенсаторную гиперпродукцию иммуноглобулинов и приводить к развитию лимфопролиферативного синдрома вплоть до злокачественных вариантов. Лимфоаденопатия может быть обусловлена непосредственным инфицированием лимфоцитов и выявляется при герпесе простом, кори, краснухе, гепатите В, цитомегаловирусной инфекции. Ткани лимфатических узлов могут быть поражены при аденовирусной инфекции, бруцеллезе, туберкулезе, чуме, туляремии, включая вакцинную инфекцию. Реакция со стороны лимфоузлов на инфекцию в виде микрополиаденита, мононуклеозоподобного синдрома, лимфоаденопатии более характерны для детей в возрасте от 1 года до 10-12 лет, но может встречаться и у взрослых. Ввиду этого, инфекционный мононуклеоз относят к детским инфекционным заболеваниям. Вернее считать мононуклеоз неспецифической лимфопролиферативной реакцией на различные виды инфекций. По нашим клиническим наблюдениям симптомокомплекс микрополиаденит + аллергия указывает на наличие дисбактериоза в 100% случаев. Лимфоаденопатия при ВИЧ-инфекции, вследствии поликлональной активации В‑лимфоцитов, имеет характерные особенности: увеличиваются все группы лимфоузлов, либо пальпируются лимфоузлы выше пояса, отмечается необычность локализации значительно увеличенных лимфоузлов (подбородочный, заушный, в локтевом сгибе), немотивированность их увеличения, т.е. отсутствие регионарных поражений, воспалительных явлений, которые могли бы объяснить увеличение данной группы лимфоузлов. Чаще всего у часто болеющих детей 1-10 лет с менее выраженными отклонениями в иммунном статусе отмечается увеличение регионарных лимфоузлов. Регионарное увеличение лимфоузлов говорит о наиболее адекватной защитной реакции на очаг инфекции и таких больных легче всего лечить. Но лечебные процедуры надо направлять не на лимфоузлы, а на очаг инфекции. Профилактика респираторных инфекций с интраназальным введением бактериальных липополисахаридов (продигиозан, пирогенал), санация очагов инфекции, наряду с приемом глицирама или солодки голой способствуют снятию лимфопролиферативных проявлений.

Небные миндалины осуществляют защиту верхних дыхательных путей от инфекции, снабжают лимфатическую систему по всему организму иммунокомпетентными клетками и учаcтвуют в формировании микробной флоры полости рта и носоглотки. Тимус взаимосвязан с миндалинами. Тимэктомия ведет к гипертрофии миндалин, тонзиллэктомия - к атрофии тимуса. Тонзиллэктомия ведет также к более частому поражению нижних дыхательных путей, а с интервалом в 2 года и более по данным Королевского медицинского общества Великобритании к нарастанию аллергических заболеваний и лимфогранулематоза. Эти данные вызывают доверие, так как удаление регионарного лимфатического барьера должно вести к генерализованным, в том числе злокачественным реакциям со стороны лимфатической системы. По данным исследований академика АМН СССР И.Б.Солдатова, проведенных в г.Куйбышеве (ныне г.Самаре), санирующее и общеукрепляющее лечение без иммунокоррекции и иммунопрофилактики уже дает 85% эффект при рецидивирующем хроническом тонзиллите. Если больных хроническим тонзиллитом лечить не только в период обострения, но и вне обострения, лечить компенсированные формы хронического тонзиллита, внедрить иммунокоррекцию и иммунопрофилактику, то тонзиллэктомии, тонзиллярные кардиопатии и т.п. станут большой редкостью. Размер миндалин не имеет значения для постановки диагноза хронического тонзиллита, но важен для оценки иммунного статуса. Гиперплазия миндалин свидетельствует о местной лимфопролиферативной реакции, гиперпродукции антител. Гипоплазия миндалин характерна для клеточных вариантов иммунологической недостаточности. С инволюцией тимуса с возрастом атрофируются и миндалины. У детей гипертрофия миндалин при наличии признаков клеточной иммунологической недостаточности сочетается с тимомегалией. Тонзиллиты чаще обусловлены стрептококковой инфекцией, а при наслоении анаэробной инфекции в период обострения хронического тонзиллита отмечается неприятный запах из ротовой полости. В таких случаях, реабилитационные мероприятия начинают с назначения пенициллинов и средств, подавляющих анаэробную инфекцию (далацин, трихопол и др.). Интраназальное введение бактериальных липополисахаридов (продигиозан, пирогенал и др.) снижают не только частоту обострений хронического тонзиллита и эпизодов респираторных инфекций, но и последующие иммунопатологические осложнения.

Лимфоидная ткань в виде скоплений имеется под слизистой оболочкой тонкой кишки, гортани, бронхов, мочеполовых органов, а также в почках и коже. Пейеровы бляшки кишечника имеют огромное значение как в формировании иммунного ответа, так и в созревании Т- и В‑лимфоцитов. Неадекватная антигенная стимуляция пейеровых бляшек кишечника может приводить к их атрофии, нарушению созревания в зрелые клетки предшественников Т‑лимфоцитов (иначе посттимических предшественников или PNA+клеток). Нарушение созревания PNA+ клеток в зрелые Т-лимфоциты может приводить к атрофии пейеровых бляшек кишечника и к аллергическим заболеваниям. Выведена порода крыс с врожденной атрофией пейеровых бляшек. У них развиваются аллергические поражения кожи. Пероральная стимуляция антигенами клебсиелл, микобактерий и другими микробами приводила к улучшению и исчезновению признаков заболевания. Иммуностимуляция комплексными бактериальными препаратами (бронховаксом, бронхомунал) стимулирует лимфатические образования в кишечнике и оказывает лечебно-профилактическое действие. Следует отметить,что такой центральный орган иммунитета, как тимус, поражается значительно реже, чем лимфатический аппарат кишечника. Наша клиническая практика показывает, что лучше назначать иммуномодулирующие средства, когда скорригирована функция желудочно-кишечного тракта и его бактериальный пейзаж. После коррекции дисбактериоза нередко отпадает необходимость в иммунологическом вмешательстве.

Кровь не относят к лимфоидным тканям. В ней циркулирует 1,5-3% от всех лимфоцитов, имеющихся в организме. Основная масса лимфоцитов сосредоточена в лимфоидных и других тканях. Из этого ясно, что определяя количество лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови лабораторными методами невозможно оценить состояние иммунного статуса. К сожалению, широко распространена практика оценки иммунного статуса по иммунограмме без подробного опроса и клинического обследования больного. Мало того по снижению лабораторных показателей пытаются математически определять степень иммунологической недостаточности, не увязывая их с клиническими проявлениями болезни, что, по нашему мнению, неверно. Через кровоток за сутки проходит 500 млрд. лимфоцитов, что приблизительно соответствует их общему содержанию в организме. Кровь является обычным источником лимфоцитов для лабораторных иммунологических исследований. Однако, учитывая вышесказанное, данные этих тестов трудно интерпретировать, так как повышение и понижение содержания отдельной субпопуляции в крови не говорит о повышении или понижении их содержания в организме в целом.

Трактовка количественного содержания клеток затрудняется также тем, что факторы, регулирующие рециркуляцию лимфоцитов практически не изучены. Известно только, что при всех инфекциях и воспалительных заболеваниях снижается содержание Т‑лимфоцитов в крови, так как они уходят в ткани. Немудрено, что некоторые исследователи, определяя содержание Т‑лимфоцитов в крови, нередко делают недостаточно обоснованный вывод о Т‑иммунодефиците, когда у больного по клинике прослеживается совсем иной характер иммунологических нарушений. Или в Семипалатинске у всех обследованных (100%) диагностируют Т-иммунодефицит, что в принципе невозможно.

Лимфопоэз начинается с костного мозга, где образуются предшественники тимусзависимых лимфоцитов (Т‑клеток). Последние рециркулируют в тимус, где созревают в посттимические предшественники Т‑лимфоцитов (пТп-клетки или иначе PNA+ - клетки), которые рециркулируют в пейеровы бляшки кишечника, где и происходит их окончательная дифференцировка в Т‑лимфоциты‑киллеры, хелперы, индукторы и др. На разных клонах лимфоцитов экспрессируются разные антигенраспознающие рецепторы.

Т‑хелперы (от англ. helper‑помошник) получают информацию об антигене от макрофагов и макрофагоподобных клеток и включают гуморальную и клеточную иммунную реакцию против данного антигена.

Т‑киллеры уничтожают грибы, клетки простейших или клетки инфицированные вирусами и бактериями.

Собственные клетки, измененные в результате мутаций элиминируются ЕК‑клетками.

Т‑хелперы обнаруживают по наличию на их поверхности рецепторов к Fc‑фрагменту IgM (Тm‑клетки), а также по наличию специфического антигена, получившего название CD4 или ОКТ4. Для выявления данных маркеров пользуются моноклональными антителами. Т‑хелперы подразделяются на Тх1, Тх2 и Тх3. Среди Тх1 клеток выделяют Т‑В‑хелперы, стимулирующие гуморальный ответ (синтез IgG) и Т‑Т‑хелперы (амплифайеры), стимулирующие Т‑лимфоциты и реакции повышенной чувствительности замедленного типа. Тх1 стимулируют релаксин и ДНК-вакцины, ингибируют глюкокортикостероиды и витамин D3 (С.А.Кетлинский (2002). Тх2 стимулируют синтез IgE, ответственных за реагиновый тип аллергии. Тх1 и Тх2 взаимно могут супрессировать друг друга. У новорожденных все клетки, включая CD4 – клетки, проявляют супрессорные функции. Поэтому более верно говорить о хелпинге или иммуносупрессии, как о функции, а не искать для них морфологический эквивалент. На примере Т‑хелперов можно сказать, что они выполняют то хелперные, то супрессорные функции в зависимости от направленности ответа, в зависимости от состояния иммунного статуса.

 

       -Тхелперы 1 типа

-Тхелперы 2 типа

-Тхелперы 3 типа

PNA+ клетки-                          -Т-киллеры

 

Тимус

 

 

Т-клетка-

предшественник

 

Стволовая

лимфоидная-клетка                                                        — ЕК-клетки

 

                        Be-лимфоцит                        IgE

Вm-лимфоцит                    Вg-лимфоцит                       Вa-лимфоцит

                                        

      IgM                                      IgG                                                    IgA

 

Рис.2. Схема лимфопоэза

 

Маркер CD4 имеют макрофаги. Инфицирование СD4‑клеток ретровирусами приводит к Т‑лимфолейкозу, вирусами HIV-к ВИЧ-инфекции. Т‑киллеры (от англ. - killer -убийца) имеют CD8-антиген, кроме этого они агглютинируются лектином конских бобов (VFA+ - клетки, от Vicia Fabae agglutinin). Описанная система, включающая тимус, тимусзависимые зоны периферических лимфоидных органов и сами Т‑лимфоциты, получила название Т‑клеточного иммунитета.

Помимо Т-киллеров способностью к киллингу обладают и другие клетки, включая естественные киллерные клетки (ЕК-клетки или NK-клетки от natural killer-естественные убийцы, НК-клетки – натуральные киллеры), макрофаги. Эти клетки убивают измененные собственные клетки, раковые клетки, простейших и грибы. Способы киллинга несколько различаются у разных клеток. Так, Т-киллер обладает способностью распознавать только один антиген и если он есть на поверхности клетки-мишени, то происходит киллинг. Кроме этого, Т-киллер убивает клетки, покрытые IgG. ЕК-клетки и макрофаги способны убить клетки, покрытые IgG. ЕК-клетки самостоятельно распознают, измененные за счет мутации или внутриклеточной инфекции, собственные клетки и могут уничтожать их неспецифически. Это ранний механизм защиты, не требующий предварительной сенсибилизации. Данные механизмы, включающие в себя помимо Т‑клеточного иммунитета киллеры других видов, получили название клеточного иммунитета, главной задачей которого является защита от внутриклеточных инфекций, грибов, новообразований и мутаций.

Помимо клеточного существует гуморальный иммунитет, который представлен В‑лимфоцитами, синтезирующими антитела против различных антигенов. Антитела, вырабатываемые В‑клетками, являются растворимыми белковыми молекулами, относящимися к иммуноглобулинам.

Антитело имеет Fab‑фрагмент (fragment antigen binding - фрагмент, связывающий антиген), который специфически связывается с антигеном и Fc‑фрагмент (fragment crystalline фрагмент кристаллизующийся), присоединящийся к Fc‑рецепторам макрофагов, ЕК‑клеток и активирует комплемент (систему ферментов, лизирующую комплекс антиген-антитело). В строении иммуноглобулинов имеются легкие и тяжелые цепи. Легкие цепи иммуноглобулинов синтезируются в большом количестве у больных множественной миеломой и называются белками Бенс-Джонса. В зависимости от строения Fc‑фрагмента различают несколько классов иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM, IgE и IgD) и их субклассы.

Все основные варианты реагирования В‑лимфоцитов регулируются Т‑хелперами 1, 2 и 3 типа. Поскольку за переключение синтеза антител с IgM-класса на IgG, ответственны Т‑хелперы, то соотношение IgG:IgM отражает функциональную активность Т‑хелперов 1 типа или хелпинг.

Макрофаги отвечают за противомикробный иммунный ответ. Они фагоцитируют микроб, переваривают и представляют антиген на мембране вместе с комплексом гистосовместимости (МНС) Т‑хелперам 1 типа. Субпопуляции хелперов первого типа(Тх1) вырабатывают гамма-интерферон, фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа), могут взаимодействовать с В‑лимфоцитами и запускать синтез IgG или с Т‑лимфоцитами-киллерами, что способствует развитию реакций повышенной чувствительности замедленного типа (туберкулиновый тип реакции). Это фагоцитоз-зависимый или Т‑хелперный –1 тип иммунного ответа.

Известно, что клетки Лангерганса, обнаруживаемые в эпидермисе и в слизистых, не фагоцитируют, но улавливают минимальные концентрации растворимых антигенов, мигрируют в лимфоузлы, превращаются в дендритные клетки и представляет антиген с МНС, как и макрофаги, но не Т‑хелперам 1 типа, а Т‑хелперам 2 типа. Это фагоцитоз-независимый или Т‑хелперный 2-ой антигельминтный тип ответа, приводящий к синтезу IgE. Субпопуляция хелперов 2 типа (Тх2) вырабатывают интерлейкин-4 (ИЛ-4), за счет чего активируются В-лимфоциты, ответственные за синтез IgE, развивают реакции гиперчувствительности немедленного типа, которые во врачебной практике и называют аллергическими реакциями 1 типа. Это IgE-зависимый (реагиновый) тип аллергической реакции. Он предназначен для защиты от гельминтов. Но аллергический ответ может развиться и против микробов, и против неинфекционных антигенов. Тх2 синтезируют ИЛ-12, который является ключевым лимфокином в подавлении активности Тх1. Супрессорами (от suppressor (англ.) – подавляющие, сдерживающие клетки) Тх-2 иммунного ответа являются не CD8+ Т-лимфоциты, которых ранее называли Т‑супрессорами, a CD4+ Тх1, препятствующие превращению Тх-О в Тх-2 и подавляющие функцию последних, а также макрофаги, которые посредством ИЛ‑12 тормозят активность клеток Лангерганса.

Эти два основных пути иммунного ответа взаимно антагонистичны, осуществляют взаимную супрессию. Универсальным механизмом торможения иммунного ответа обоих типов является стресс, активация надпочечников, действие на иммунитет кортикостероидов (Н.Д.Беклемишев, Ж.А.Сатыбалдиева, 1999).

Тх1 и Тх2 относят к субпопуляции CD4+ лимфоцитов. Обнаружена также субпопуляция CD4+ лимфоцитов, которые синтезируют трансформирующий фактор роста – бета. (ТФП-бета). Эта субпопуляция получила название Т‑хелперов 3 типа (Тх3), стимулирующих синтез IgA. IgA-антитела не убивают микробы, а блокируют их прикрепление к слизистой оболочке.
Иммунологическая недостаточность

Иммунологическая недостаточность хаpактеpизуется снижением сопpотивляемости оpганизма человека к одному или нескольким генетически чужеpодным агентам, пpоявляющуюся частыми остpыми и хpоническими инфекционными, опухолевыми заболеваниями и/или иммунопатологией. Иммунологическая недостаточность может проявляться не только на фоне сниженного, но и извращенного и даже повышенного в отдельных звеньях иммунного ответа против какого-либо генетически чужеродного агента, чаще инфекционного характера. Таким обpазом, иммунологическая недостаточность является достаточно широким понятием и включает в себя иммунодефициты, иммуносупpеccию и иммунопатологию.

Иммунодефициты могут быть первичными (генетически обусловленными) и вторичными, вызванные разнообразными неблагоприятными экзогенными влияниями (стресс, радиация, пестициды, интоксикации и т.д.). Кроме того, иммунологическая недостаточность может быть обусловлена эндогенными причинами (различные механизмы неспецифической и специфической супрессии иммунного ответа, которые не относятся к вторичным иммунодефицитам).

Первичные иммунодефициты могут быть устранены генной терапией. По сообщению (Trend in Biotechnology, 1993, vol. 11, pp. 182-189) генной терапии поддаются уже достаточно многочисленные состояния. Пересадку гена тем не менее в ряде случаев приходится повторять для достижения ремиссии.

Назовем некоторые из них:

- эмфизема легких - внедрение гена альфа1-антитрипсина;

- дефицит аденозиндезаминазы (тяжелый комбинированный иммунодефицит) - трансплантация гена, ответственного за продукцию данного фермента;

- дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (тяжелый комбинированный иммунодефицит) - трансплантация гена, ответственного за продукцию данного фермента.

Под вторичными иммунодефицитами мы понимаем состояния, хаpактеpизующиеся сниженным пpолифеpативным ответом без пpизнаков супpессии иммунного ответа, пpоявляющиеся повышенной склонностью к заpажению пpи контакте с источниками инфекции. Одним словом, если у больного нет признаков иммуносупрессии при повышенной заболеваемости у него методом исключения (diagnosis per exclusionem), ставится диагноз иммунодефицита. Иммунопрофилактика именно при иммунодефицитах дает наибольший эффект (чаще 100%), а применение иммуностимуляторов никогда не могут вызвать обострение болезни, ухудшение состояния у больного. Это позволяет подтвердить диагноз окончательно по лечебному эффекту (diagnosis ex juvantibus).

По локализации дефекта в иммунной системе выделяют клеточные, гумоpальные иммунодефициты, дефекты системы комплемента и фагоцитоза, дефекты монокинсинтезиpующей или киллерной функции макpофагов. Для диагностики иммунодефицитов необходимо выяснить имеется ли у больного полиинфекционный синдром, т.е. что он действительно часто заражается по контакту, а не простывает. Выяснение локализации поражений по органам и системам не менее важно. У больных с иммунодефицитами локализация воспалительного процесса может быть самой разнообразной, однако, на наш взгляд, если не страдают органы дыхания и желудочно-кишечный тpакт - основные ворота инфекции, pеже слизистая половых оpганов, не может идти речь о снижении иммунитета. Исключение составляют только дефекты системы фагоцитоза, единственным проявлением которых могут быть поражения кожи и подкожной клетчатки гнойного характера. Таким образом, отсутствие респираторного, гастpоэнтеpологического, урогенитального или кожного инфекционного синдромов исключает иммунодефицитные состояния, а их наличие не позволяет еще достоверно диагностировать иммунодефицит, так как иммунологическая недостаточность может быть обусловлена неспецифической иммуносупрессией. Инфекционный синдром практически всегда имеется при иммунодефицитах, но возможен и без иммунодефицита, например, хронический пиелонефрит является следствием нарушения обмена веществ, хотя в последующем может развиваться вторичная иммунологическая недостаточность. Эпизодические ОРВИ или отдельные эпизоды герпеса простого никак не говорят о наличии иммунодефицита. С другой стороны, иногда иммунодефицит, например, селективный дефицит IgA может не сопровождаться инфекциями за счет компенсаторных механизмов. При иммунодефицитах наибольший эффект дает иммуностимулирующая и иммунозаместительная терапия, а также иммунопрофилактика соответственно профилю иммунологической недостаточности.

Иммунологическая недостаточность может быть компенсированной (выявляется только при лабораторном исследовании), субкомпенсированной, когда идет частое заражение патогенными микроорганизмами и декомпенсированной, когда инфекционный процесс обусловлен оппортунистической флорой.

Говоря о полиинфекционном синдроме, важно также разобраться со степенью патогенности возбудителей. Умеренно сниженную иммунную защиту могут преодолеть только патогенные микроорганизмы. При глубокой иммунологической недостаточности, заболевания вызываются условными патогенами и сапрофитами. При этом, в силу естественной конкуренции между микроорганизмами, как правило, отсутствует патогенная флора. При полиинфекционном синдроме, связанном преимущественно с патогенными возбудителями, мы имеем дело с субкомпенсированным иммунодефицитом. Если же заболевания вызваны условнопатогенными или слабопатогенными микроорганизмами, то у больного можно подозревать декомпенсированный иммунодефицит. При моноинфекционном синдроме степень патогенности возбудителя имеет меньшее значение.

По нашим данным, первичные иммунодефициты встречались у 1 из 2000 наблюдавшихся нами часто и/или длительно болеющих инфекционными заболеваниями. Вторичные иммунодефициты наблюдались у 18% часто и/или длительно болеющих инфекционными заболеваниями, преимущественно в возрасте от 1 года до 10-12 лет и у лиц старческого возраста.

Р.М.Хаитов и Б.В.Пинегин (1999) предложили иммунодефициты дифференцировать на приобретенные (СПИД), спонтанные и индуцированные. Спонтанные излечиваются в один этап, при индуцированных надо вначале устранить причину, вызвавшую вторичный иммунодефицит. Это совершенно верное и очень нужное, с нашей точки зрения, подразделение иммунодефицитов, так как оно предопределяет различную тактику реабилитации. То, что Р.М.Хаитов и Б.В.Пинегин (1999) предложили обозначить как индуцированные иммунодефициты, мы (Е.А.Бейсембаев, 1991) обозначили, как неспецифическую иммуносупрессию. Термин Р.М.Хаитова и Б.В.Пинегина более привычен, наш же термин подчеркивает, что у больных имеет место неспецифическое эндогенное торможение иммунного ответа. Состояние неспецифической иммуносупрессии клинически проявляется повышенной склонностью к заражению, как и спонтанные иммунодефициты, но лечить их придется в 2 этапа, а не в один. Между этими двумя терминами нет антагонистических противоречий, они оба нацеливают на тактику двухэтапной реабилитации. Время выберет наиболее жизнеспособное название данного состояния. Все же, по нашему мнению, спонтанные являются собственно вторичными иммунодефицитами (экзогенно обусловленными), а индуцированные обусловлены неспецифической иммуносупрессией, т.е. эндогенно обусловлены, а значит иммунодефицитами не являются и требуют более сложных реабилитационных мероприятий. При чтении литературы Вы не раз столкнетесь с различной трактовкой терминов разными авторами. Термин неспецифическая иммуносупрессия нам кажется более точным, так как указывает на необходимость при реабилитации первым делом снять неспецифическое эндогенное подавление иммунного ответа.

Следует отметить, что в литературе принято, различные иммунологические нарушения, не укладывающиеся в рамки первичных иммунодефицитов, обозначать, как вариабельные иммунодефициты. Слово “вариабельные” означает только, что под данным названием можно увидеть описания разной патологии (чаще всего связанных с иммуносупрессией, а не с иммунодефицитами). Поэтому при одновременном описании различных вариантов иммунных нарушений употребительно более широкое понятие «общая вариабельная иммунологическая недостаточность». В литературе под «общим вариабельным иммунодефицитом» может пониматься и пангипоиммуноглобулинемия (L.Hammarstrom e.a., 2000), которая рассмотрена ниже.

Под иммуносупрессией мы понимаем состояния, при которых иммунологическая недостаточность обусловлена тем или иным супрессорным механизмом. Неспецифическая иммуносупрессия приводит к частым заражениям разнообразными инфекциями. Частые полиинфекции, т.е. частые случаи заражения по контакту в 38% cлучаев были обусловлены неспецифической иммуносупрессией. Иммуностимулирующая терапия в этом случае дает лишь кратковременный эффект. Необходимо снять механизм торможения иммунного ответа. Например, у ребенка частые острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) на фоне энтеробиоза. Излечив от инвазии можно затем эффективно провести иммунопрофилактику ОРВИ с применением препаратов тимуса или бактериальных липополисахаридов. У больного с повышенной склонностью к инфекциям необходимо отдифференцировать полиинфекционный синдром от моноинфекционного. Под полиинфекционным синдромом мы понимаем состояния, когда больной легко заражается разнообразными возбудителями. Заражение происходит через три системы органов (дыхания, желудочно-кишечный тракт и половые органы), а также через кожу. Причиной полиинфекционного синдрома, если не заинтересованы неиммунные механизмы, является тотальное снижение функции тех или иных звеньев системы иммунитета. Это бывает связано с различными вариантами иммунодефицитов или неспецифической иммуносупрессии. Современные классификации не предусматривают выделение таких форм иммуносупрессии и они квалифицируются как варианты иммунодефицитов. Так, например, в литературе можно встретить такие формулировки “селективный вариабельный дефицит IgG, прошедший после десупресссирующей терапии циметидином”.

Специфическая иммуносупрессия связана с подавлением иммунного ответа против определенного возбудителя, например, против Candida albicans. Резистентность к другим инфекциям в таком случае сохраняется. У 22% часто и/или длительно болеющих инфекционными заболеваниями специфическая иммуносупрессия обусловливает развитие моноинфекции, т.е. рецидивирующие, в том числе и хронические инфекционные заболевания, обусловленные специфическим подавлением иммунного ответа против возбудителя Если больного с моноинфекцией не удается вылечить выставляется диагноз хронического заболевания. Нередко, если у человека снижена сопротивляемость к определенному инфекционному агенту, говорят о “точечном иммунодефиците”. Это неверно, так как каждый возбудитель имеет разнообразные антигенные детерминанты и не может быть, чтобы иммунный ответ против всех антигенных детерминант был генетически снижен. Сам инфекционный агент достаточно активно может обеспечивать подавление иммунного ответа против себя, что мы предлагаем обозначить, как антиген-индуцированную иммуносупрессию. Подавление иммунного ответа может быть простагландин-, кортизол и гистамин-индуцированнымпо механизму иммуносупрессии.

Для моноинфекционного синдрома характерно присутствие заболеваний, вызванных одним или несколькими, но всегда одними и теми же, инфекционными агентами, при достаточной резистентности ко всем прочим инфекциям. Больной с моноинфекционным синдромом заболевает после воздействия провоцирующих факторов, которые вызывают чаще однообразные по клинике эпизоды обострений. Больной “простывает”, а не заражается. Поэтому “простудные” заболевания нельзя относить к острым респираторным заболеваниям, потому, что это обострения хронических инфекций. Если у больного спросить: «Часто ли он заражается?». Он ответит: «Да», даже если больной не заражается, а простывает. Но, если пациентов спросить, когда они заболевают – от простуды (рецидив моноинфекции) или от того, что кто-то рядом чихает и кашляет (новый случай заражения), вы получите более правильный ответ.

Мы предложили термин моноинфекция, как понятие более широкое, чем хроническая инфекция. Он объединяет всех больных, у которых паразитирирует достаточно длительно та или иная инфекция (носительство, затяжные, подострые и хронические формы заболевания, медленные инфекции, персистирующие инфекции и т.д). Зачем же нужен термин «Моноинфекция»? Инфекционисты до 6 месяцев считают заболевания затяжными или подострыми, а после 6 месяцев болезни хроническими. В этом условность деления. С одной стороны, действительно, чем дольше болеет человек, тем труднее его вылечить. С другой стороны, мы наблюдали случаи, например, хрониосепсиса с семилетней продолжительностью болезни, которые мы излечили. От момента излечения уже прошло 12 лет наблюдения. С другой стороны, нам приходилось наблюдать рецидивы болезни, происходящие и через 10 лет с момента «излечения». В последнем случае иногда трудно сказать имело ли место длительная ремиссия заболевания или эти люди снова заразились той же инфекцией. Только проводя реабилитацию и последующую двухлетнюю диспансеризацию больного мы выносим заключение о наличии излечения или о хроническом течении заболевания, при котором мы уменьшаем частоту рецидивов, улучшаем качество жизни пациента. В любом случае это реабилитация больного полная или частичная. В начале реабилитации длительно протекающего заболевания лучше ставить диагноз моноинфекция, так как самая казалось бы неизлечимая «хроническая» патология может быть излечена, а состояния более «простые» на первый взгляд хуже поддаются реабилитации. Всем больным с моноинфекцией необходимо трехэтапная реабилитация (этиотропная терапия, десупрессирующая и иммуностимулирующая терапия), что описывается в разделе, посвященном классификации. Но для предотвращения как рецидивов, так и повторного заражения реабилитация на завершающем этапе сводится к поддерживающей терапии или иммунопрофилактике, что составляет четвертый этап реабилитации. Цель её предотвращение рецидивов или новых заражений инфекцией, которые имеют склонность к хронизации (см. главу, посвященную «Иммунопатогенетической классификации инфекционного синдрома»). Все большее количество хронических заболеваний уходят из этого разряда, так как наука выявляет как их излечивать. Например, если раньше было много больных с хронической дизентерией, то теперь такие больные не встречаются.

Если терапия проводится без этиотропного лечения, то десупрессирующая и иммуностимулирующая терапия могут привести к обострению заболевания. Через обострение человек может выздороветь. То, что острые заболевания могут переходить в хронические никто не сомневается. Но мы наблюдали несколько случаев, которые можно трактовать только как переход хронического состояния в острое. У больных с хронической краснухой лабораторно подтвержденной с клиникой без высыпаний в результате индивидуальной иммунокоррекции наблюдались характерные высыпания, которые появлялись за ушами, переходили на лицо, затем туловище и нижние конечности, за которыми следовало выздоровление, чтобы не быть голословными остановимся на данном вопросе подробнее.

Известно, что вирус краснухи приводит к порокам развития плода, перинатальной смертности и невынашиванию беременности (Г.И.Кравцова, А.И.Герасимович, 1996; Краснуха, 1997; Н.И.Брико и соавт., 2000). В то же время, вопросы реабилитации больных с хронической краснухой не разработаны. Хроническая краснуха в отличие от острой протекает без высыпаний. В то же время, известно, что течение детских экзентематозных инфекционных заболеваний с подавленными высыпаниями отличается особо неблагоприятными исходами.

Мы наблюдали несколько больных с хронической краснухой, которая была подтверждена ИФА и ПЦР-диагностикой. При их реабилитации нам удалось вызывать у женщин появление характерных для краснухи мелкопятнистых высыпаний с характерной этапностью появления сыпи (за ушами, потом на лице, туловище и затем на нижних конечностях). Высыпания были скудными и не столь выражеными как при классическом течении коревой краснухи. Тем не менее, появление таких высыпаний ознаменовало выздоровление больных, что подтвердилось последующими отрицательными результатами обследования в ИФА и ПЦР. При ИФА-диагностике хронической краснухи длительно выявляются антитела класса IgG к вирусу краснухи в высоких  титрах, тогда как титры IgM чаще отрицательные, хотя в 1 случае мы наблюдали выявление IgM-антител к вирусу краснухи в течение 1,5 лет, что говорит о том, что выявление IgM-антител в ИФА не всегда свидетельствует об остром заражении, а имеет место недостаточная активность Т-хелперов. Эта женщина долго не поддавалась реабилитации, пока, по нашему требованию, она не взяла отпуск. Работала она в специализированном учреждении для детей с поражением нервной системы, где вероятно, были носители хронической краснухи.

Этиотропное лечение проводилось противовирусными препаратами (сопутствующий герпес) валтрекс и циклоферон. Иммунокоррекция осуществлялась сочетанным назначением циклоферона и иммунала и местно кипферона. Все это составляло подготовительный этап терапии. На завершающем этапе лечения мы назначали Нозод краснухи (гомеопатическое потенциированное разведение, изготовленное из вируса краснухи) в индивидуально подобранном для женщины потенции, который был изготовлен на кафедре клинической иммунологии, аллергологии и внутренних болезней факультета усовершенствования врачей с помощью аппарата «Трансфер». Гомеопатические препараты являются одними из лучших индивидуальных иммунокорректоров. Только после приема Нозода краснухи появлялись характерные высыпания и улучшалось состояние больных. Приводим некоторые примеры из наших наблюдений.

 

Больная К., 27 лет. Первая беременность прервана 1,5 года назад при сроке 25 недель по поводу множественных врожденных пороков развития плода (гидроцефалия, гидронефроз и т.д.). После прерывания беременности обследована методом ИФА, при котором обнаружен титр антител IgG класса к вирусу краснухи 1:800, тогда как IgM-тест был отрицательным. Обследование на другие TORCH-инфекции было отрицательным. Ей было проведено описанное выше лечение с появлением характерных для краснухи высыпаний. После контрольных анализов беременность была разрешена. Во время беременности еще раз обследована методом ИФА и ПЦР. Анализы отрицательные. Начиная с 10 недель беременности проводился тщательный УЗИ-скрининг. Уровень альфа-фетопротеина (АФП) в пределах нормы. В 40 недель произошли самостоятельные роды живой девочкой весом 3890 грамм. Девочка при обследовании здорова.

 

Больная М., 37 лет. Ранее 2 беременности закончились самопроизвольными выкидышами при сроке 8 недель. В 2000 году после последнего выкидыша женщина обследована на TORCH-инфекции методом ПЦР и ИФА. Обеими методами подтверждено наличие резко положительных титров антител к вирусу краснухи в классе IgG и нахождение самого вируса краснухи методом ПЦР-диагностики. Женщине было проведено описанное выше лечение с появлением характерных для краснухи высыпаний. После контрольных анализов беременность была разрешена. Во время беременности еще раз обследована методом ИФА и ПЦР. Анализы отрицательные. Начиная с 11 недель беременности проводился тщательный УЗИ-скрининг и доплерометрия. В 39 недель произведена операция кесарева сечения. Родоразрешение здоровой девочкой весом 4000 грамм.

 

Таким образом, нами предлагается новый эффективный способ реабилитации женщин с хронической краснухой. Критерием эффективности реабилитационных мероприятий является появление характерных для острого течения краснухи мелкопятнистых высыпаний с соответствующей этапностью их появления сверху вниз. Наши наблюдения показывают, что не только возможен переход острых состояний в хронические, но и при правильной реабилитации возможен перевод хронических заболеваний в острые с последующим выздоровлением. Женщин после приема нозода краснухи необходимо предупреждать о необходимости слежения за появлением сыпи в первую очередь за ушами.

С другой стороны хроническое течение предполагает обязательное этапное лечение. В то же время длительность болезни не всегда определяет хроническое течение её. Если у больного длительное течение заболевания от 3 месяцев до нескольких лет протекает с одинаковой клинической картиной, которая возникла остро и не меняется в динамике, то лечить такое состояние надо остро без этапности в лечении. Такие состояния бывают при хронических интоксикациях, но не при инфекционной патологии. С другой стороны хронические интоксикации приводят к вторичным иммунологическим нарушениям. В таких случаях иммунокоррекция не поможет, если не провести специфическую детоксикацию, эффект от которой бывает удивительно быстрым, несмотря на длительность болезни. Приведем примеры диагностики и лечения курареподобного полиневрита. Известно, что кураре представляет собой смесь сгущенных экстрактов из пробковой ткани южноамериканских растений семейства логаниевых (Nux vomica, Ignatia amara и др.) и Chondodendron. С давних времен кураре применялся местным населением в качестве яда для стрел. Ранение отравленного животного вызывает обездвижение или смерть в результате асфиксии, обусловленной прекращением сокращений дыхательной мускулатуры. Кураре блокирует Н-холинорецепторы скелетных мышц от взаимодействия с ацетилхолином - медиатором нервного возбуждения, образующимся в окончаниях двигательных нервов. Основное действующее начало Кураре - алкалоид d-тубокурарин (М.Д.Машковский, 2000). Курареподобные препараты оказывают кратковременное миорелаксирующее действие. Однако, в литературе не описано возможность кумулятивного эффекта при неоднократном назначении курареподобных препаратов.

Нами наблюдались несколько случаев развития параличей и парезов, резистентных ко всем известным методам реабилитации, развившихся после неоднократных полостных операций с введением миорелаксантов. Отличительным диагностическим критерием было развитие параличей или парезов после 2-4 операций, при которых применялись миорелаксанты. Длительность неэффективного лечения параличей и парезов составляла от 3 месяцев до нескольких лет. Поскольку по данным анамнеза предполагался как виновник развития парезов и параличей известный этиологический агент курареподобного действия при реабилитации применен принцип подобия («подобное излечивается подобным», по которому препарат, способный вызвать определенные патологические явления, при его гомеопатическом разведении излечивает подобные нарушения. При этом эффект от лечения наступал до удивления быстро после однократного приема гомеопатического препарата через несколько минут. Возможны рецидивы подобных состояний, но они излечиваются еще более высоким разведением того же гомеопатического препарата. В качестве гомеопатических препаратов могут применены Нукс вомика, Игнация, Кураре, нозод d-тубокурарина или разведение конкретного миорелаксанта, назначавшегося ранее больному. Для профилактики рецидивов подобных состояний, по-видимому, эффективно назначение энтеросорбции препаратами морских водорослей (кламин, маринид). По крайней мере, после назначения энтерособции рецидивы парезов и параличей не наблюдались. Приведем наиболее характерные случаи.

 

Больной У., 37 лет перенес 3 полостные операции на органах брюшной полости с назначением миорелаксации. После 3-ей операции развилась клиника паралича левой руки и онемение левой половины лица. В течение 7 месяцев получал различное лечение, которое эффекта не дало. Неврологический статус. Черепно-мозговые нервы (ЧМН) – зрачки D = S, нарушения аккомодации и конвергенции нет, реакция зрачков на свет сохранена, гипестезия по ходу II, III ветвей тройничного нерва слева. Плечевая плексопатия с полным параличом и анестезией левой руки. Больному был назначен Нукс вомика в 200 разведении однократно 1 гомеопатическая крупинка. Через 10-15 минут отмечено исчезновение онемения левой половины лица. Движение во всех мышечных группах левой руки восстановилось полностью. Через 3 месяца у больного отмечен рецидив, описанных выше патологических проявлений, который был снят еще более высоким разведением препарата Нукс вомика LM однократно одна гомеопатическая крупинка. Для профилактики рецидивов назначен курс энтеросорбции кламином по 2 таблетки 3 раза в день в течении 3 недель. При последующем наблюдении в течение 1 года рецидивов болезни не отмечено.

 

Больная К., 40 лет, проживающая в Акмолинской области. После второй гинекологической полостной операции у неё развилась слабость в конечностях. В течении 3-х месяцев безуспешно лечилась с диагнозом: Интоксикационная полинейропатия, умеренный тетрапарез. Неврологический статус. Со стороны ЧМН изменений не наблюдалось. Сухожильные рефлексы D = S, торпидные, снижение чувствительности по дистальному типу в виде “перчаток” и “носков”. Силы мышечных групп дистальных отделов конечностей 3,5-4 балла, в позе Ромберга шаткость, координационные пробы выполняет с грубой интенцией. Направлена на консультации на кафедру внутренних болезней и клинической иммунологии Павлодарского факультета усовершенствования врачей. Больной после обследования была назначена Игнация LM однократно 1 гомеопатическая крупинка. Через 30 минут отмечено исчезновение вышеуказанных симптомов. Движение во всех мышечных группах восстановилось полностью. Для профилактики рецидивов назначен курс энтеросорбции маринидом по 2 таблетки 3 раза в день в течении 3 недель. При последующем наблюдении в течение 6 месяцев рецидивов болезни не отмечено.

 

Причиной моноинфекционного синдрома является снижение иммунного ответа на определенный антиген из-за формирования иммунологической толерантности, то есть специфического нереагирования на данный возбудитель или его отдельные антигены, в основе чего лежит специфическая иммуносупрессия. Обострение заболевания и ухудшение состояния больного связано с уменьшением иммуносупрессии под влиянием провоцирующих факторов и активацией иммунного ответа против инфекционного агента. Пройдя через обострение заболевания, больной даже может выздороветь. Известны способы лечения инфекционных заболеваний через обострение. Такой подход возможен при отсутствии эффективных этиотропных препаратов при условии, что обострением не будут захвачены жизненно важные органы.

При специфической иммуносупрессии на первый план выходит необходимость этиотропной терапии. Вторым этапом проводится десупрессирующая терапия, которая обеспечивает высокую эффективность последующего применения иммуностимуляторов (третий этап реабилитации), назначенных соответственно профилю иммунологической недостаточности.

У 22% наблюдавшихся нами часто и/или длительно болеющих инфекционными заболеваниями cниженная противоинфекционная резистентность была обусловлена сочетанием специфической и неспецифической иммуносупрессии, которая приводила к частым полиинфекциям на фоне моноинфекций. На рецидивирующую моноинфекцию наслаиваются частые полиинфекции, что, вероятно, является следствием активации не только антигенспецифических, но и антигеннеспецифических супрессорных механизмов. У таких больных контакт с источником инфекции не только приводит к заболеванию, но и провоцирует очередной рецидив моноинфекции. К первым трем этапам реабилитации здесь добавляется 4-ый этап: иммунопрофилактика с целью предотвращения частых полиинфекций. Этапность иммунореабилитации в зависимости от варианта иммунологической недостаточности отражена нами в таблице № 1.

 

Таблица № 1

Этапность иммунореабилитации часто и/или длительно болеющих

Варианты иммунологической недостаточности

Этапы иммунореабилитации

Вторичный (спонтанный) иммунодефицит (частые полиинфекции – ЧПИ)

1.Иммунопрофилактика

Неспецифическая иммуносупрессия или индуцированный иммунодефицит (ЧПИ)

1.Десупрессирующая терапия

2.Иммуностимулирующая терапия

Специфическая иммуно-супрессия (моноинфекции)

1.Этиотропная терапия

2.Десупрессирующая терапия

3.Иммуностимулирующая терапия

Комбинированная иммуносупрессия (моноинфекции + частые полиинфекции)

1.Этиотропная терапия

2.Десупрессирующая терапия

3.Иммуностимулирующая терапия

4.Иммунопрофилактика

 

К иммунопатологии мы относим состояния, при которых иммунный ответ ведет к существенному повреждению “своих” тканей и органов. Различные варианты иммунологической недостаточности могут трансформироваться из одного в другой. Иммунодефициты могут переходить в иммуносупрессию и иммунопатологию. Иммунопатология может приводить к развитию супрессии и иммунодефицитов. Например, гломерулонефрит с нефротическим синдромом, вследствии потерь белка и антител с мочой, приводит к гуморальному иммунодефициту. Введение иммуноглобулинов и плазмы не только снимает проявления гуморального иммунодефицита, но и во многом компенсирует симптоматику, обусловленную иммунопатологией. В частности, уменьшаются потери белка с мочой, а значит предупреждается наслоение гуморального иммунодефицита.

Иммунологическая недостаточность определяется и тем какой профиль иммунного ответа преобладает. Туберкулез легких - это нозология и болезнь возникает только при определенном варианте иммунологической недостаточности - клеточном. Клеточный тип ответа ведет к формированию туберкулемы, локализации инфекции в очаге, повышенной продукции макрофагами витамина D, образованию кальцинатов и выздоровлению больного. Если при туберкулезе преобладает гуморальный тип ответа с повышенной продукцией антител и комплемента в очаге воспаления, то это ведет к казеозному распаду в образовавшейся туберкулеме с переходом болезни в фиброзно-кавернозный туберкулез легких. Но медицина довольно поздно распознает туберкулезную инфекцию, так как при пищевом заражении термически необработанными молочными продуктами от больного животного идет прежде всего развитие туберкулезного мезаденита, который только через несколько лет может диссеминировать с поражением легких или костей. Вот тогда туберкулез и диагностируют. Как же его можно выявить раньше? Только с помощью метода электропунктурной диагностики.

Клиническая форма течения болезни (синдром) зависят от характера иммунного ответа. Несоответствие профиля иммунного ответа варианту иммунологической недостаточности ведет к особо злокачественному варианту течения болезни. При проведении иммунокоррекции необходимо знать какой вариант иммунного ответа необходимо активировать, а какой подавлять. Геликобактериозная инфекция при клеточном типе ответа ведет к поверхностному гастриту и гастродуодениту, гуморальный тип ответа с гиперпродукцией антител и комплемента в очаге воспаления ведет к отеку с нарушением микроциркуляции, трофики тканей с последующим язвообразованием. Более высокий гуморальный иммунный ответ против инфекции, характерный для мужчин, предопределяет более высокую частоту язвенной болезни у последних. С этих позиций постановка традиционных диагнозов (гастрит, гастродуоденит, язвенная болезнь) не является правильным диагностическим подходом. Нозологический диагноз, по нашему мнению, необходимо формулировать как геликобактериоз с наличием того или иного синдрома (гастрит, гастродуоденит, язвенная болезнь). Нозологических подход диктует необходимость этиотропного лечения на первом этапе реабилитации с хроническим течением болезни (при геликобактериозе - ровамицин, при анаэробной флоре - трихопол.

Иммунный ответ зависит от соотношения стимулиpующих и тоpмозных механизмов. Снижение пpолифеpативного ответа ведет к повышенной склонности к заpажению pазличными инфекциями, т.е. к полиинфекционному хаpактеpу заболеваний (напpимеp, частые острые респираторные вирусные инфекции). Подавление иммунного ответа за счет эндогенных механизмов супpессии может быть специфическим (хpоническая инфекция, моноинфекция) или неспецифическим (полиинфекции). Соотношение пpолифеpативного и супpессивного ответа с возpастом изменяется, что представлено на рисунке 2. Эти изменения в соотношении пpолифеpативного и супpессивного ответа с возpастом совпадают с данными M.Niks e.a. (1990).

 

 

Высота

ответа

                   
   
         
         
           
 
 

 

 

 

 

 

 

 

                                        

Дети до        Дети                Взрослые        Старческий

1 года                       1-10лет                                              возраст

Рис.3.  Соотношение лимфопролиферативного иммунного ответа и иммуносупрессии в различных возрастных группах

 Условные обозначения: -        - лимфопролиферативный ответ

                                       - иммуносупрессия

 

Целесообpазно выделять несколько возpастных гpупп:

Новоpожденные имеют в основном клетки, имеющие свойства супpессоpов, необходимые для ноpмального течения беpеменности и подавления иммунного ответа матеpи пpотив антигенов плода, унаследованных от отца. Поэтому в период беременности стихает активность аутоиммунных и воспалительных заболеваний, а после родов заболевания обостряются с новой силой. Низкая супpессия ведет к патологии и пpеpыванию беpеменности. В экологически неблагополучных pайонах, по нашим данным, стpадают пpежде всего механизмы коpтизолиндуциpованной супpессии у новоpожденных. Высокая супpессия, хаpактеpная для новоpожденных, обусловливает фоpмиpование в данной возpастной гpуппе специфической иммуносупpессии пpи контакте с антигеном и фоpмиpование хpонических инфекционных заболеваний. Повышенная частота хpонических инфекций дыхательных путей в дальнейшем отмечается у детей, pодившихся в холодное вpемя года. Хpонические заболевания желудочно-кишечного тpакта чаще всего встpечаются у детей, pодившихся в августе месяце. Дети вяло реагируют на инфекционные агенты – токсикоз с эксикозом, не характерно увеличение миндалин, лимфоузлов. В данный пеpиод, котоpый часто обозначают как адоптивный пеpиодновоpожденных (от adopt – усваивать, перенимать), детей необходимо максимально обеpегать от массивного контакта с источниками инфекций. У нас есть хороший обычай в течение 40 дней ограждать младенца от нежелательных дополнительных контактов. Пpодолжительность адоптивного пеpиода колеблется от нескольких недель до нескольких месяцев. Значительное количество хронических заболеваний приобретаются во внутриутробном периоде развития, в период прохождения по родовым путям и в адоптивный период новорожденных. Трудно рассчитывать, что будешь иметь здорового ребенка, если больны мать и отец ребенка, их ближайшее окружение. Если грудной ребенок болеет, то больше нужно лечить кормящую мать, а ребенок все необходимое получит с молоком матери. Важен не только контакт с возбудителем, но и период жизни в который произошло инфицирование. Факт внутриутробного контакта с инфекцией может быть подтвержден при обнаружении в пуповинной крови концентрации IgM выше 0,2 г/л. Если повышен не только уровень IgM, но и IgA (0,1 г/л и выше), выявляются циркулирующие иммунные комплексы или С‑реактивный белок, то это говорит не только о контакте с инфекцией, но и о достоверном инфицировании плода. После установления факта инфицирования нужно установить разновидность инфекционного агента. Нужно иметь ввиду, что ребенок может родиться здоровым, но инфицировавшись, например, в родах вирусом гепатита В, он может в возрасте 6 месяцев оказаться больным хроническим гепатитом. Часть детей внутриутробно имеют контакт с антигенами микроорганизмов, но сами микробы не проникают в организм плода. Такие дети рождаются неинфицированными, но сенсибилизированными, т.е. при контакте с инфекционным агентом у них развивается моноинфекция. Если инфекционный агент широко распространен (стрептококк, стафилококк и т.д.), то инфекционные заболевания развиваются довольно быстро. Высокоразвитые страны отказались от вакцинации новорожденных против туберкулеза, так как при испытаниях в Африке установили неэффективность вакцинации. Учитывая особенности адоптивного периода новорожденных и данные испытаний вакцины можно предполагать, что Казахстану следует отказаться от вакцинации против туберкулеза. Поскольку ребенку в адоптивный период проводят множество прививок у него должна формироваться иммуносупрессия и хроническое течение вакцинной инфекции. Естественно, что острых инфекций после прививки не возникает. Они сразу протекают хронически.

Если ребенок родился от ВИЧ‑инфицированной матери вероятность его инфицирования cоставляет около 50%. Если ребенок остался неинфицированным, то и заразиться ему ВИЧ‑инфекцией, учитывая пути передачи, довольно сложно, а повышенная восприимчивость к инфекции при соблюдении мер профилактики может не реализоваться.

В возpасте 3‑5 месяцев значительно падает уpовень IgG в кpови, полученных тpансплацентаpно от матеpи. В этот пеpиод может снижаться сопpотивляемость, особенно, пpотив бактеpиальных инфекций с внеклеточным паpазитиpованием. Данный пеpиод обозначают как тpанзитоpный иммунодефицит младенцев. Дефицит может быть физиологическим и не сопpовождаться инфекционными заболеваниями. Если pебенок не получает вскаpмливание гpудью, данный пеpиод наступает быстpее и бывает более выpаженным. Это происходит, вероятно, вследствии использования материнских антител. Кроме того, в грудном материнском молоке содержатся не только антитела, но и медиаторы, ферменты, иммунокомпетентные и регуляторные клетки. Доказано, что материнские клетки могут взаимодействовать с лейкоцитами ребенка, не проявляя к ним антагонизма. Это означает, что кормление грудью необходимо воспринимать не только как питание ребенка или пассивную иммунологическую защиту, но и как постоянный инструктаж его еще несовершенной иммунной системы. В сцеженном молоке активность всех компонентов быстро падает. Раньше предлагалась пастеризация грудного женского молока, которая приводила к инактивации всех иммунологических компонентов, кроме иммуноглобулинов. Последние, однако, в отсутствие комплемента не могут проявить своих защитных свойств. Нами отмечено, что введение гемодеза детям ведет к резкому падению концентрации иммуноглобулинов в крови, вероятно, вследствии их утилизации фагоцитами. На первом году жизни, когда иммунная система ребенка еще слабо синтезирует антитела, используя материнские IgG, введение гемодеза резко снижает гуморальную защиту. Иммунологические свойства материнского молока постепенно ослабевают, т.е. ребенку предоставляется по мере роста все большая самостоятельность. При наличии гуморальной недостаточности прекращение кормления грудью может быстро проявить гуморальный иммунодефицит. В таких случаях, кормление молозивом способно быстро, хотя и временно улучшить состояние ребенка. Важно, что прекращение кормления грудным женским молоком приводит одновременно к снижению бифидофлоры в кишечнике.

Следующая гpуппа - дети от 1 года до 10 лет. В данном возpасте наблюдается обpатное соотношение пpолифеpативного и супpессивного ответа. Пpолифеpативный ответ pезко пpеобладает над супpессией. Ввиду этого, в данном возpасте отмечается склонность к лимфопpолифеpативному синдpому в pазличных его пpоявлениях: лимфоаденопатия, микpополиаденит, гипеpтpофия миндалин, тимомегалия, мононуклеозоподобный синдpом и инфекционный мононуклеоз. В данном возрасте скрытая сенсибилизация (например, вследствии иммунизации вакциной БЦЖ при рождении) становится явной, т.е. происходит вираж туберкулиновой пробы. В странах где иммунизация вакциной БЦЖ не проводится вираж туберкулиновой пробы может трактоваться однозначно, как инфицирование. Совсем другую трактовку вираж туберкулиновой пробы Манту должен иметь в нашей практике. Вираж туберкулиновой пробы может говорить не только об инфицировании, но и о преобладании пролиферативного ответа в данном возрасте. Применение иммуностимуляторов (например, препаратов тимуса) или десупрессирующих средств (средств, снимающих торможение иммунного ответа: гистодил, индометацин и др.) способствуют виражу пробы. Если у часто болеющего ребенка после назначения тактивина, прекращаются респираторные эпизоды, ребенок прекращает болеть, то вираж пробы вряд ли можно трактовать, как инфицирование микобактериями. К сожалению, детей с виражом туберкулиновой пробы часто «лечат» противотуберкулезными препаратами. Здесь отсутствует элементарная логика. Пока ребенок кашлял его фтизиатры не лечили, как он перестал кашлять его начинают «лечить», забывая основной принцип медицины – «не вреди!». Для таких фтизиатров можно устроить маленький фокус неоднократно нами проверенный, заключающийся в том, что при постановке пробы Манту назначают Н1-антагонисты до учета результатов пробы. Проба всегда будет отрицательной. Необходимо только быть до конца уверенным, что туберкулеза нет. Это достигается с помощью электропунктурной диагностики, опирающейся на достижения квантовой физики и отличающейся самой высокой диагностической эффективностью. Кстати у многих обследуемых мы находим при электропунктурной диагностике туберкулезный мезаденит, обусловленный бычьим типом микобактерий туберкулеза. Только у некоторых людей при попадании в неблагоприятные социальные условия (например, тюрьмы) инфекция генерализуется, прорываясь в легкие, кости, почки и т.д. Только тогда наша медицина может диагностировать туберкулезную инфекцию, т.е. достаточно поздно. Большинство больных нет необходимости санировать при туберкулезном мезадените. Вполне достаточно запретить употребление, взятых из сомнительных источников, молочных продуктов, которые термически не обрабатываются (например, творог, сметана, масло). Если человек не будет дополнительно инфицироваться, то он сам справится с туберкулезной инфекцией.

С дpугой стоpоны, тот ответ котоpый пpеобладает может часто и повpеждаться от неблагопpиятных внешних воздействий, что обусловливает самую высокую частоту иммунодефицитных состояний в данной возpастной гpуппе. В этой возpастной гpуппе в случае низкого иммунного ответа наиболее эффективно пpименение иммуностимулятоpов, pеже фоpмиpуются механизмы супpессии и pеже тpебуется пpоводить десупpессиpующую теpапию с целью снижения тоpмозных механизмов. В связи с посещением детских дошкольных учpеждений и в последующем школы значительно возpастает частота контактов с источниками инфекций, что обеспечивает выявление компенсиpованных фоpм иммунологической недостаточности. У детей в данной возрастной группе, торможение иммунного ответа слабое, ввиду этого наиболее эффективно применение даже малых доз иммуностимуляторов, а проведение десупрессирующей терапии требует осторожности и применяется только при явных клинических показаниях, в малых дозах и непродолжительно. В данной возрастной группе дети реагируют на заболевания гиперергически – нейротоксикоз. В данной возрастной группе наиболее часто употребляемый иммунокорректор – солодка голая и бронхо-мунал. Более подробно показания к их назначению будут рассмотрены ниже.

Следующая возpастная гpуппа охватывает детей стаpше 10-12 лет и взpослых до 20-25 лет. В связи с гоpмональной пеpестpойкой у детей повышается выpаженность супpессивного ответа пpи снижении пpолифеpативного, что пpоявляется значительным снижением частоты лимфопpолифеpативных pеакций. В данном возрасте появляется угpевая сыпь, вероятно, вследствии снижения активности системы комплемента. Выработка половых гормонов способна существенно снижать активность системы комплемента. Последнее подтвеpждается исчезновением угpевой сыпи пpи нанесении на кожу в местах поpажений сывоpотки кpолика или моpской свинки, содеpжащей высокую концентpацию компонентов комплемента, или смазывание угpевой сыпи пpепаpатом сухого комплемента, пpименяемого для pеакции связывания комплемента, в pазведении - 1:1. Однако, устранение повышенной сальности кожи применением бентонитовых глин приводит также к исчезновению угревой сыпи. В данной возpастной гpуппе тpебуется пpименение десупpессиpующей теpапии пеpед назначением иммуностимулятоpов, что повышает эффективность лечения. Пpодолжительность десупрессии должна быть тем более длительной, чем больше возpаст. Если в пpедыдущей возpастной гpуппе иммунодефициты встpечаются достаточно часто, то в этой гpуппе иммунодефициты бывают pедко. Частые полиинфекции встpечаются в основном за счет механизмов неспецифической супpессии, а моноинфекции фоpмиpуются за счет специфической иммуносупpессии.

Следующая возрастная группа - группа взрослых. В данной группе на фоне достаточного иммунного ответа выражены механизмы супрессии. Лимфопролиферативные проявления бывают крайне редко. Заметно гипоплазирует лимфоидная система: уменьшаются размеры тимуса, небных миндалин, часто прекращают пальпироваться лимфоузлы, если они раньше были увеличены. Прекращается гормональное подавление активности системы комплемента, у большинства взрослых исчезают юношеские угри. В данной возрастной группе человек, как правило, уже контактировал с большинством инфекционных агентов и имеет высокий уровень накопленной иммунологической памяти. Иммунологическая память отражает способность иммунной системы при повторной встрече с определенным антигеном отвечать более быстро, с более высоким иммунным ответом, без затрат времени на его разворачивание по всем этапам, как при первичной встрече с антигеном. Взрослые в отличие от детей, если имеют частые эпизоды респираторных инфекций, не столько заражаются при контакте с больными, сколько простывают, т.е. рецидивирует хроническая инфекция при неблагоприятных воздействиях на организм окружающей среды, провоцирующих рецидивы. Но причина заболеваний не экзогенная (заражение респираторными вирусными инфекциями), а эндогенная (рецидив хронической инфекции). К сожалению такой дифференцировки на практике не проводится и взрослым очень часто при рецидивах хронической инфекции выставляется неправильно диагноз острого респираторного заболевания. При этом не обращается внимание на то, что больной при контактах не заражается, а “простывает”, каждый респираторный эпизод протекает однообразно. Если у детей частоту ОРВИ удается снизить, применяя интраназально препараты тимуса, ИРС-19, перорально бронхо-мунал или рибомунил, то у взрослых при рецидивах моноинфекционного синдрома требуется проведение 3-х этапной реабилитации (этиотропная, десупрессирующая и иммуностимулирующая терапия). Только на 3-ем этапе назначаются упомянутые стимуляторы иммунитета, из которыз мы чаще всего применяем бронхо-мунал. В данной возрастной группе требуется применение иммуностимуляторов в достаточно больших дозах, с предварительным проведением эффективной десупрессирующей терапии.

В старческом возpасте снижается как пpолифеpативный, так и супpессивный ответ. В данной возpастной гpуппе снижение пpолифеpативного ответа становится настолько выpаженным, что это обусловливает pост частоты иммунодефицитных состояний. Поэтому у пожилых применение иммуностимуляторов, особенно, иммунозаместительной терапии (тимоптин, спленин и т.п.) становится опять эффективным, как в группе детей 1-10 лет. Снижение супpессии ведет к повышению частоты аутоиммунных pастpойств у пожилых. Однако в большинстве случаев снижение пpолифеpативного ответа идет более выpаженно, чем супpессивного, что обусловливает пpеобладание супpессивных механизмов над пpолифеpативными. С возpастом идет пpогpессивная инволюция тимуса, котоpая становится значимой у лиц пожилого возpаста, когда тpебуется неpедко пpоводить заместительную теpапию пpепаpатами тимуса. По преобладанию супрессии над пролиферативным ответом группа пожилых и новорожденных совпадает, но у пожилых ниже уровень супрессии при высоком уровне накопленной иммунологической памяти.

В.Х.Василенко (1985) формулирует «врачебный диагноз, как краткое медицинское заключение о сущности заболевания и состоянии больного». Достаточно емкое определение, но правильно ли оно понимается. При оценке состояния больного важно не только установить какая патология имеется у больного в данный момент, но и логически продумать как у больного могло развиться данное заболевание. Часто у больного с иммунологической недостаточностью наблюдается «букет болезней», что затрудняет как вопросы диагностики, так и лечения. Понятие «букет болезней» ничего не дает врачу, а больного ставит в положение обреченного. Необходимо проанализировать историю болезни и построить логическую цепь болезненных состояний, так как состояние больного не остается неизменным. Тогда у врача будет больше возможностей помочь больному.

 

Например, мы беседуем с больным Л. 19 лет, у которого имеются лимфогранулематоз, гломерулонефрит с нефротическим синдромом, часто рецидивирующий простой герпес, хронический бронхит и склонность к острым респираторным вирусным инфекциям (ОРВИ). При опросе выяснилось, что больной с рождения часто заражается ОРВИ, до настоящего времени. Два его брата погибли от респираторных инфекций и осложнений на первом году жизни, тогда как сестра не имеет склонности к заражению этими инфекциями. Можно предполагать, что больной имеет с рождения первичный (генетически обусловленный) клеточный иммунодефицит сцепленный с полом. Если бы больному назначили постоянное, периодическое (1-2 раза в месяц) парентеральное введение тимоптина, содержащего гормон тимуса - тимозин, с его интраназальным введением 1-3 раза в неделю, то можно предполагать, что он, в настоящее время, не имел бы столь тяжелый «букет болезней».

В последующем к частым ОРВИ присоединился хронический бронхит, обострения которого протекали однообразно, с откашливанием прозрачной негнойной мокроты. Можно предполагать, что это была респираторно-синцитиальная инфекция, для которой характерны поражение бронхов и склонность к хронизации. Каждый эпизод ОРВИ или обострения хронического бронхита сопровождался рецидивом простого герпеса. Из сказанного можно сделать вывод, что проявления клеточной иммунологической недостаточности зашли дальше и обусловлены не только иммунодефицитом, но и специфической иммуносупрессией на предполагаемые вирусные агенты, вызывающие рецидивирующий герпес и обострения бронхита. Обострения бронхита протекали без выраженной интоксикации, больной обострения переносил на ногах, но они были постоянно. Отсутствие интоксикации и бактериальных осложнений позволяют предполагать отсутствие гуморальной иммунологической недостаточности. В таком состоянии, по нашему мнению, больному требовались ингаляции интерферона, интерфероногенов - продигиозана, прием виролекса (ацикловира) с назначением местных противогерпетических мазей с последующим подключением к лечению и профилактике тимоптина на фоне предварительной десупрессирующей терапии индометацином и циметидином (Е.А.Бейсембаев и соавт., 1997).

В дальнейшем у больного развилась клиника гломерулонефрита, т.е. присоединились проявления иммунопатологии, осложнившиеся нефротическим синдромом. Потеря белка и антител с мочой привели к выраженной гуморальной недостаточности. Обострения бронхита уже протекали с выраженной интоксикацией, так как ощущался дефицит антитоксических антител. Мокрота при обострениях быстро приобретала гнойный характер, что является характерным признаком гуморальной иммунологической недостаточности. В этот период болезни лечение необходимо начать с введения иммуноглобулинов в дозе насыщения (1мл/кг массы тела) и плазмы. Плазму предпочтительно получать от многорожавшей женщины, т.к. в ней содержится много антилейкоцитарных антител, что хорошо снимает воспалительные процессы в почках. Введенные иммуноглобулины гасят воспалительный процесс в почках, резко снижают потери белка и антител с мочой, повышают концентрацию иммуноглобулинов в крови, уменьшают интоксикацию, растворяют иммунные комплексы в сосудах почек и других капиллярах, предупреждают наслоение бактериальных инфекций с внеклеточным паразитированием. После введения иммуноглобулинов целесообразно было бы провести этиотропную, десупрессирующую и иммунозаместительную терапию упомянутую выше.

Однако, такая терапия не проводилась. Для компенсации потерь антител повысилась выработка иммуноглобулинов, что привело к лимфопролиферативным проявлениям (лимфоцитоз, лимфоаденопатия). Больной отмечает, что в течение нескольких последних лет отмечалась лимфоаденопатия, причину которой при обследовании не могли выявить, хотя она, если хорошо подумать, лежит на поверхности. Длительные лимфопролиферативные проявления способствовали, по нашему мнению, возникновению злокачественного лимфопролиферативного заболевания - лимфогранулематоза. Как видим, из описания данного случая, одно заболевание этапно переходило в логически связанное с ним другое состояние и т.д. И лечить больному надо не только лимфогранулематоз. Соответственно этапам болезни больному показано этапное лечение для улучшения состояния здоровья, конечно, если патологический процесс не зашел слишком далеко.

 

Попробуем данную историю болезни изобразить в виде схемы. Получилась логическая цепочка:

Первичный клеточный иммунодефицит ® Частые ОРВИ ® Заражение вирусами, которые обладают способностью специфически подавлять иммунный ответ, т.е. осуществлять специфическую иммуносупрессию ® Рецидивирующий герпес простой и хронический бронхит, предположительно вирусной природы ® Иммунопатология ® Гломерулонефрит ® Нефротический синдром ® Потеря белка и антител с мочой ® Гуморальный иммунодефицит ® Хронический бронхит вирусно-бактериальный с отделением гнойной мокроты и интоксикация ® Компенсаторная гиперпродукция антител ® Лимфопролиферативный синдром, вследствие гиперпродукции иммуноглобулинов ® Лимфоаденопатия ® Лимфогранулематоз.

 

Другой пример. Больной С. 46 лет обратился к нам с «букетом болезней» (ангины, затем эпизод стрептодермии, часто рецидивирующая рожа, декомпенсированный хронический тонзиллит, ревматизм). Правильный нозологический подход, по нашему мнению, заключается в постановке диагноза стрептококковой инфекции, что определяет необходимость предварительной массивной этиотропной терапии с последующей иммунокоррекцией. Все вышеперечисленные выше болезни являются синдромальными проявлениями одного и того же инфекционного процесса. Дефицит специфических антител способствовал возникновению хронической бактериальной инфекции, в данном случае стрептококковой. Это предполагает необходимость заместительной терапии иммуноглобулинами или стимуляцию антителогенеза. Отсутствие опсонизации бактерий антителами способствовало возникновению вторичного дефекта в системе фагоцитов, что привело к тому, что стрептококковая инфекция проявлялась в виде гнойных поражений кожи (стрептодермия). Локализация инфекции с повышенной продукцией простагландинов (боль, гиперемия, лихорадка) подавило миграцию нейтрофилов в очаги с трансформацией заболевания в рецидивирующую рожу, для которой характерна патология макрофагов, что проявляется четкими границами участков рожистого воспаления. Длительно протекающий инфекционный процесс способствует формированию иммунопатологии в виде ревматизма.

 

Таким образом, и в последнем случае нет «букета болезней», а у больного имеет место только стрептококковая моноинфекция. Характер иммунологического реагирования определяет синдромальные проявления болезни. Важно объяснить больному всю логическую цепочку возникновения его заболевания, а также как мы будем добиваться его излечения или улучшать его состояние здоровья и какие с этой целью будем принимать препараты и какого эффекта ждать от их применения на каждом этапе реабилитации. Такая беседа не только поднимает авторитет врача, но и оказывает колоссальный психотерапевтический эффект на больного. Б.Е.Вотчал (1965) писал, что:«…для успеха лечения нередко имеет значение не только то, что назначено и кем назначено, но и как назначено».

Следующий пример показывает, как неправильное лечение приводит к этапной смене состояния.

 

У больного Г. 47 лет был хронический гастрит, подтвержденный эндоскопически. С целью профилактики инфаркта миокарда он стал принимать самостоятельно аспирин. Это привело к проявлению ульцерогенного его действия. Усилились боли в животе. При эндоскопическом обследовании выявлена язва желудка. В иммуноферментном анализе выявлен геликобактериоз. Вероятно, что аспирин, блокируя синтез простагландинов, усилил иммунный ответ в отношении геликобактерий. Усиление воспалительной реакции, отек и нарушение микроциркуляции привели к формированию язвы желудка.

 

Таким образом, неправильная коррекция иммунитета может трансформировать клинику заболевания, в данном случае из гастрита в язву желудка. Можно предполагать, что предварительная эффективная этиотропная терапия ровамицином могла предотвратить ульцерогенное действие аспирина. С другой стороны, нам представляется более верным нозологический подход к диагностике, который применяют инфекционисты и фтизиатры. Последние, например, выставляют диагноз туберкулёза легких, а в зависимости от иммунологического реагирования болезнь проявляется в виде различных клинических форм: туберкулёма, фиброзно-кавернозный туберкулёз и т.д.

Причины возникновения иммунологической недостаточности многочисленны. Вариант, возникающей иммунологической недостаточности, зависит от воздействия различных факторов: состояния организма, причинного агента, условий окружающей среды, характера питания и т.д. По этой причине иммунологическая недостаточность разнообразна по клиническим проявлениям, механизмам возникновения. Соответственно дифференцированно должна проводиться реабилитация среди часто и длительно болеющих, вследствие возникновения у последних иммунологической недостаточности.

Патогенетическими причинами иммунологической недостаточности могут быть как врожденные, так и приобретенные дефекты иммунного ответа, связанные со снижением, реже отсутствием или с повышением функции тех или иных систем, органов или клеток.

Иммунная недостаточность может быть связана с воздействием на организм различных факторов:

- радиация и радионуклиды;

- инфекции, особенно с поражением клеток иммунной системы (СПИД, инфекционный мононуклеоз, лимфолейкозы и т.д.);

- интоксикации, связанные с инфекционными и неинфекционными агентами, загрязнением окружающей среды промышленными выбросами, выхлопными газами автотранспорта, пестицидами и т.п.;

- применение цитостатиков, глюкокортикостероидных гормонов, антибиотиков, оказывающих подавляющее действие на иммунный ответ. Сюда можно отнести и случаи нерационального назначения иммуномодуляторов и иммуностимуляторов, приводящих к обратному эффекту;

- иммунизация, выполненная без учета противопоказаний;

- гиповитаминозы и авитаминозы, реже гипервитаминозы;

- дефицит и избыток микроэлементов;

- состояния дистресса, депрессии;

- эндокринно-обменные нарушения;

- употребление запрещенных продуктов, особенно при непереносимости клейковины злаковых. Ввиду важности и распространенности данной проблемы мы разберем её в отдельной главе.

Хроническое воздействие радиации, выброс дифосгена при ядерных взрывах в комплексе с воздействием других вредных факторов окружающей среды, по нашим данным, вел к повышенному разрушению в организме незрелых неспецифических супрессоров (PNA+ клеток), радиочувствительной субпопуляции Т‑лимфоцитов, снижению общего количества лейкоцитов, сдвигу лейкоформулы вправо. Клинически преобладали клеточные формы иммунологической недостаточности. Прекращение периодического воздействия радиации привело к смене лейкопении на лейкоцитоз, сдвигу лейкоформулы влево за счет повышения количества юных форм нейтрофилов, повышения количества Т‑лимфоцитов, особенно, PNA+ клеток при одновременном подавлении антителогенеза, снижении концентрации иммуноглобулинов классов IgG и IgA. Мы рассматриваем такие перемены, как проявления феномена “отдачи” или “маятника”. Клинически с прекращением подземных испытаний на Семипалатинском ядерном полигоне стали преобладать гуморальные типы иммунологической недостаточности. Соответственно подьем вирусных инфекций сменился на повышение заболеваний бактериального происхождения, сепсиса новорожденных и т.п. В последнее время вновь преобладают клеточные варианты иммунологической недостаточности, что ознаменовалось в частности вспышкой коревой инфекции, затем ростом лейкозов и злокочественных новообразований. Приведенный пример показывает, что для реабилитации часто и длительно болеющих элиминация этиологического агента важна, но она не всегда оказывается эффективной мерой, так как требуются дополнительные мероприятия по коррекции выявленных нарушений в иммунном статусе, а также по предотвращению дисбаланса, связанного с прекращением хронического воздействия этиологического агента ввиду дезадаптации организма, приспособившегося к подобным воздействиям. Данный пример, также свидетельствует о том, что необходимо постоянное иммунологическое слежение (мониторинг) за изменениями в иммунном статусе населения, что позволяет прогнозировать изменения в характере заболеваемости, своевременно изменять направленность иммунопрофилактических мероприятий.

Нам могут возразить, что в последнее время радионуклиды не обнаруживаются в окружающей среде. Это действительно так. Но, во-первых, радионуклиды все время искали в степи Майского района, а их, вероятно, сдуло ветровой эрозией в лесную зону Щербактинского района и в Алтайский край. В Алтайском крае Российскими учеными выявлены загрязненные радионуклидами зоны. В Щербактинском районе выявлена самая высокая мутагенность среды. Цитогенетическими исследованиями хромосомные аберрации обнаружены у 58% обследованных. Во-вторых, радионуклиды с удивительным постоянством обнаруживаются в организме людей. При этом, стронций в кости только накапливатся, но не выводится. Если цезий можно вывести из организма, то стронций не выводится (В.Н.Корзун). В случае приема радионуклидов внутрь и внутреннего облучения полезным может оказаться употребление энтеросорбентов, выводящих радионуклиды из организма (морские водоросли, пектины, ферроцин, альгисорб, тагансорбент) и предотвращающих их поступление в организм. Одновременно с энтеросорбентами назначаются кисломолочные продукты, содержащие кальций, для предупреждения попадания стронция в костную ткань. Одним из отдаленных эффектов радиационного облучения может быть высокая частота поражений желудочно-кишечного тракта, снижение содержания катехоламинов, понижение ответа надпочечников на АКТГ прямо пропорционально степени загрязненности местности цезием. В этой связи хорошо себя зарекомендовали препараты, стимулирующие функцию надпочечников (глицирам, корень солодки голой).

Хромосомные аберрации лейкоцитов (дицентрики и центрические кольца) исчезают за период более короткий, чем период полувыведения цезия (3 года), но сохраняются при дефектах клеточного иммунитета, в частности, выявляются у всех больных с хроническим миелолейкозом, пострадавших от радиации. Наличие аберрантных клеток – самый достоверный лабораторный маркер клеточной иммунологической недостаточности. С другой стороны, исчезновение аберрантных клеток из крови – самый надежный лабораторный критерий коррекции клеточного иммунитета, так как киллеры уничтожили все измененные клетки.

Эффекты радиации на организм могут усиливаться, ослабляться или изменяться по форме в зависимости от присутствия различных модифицирующих факторов, таких как возраст во время облучения, генетический фон, гормональное равновесие, стресс, травма, различные химические вещества. В сельских регионах такими модифицирующими факторами могут оказаться гербициды, пестициды, фунгициды, а в городе Павлодаре - ртуть и свинец.

Причина ртутной интоксикации связана с поступлением ртути в организм ингаляционным путем или с водой и пищей, на производстве, в больницах, учебных заведениях или в быту при небрежном обращении с содержащими ртуть приборами, термометрами и манометрами, лампами дневного света и кварцевыми лампами, каломельными электродами и рентгеновскими трубками, при использовании пломбировочного материала, лекарственных и косметических препаратов, содержащих ртуть. Ртуть легко распространяется в воздухе помещений, испаряясь уже при комнатной температуре. Высокой токсичностью обладают ртутьсодержащие пестициды, которые накапливаются в тканях богатых липидами. Хронические отравления ртутью перешли из разряда профессиональных болезней в заболевания, достаточно широко распространенные в популяции. В кабинетах физики использовались легко бьющиеся приборы, содержащие ртуть. Они привели к ртутному загрязнению половины школ. При случайной выборке у 62% подростков с жалобами на плохое здоровье выделение ртути с мочой превышает границы нормы (В.Д.Жарская, А.М.Куликов, 1999). Ртуть может встречаться в любом пищевом продукте, но особенно в зерне и рыбе. В накопительном озере Павлодарского химзавода выращивается рыба и сотнями тонн продается населению, хотя комиссия обнаружила в рыбе ртуть. Сам Павлодар по ртутному загрязнению был объявлен зоной экологического бедствия, а ртутное озеро под землей медленно продвигается к реке Иртыш, угрожая отравлением Обь-Иртышского бассейна. В последнее время правительством и областной администрацией проводятся мероприятия по обезвреживанию ртути.

Пары ртути захватываются в организме на 80%. В кишечнике ртуть плохо всасывается, однако соединения ртути способны поступать в ткани в значительных количествах. Сорбция метилртути подавляется нормальной кишечной микрофлорой. Поэтому у лиц с заболеваниями желудочно-кишечного тракта имеется более легкая возможность развития ртутной интоксикации (В.Д.Жарская, А.М.Куликов, 1999).

Ртуть и ртутьорганические соединения – сильнодействующие протоплазматические ферментные яды, действуют на тиоловые группы ферментов, катализирующие различные виды обменов, обладают способностью к кумуляции. Описано гонадотоксическое, эмбриотоксическое и мутагенное действие соединений ртути. Острые и хронические отравления соединениями ртути протекают на фоне расстройств центральной и периферической нервной системы, желудочно-кишечного тракта, почек, печени, крови, сердечно-сосудистой системы. Одним из ранних признаков хронического отравления ртутью является нарушение памяти. Нарушается барьерная функция слизистых, что способствует бактериальным инфекциям и микозам, появляются разрыхленность и кровоточивость слизистых, гингивит, стоматит, простудные и респираторные инфекции, артралгии, выпадение волос, ломкость ногтей, витилиго, сухая и шершавая кожа грязно-черного оттенка в зоне локтевого сгиба. Лабораторные тесты выявляют повышение содержания ртути в крови и моче, которое может провоцироваться инфекцией, стрессами.

Причиной свинцовой интоксикации является хроническое отравление соединениями свинца через органы дыхания и желудочно-кишечный тракт. Распространены случаи хронического отравления красками, содержащими свинец. Иммунологические нарушения обусловливаются общими токсическими влияниями на иммунитет с нарушением наиболее слабых звеньев. Нарушается барьерная функция слизистых. Неиммунологические нарушения проявляются астенией, неврозоподобными расстройствами, вегетативной дистонией, полиневропатией. В более тяжелых случаях - энцефалопатия, гипохромная анемия, кишечная колика, свинцовая кайма - лилово-серая полоска отложений сульфида свинца по краю десен и зубов, металлический привкус во рту, плохой аппетит, неустойчивый стул, токсический гепатит. Неиммунологические лабораторные тесты выявляют гипохромную анемию, эритроциты с базофильной зернистостью, снижение активности фермента- аминолевулинат-дегидратазы в крови, повышенную экскрецию с мочой бета-аминолевулиновой кислоты и копрофирию. Повышенная концентрация свинца в крови и моче является непостоянным признаком. Свинец накапливается преимущественно в костях. Он, в первую очередь, вызывает анемию, ретикулоцитоз, базофильную зернистость эритроцитов, нарушает синтез гемоглобина.

Несмотря на то, что жители сельской местности не контактируют с многими вредными факторами, характерными для города, состояние их здоровья и иммунного статуса заметно хуже. По всем данным причина кроется прежде всего в загрязнении окружающей среды пестицидами, чаще длительного действия. На территории бывшего СССР сельская местность практически повсеместно загрязнена хлорорганическими соединениями. Они могут вызывать как острые, так и хронические отравления с поражением печени, центральной и периферической нервной системы, других органов. Известный ДДТ устойчив к разложению и легко адсорбируется в почве, накапливается в живых организмах, растениях, способен проникать даже в организм младенцев с грудным женским молоком. Хлорорганические соединения являются преимущественно ядами нервной системы и паренхиматозных органов (печени, почек), вызывают сильные аллергически реакции (чаще кожного типа) и нарушения кроветворения, раздражение слизистых. Все пестициды являются мутагенами в генном, хромосомном и геномном уровнях, канцерогенами и тератогенами. Наиболее высокие концентрации пестицидов обнаруживают в молоке, молочных продуктах, мясе, рыбе и птице. Целый ряд пестицидов усиливает процессы перикисного окисления липидов. Некоторые пестициды метаболизируясь подвергаются процессу активации, дающему свободные радикалы. Под влиянием целого ряда пестицидов происходит усиление образования активных форм кислорода. Пестициды нарушают структуру и функции клеточных мембран, встраиваясь в мембраны клеток, мембранные белки хлоропластов и митохондрий. Это связывание ингибирует энергетический метаболизм клетки.

Пестициды вызывают выраженное угнетение антителообразования, повышают частоту аутоиммунных реакций, снижают клеточный иммунный ответ, активность естественных киллеров, макрофагов, подавляют продукцию IgE при кратковременном контакте и повышают синтез IgE при более длительном контакте, снижают продукцию ИЛ‑2, пролиферативную активность клеток костного мозга и тимуса. Патологическое влияние пестицидов ослабляется назначением сорбентов (пектины, морские водоросли, тагансорбент), антиоксидантов, витамина А.

Одним из наиболее распространенных факторов загрязнения окружающей среды является асбест, содержащийся в шифере и обладающий канцерогенными свойствами. Асбестовые изделия народные умельцы умудряются использовать для изготовления самодельных каминов или для теплоизоляции в духовках, способствуя ингаляционному отравлению асбестом. Под шиферными крышами выращивают бобовые и огурцы, которые от этого приобретают канцерогенные свойства. Самый неблагополучный район города Павлодара содержит 90-95% шиферных крыш. В таких случаях употребление овощей со своего огорода является дополнительным фактором риска. Угроза здоровью возрастает от осаждения в почву продуктов горения угля. Наиболее чувствительным «индикатором» загрязнения окружающей среды, является состояние плода в период беременности. Именно по этому показателю наиболее достоверно был выявлен наиболее экологически загрязненный район города Павлодара, в котором частота пороков развития плода в несколько раз превышала такие показатели по другим районам города.

Влияние инфекционных агентов на иммунный статус также неоднозначно. Имеет значение инфицирующая доза, порог которой у различных людей неодинаков. Особенно высока специфическая антиинфекционная сопротивляемость у адекватно вакцинированных, а также у лиц, подвергающихся бытовой иммунизации в малых дозах. Для многочисленных микроорганизмов также характерны различия в величине пороговой дозы, вызывающей заболевание. Постоянная антигенная стимуляция необходима для нормального функционирования иммунной системы. Отсутствие антигенной стимуляции и постоянное употребление термически обработанных продуктов, кипяченой воды, содержание в стерильных условиях приводят к инволюции лимфатического аппарата кишечника у животных-гнотобионтов и развитию раковых заболеваний. У больных бронхиальной астмой обнаруживается атрофия пейеровых бляшек, что приводит к нарушению созревания PNA+ клеток в зрелые Т‑лимфоциты, наслоению оппортунистических инфекций, аллергии. Назначение больным препаратов, включающих в свой состав большое количество различных бактерий (бронховаксом, бронхомунал), оказывает благотворное действие. Контакт с излишне любопытными людьми окончился трагически для семьи Лыковых, которая в течение многих десятилетий жила изолированно в таежных условиях. Все члены семьи, кроме одной женщины, которая раньше контактировала с людьми, быстро погибли. Заражение возбудителями кишечных инфекций при наличии иммунитета не приводят даже к заболеванию, тогда как инфицирование человека, соблюдающего строжайшую гигиену во всем, могут привести к тяжелому заболеванию. Порог инфицирующей дозы для последнего будет гораздо ниже, что и является одним из условий для возникновения заболевания. Исходя из вышеприведенных примеров, необходимо, наряду с выделением болезней “грязных рук”, соответственно изучить механизмы возникновения болезней “чистых рук”. Если первые, как правило, носят острый характер, то вторые приводят к хроническим последствиям за счет снижения резистентности организма и расширения спектра острых и хронических инфекций, их тяжести, а также повышения частоты аллергических заболеваний. Но мы не призываем не мыть руки, так как в последнее время в Павлодаре, по-видимому, началась эпидемия невиданного ранее заболевания: стронгилоидоза. Кстати наличие миграционной фазы в легких аскаридоза или стронгилоидоза можно установить только методом электропунктурной диагностики. Рекомендация проводить противогельминтную терапию при эозинофилии может быть опасной, так как личинки гельминтов погибнут в легких, не успев отмигрировать в кишечник. Надо отметить также, что возможно одновременное присутствие в организме разных стадий развития гельминтов от личинок в легких до зрелых гельминтов, откладывающих яйца. В таких случаях избежать несвоевременной, а значит и вредной терапии поможет только метод электропунктурной диагностики.

Инфекционные заболевания сопровождаются активацией супрессии, что необходимо, чтобы последствия воспалительных иммунных реакций не были катастрофичными. Но высокая супрессия может способствовать хронизации инфекции, развитию различных осложнений. Сами инфекционные агенты могут обладать иммунодепрессивным влиянием на организм. Особенно выражены подобные воздействия у гельминтов и простейших. Мы наблюдали немало случаев, когда врачи не назначали лечения по поводу обнаруженных цист лямблий. Лямблии, тем не менее, хотя сами и не вызывали заболевания, но способствовали развитию различной иммунопатологии. Антипаразитарное лечение в таких случаях приводило к ликвидации иммунопатологических проявлений и сопутствующих инфекционных заболеваний. В ротовой полости 99% людей имеются трихомонады, энтамебы и другие простейшие, которые медицина считает безвредными. Однако они обладают способностью фагоцитировать грибы, бактерии и вирусы, предотвращая их уничтожение в процессе этиотропной терапии. Заражение этими простейшими происходит при поцелуях, употреблении общей посуды. 33% грудных детей уже инфицированы ими так как мамы им обсасывают соски, поставляя им на тельно трихомонады и другие простейшие, но и всю их начинку (бактерии, грибы и вирусы). В период лечения противотрихомонадными средствами высвобождение данной начинки может привести к обострению болезни. Поэтому этиотропную терапию мы осуществляем послойно. Сначала принимается Вобэнзим, чтобы снять защиту с простейших. Противопоказаниями к назначению Вобэнзима являются не только кровотечения, но и Амебиаз, имеющийся у 6,5% больных. Дозировку Вобэнзима позволяет снизить безглютеновая диета (см. ниже) с 5-7 таблеток до 1 таблетки на прием. Уменьшается и продолжительность системной энзимотерапии Вобэнзимом до 5-6 дней. Любой больной соблюдает безглютеновую диету, чтобы снизить потребность в Вобэнзиме. Затем мы назначаем трихопол, наксоджин или другие препараты данной группы. Вслед за последними назначаются чаще всего рокситромицин, особенно для уничтожения хламидий в ротовой полости, колорекс (фитопрепарат из чайного дерева) с антимикотическими целями и циклоферон при вирусной инфекции. Вслед за указанными препаратами назначается чаще всего бронхо-мунал.

Ряд возбудителей (вирус иммунодефицита человека, Эпштейн‑Барр вирус, вирус краснухи, аденовирус, токсоплазмы, бруцеллы и др.) могут вызывать поликлональную активацию В‑клеток, что проявляется лимфоцитозом, бласттрансформацией лимфоцитов с появлением широкоплазменных атипичных мононуклеаров, лимфоаденопатией, пролиферацией лимфатических органов, развитием мононуклеозоподобного синдрома. Высокая концентрация иммуноглобулинов у таких больных, препятствуя развитию одних, не может предотвратить других заболеваний, так как синтез антител или клеточный иммунный ответ к определенным антигенам может быть подавлен. В таких случаях мы, тем не менее, видим проявления иммунологической недостаточности гуморального типа против определенных антигенов на фоне гиперпродукции иммуноглобулинов.

Ряд инфекционных агентов паразитирует в самой иммунной системе. При СПИДе, в основном, поражаются СD4+ клетки (преимущественно Т‑хелперы и макрофаги), при мононуклеозе – В‑лимфоциты, при салмонеллезе - макрофаги. При этом, часто возбудитель не столько нарушает функцию инфицированных клеток, сколько провоцирует цитотоксические клетки к элиминации их. Вследствии этого, носительство инфекционного агента может быть бессимптомным, но повреждение в последующем киллерами инфицированных клеток приводит к снижению функции последних. Ввиду этого, возможно длительное бессимптомное носительство вируса гепатита В, последствия которого не совсем ясны. Нам приходилось наблюдать немало больных носителей вируса гепатита B, у которых в последующем формировалась иммунокомплексная патология. В связи с этим отказ от лечения вирусоносителей при наличии эффективных этиотропных средств вряд ли будет целесообразным. Отсутствие эффективного этиотропного лечения делает проблему реабилитации больных с хроническими заболеваниями трудноразрешимой.

Доказана целесобразность противовирусного лечения при носительстве вируса иммунодефицита человека. У HBs‑антигеноносителей могут выявляться малые признаки иммунокомплексной патологии: поражение капиллярной сети при отсутствии лабораторных показателей активности процесса. Поэтому, вероятно, целесообразно лечение реафероном, циклофероном всех HBs‑антигеноносителей, особенно девушек до вступления в брак, при наличии малых признаков иммунокомплексной патологии, синдроме хронической усталости. После противовирусной терапии нередко возникает необходимость проведения иммунокорригирующих мероприятий. Чаще всего вирусоносительство является следствием антигениндуцированной супрессии и без этиотропного лечения преодоление ее оказывается нередко невозможным. Однако, эффективность реаферона при хроническом вирусном гепатите В невысока, лечение им сопровождается активацией цитолиза гепатоцитов, обострением заболевания. Учитывая высокую стоимость препарата, возможность реабилитации больных и вовсе выглядит проблематичной. Следует признать, что в настоящее время нет эффективных этиотропных препаратов в лечении заболеваний, вызванных вирусом гепатита В, хотя неовир и циклоферон оказались эффективнее реаферона. Циклоферон применим и для терапии цитомегаловирусной инфекции. Сдерживает активную лечебную тактику в отношении вирусоносителей их многочисленность, дороговизна лечения, а также то, что по обычным критериям таких пациентов относят к группе практически здоровых. Только при применении гомеопатических препаратов мы отмечали исчезновение вирусоносительства, но трудность гомеопатического лечения заключается в том, что каждому больному необходимо назначить свой индивидуальный препарат с индивидуально подобранным разведением, дозой и продолжительностью приема. С другой стороны, в чем заключается иммунокорригирующее действие гомеопатических препаратов пока неясно. Однако, болезни печени и почек, как органов выведения и детоксикации организма, необходимо лечить преимущественно гомеопатически, чтобы не обусловить наслоение дополнительной интоксикации вследствие химиотерапии.

Возможность исследования влияния вредных экологических агентов на состояние иммунного статуса весьма затруднена, так как каждый житель обычно испытывает на себе воздействие целого комплекса вредных факторов. Поэтому влияние их проявляется довольно неспецифически и, особенно, резко выражено у детей первых лет жизни, в группах часто и длительно болеющих детей в связи со сниженной адаптационной способностью. Исследования состояния здоровья часто и длительно болеющих детей первых лет жизни отражает воздействие экологических факторов в последние годы и является чувствительным «индикатором» экологического неблагополучия. При этом показательны не только лабораторные данные. Обычные клинические исследования в экологически вредных районах дают удручающую статистику. Так, поражение центральной нервной системы у часто и длительно болеющих детей, проживавших в районе химзавода г.Павлодара встречалось в 8,8 раз чаще, чем в относительно более “чистом” районе города. Только остановка работы химзавода улучшила экологическую обстановку в городе, но ухудшила социальную. Ларингиты встречались в 7,5 раз чаще у часто и длительно болеющих детей, проживающих на улицах с интенсивным движением транспорта, чем среди детей, проживающих на параллельных улицах с менее интенсивным движением транспорта. Поэтому экологически вредные предприятия наносят вред прежде всего организму детей, особенно, часто и длительно болеющих. Еще более чувствительно отражается экологическая обстановка на состояние плода беременных женщин. Эмбрион наиболее интенсивно развиваясь становится и наиболее уязвимым к совокупности вредных воздействий. Поскольку экологически вредные факторы очень многочисленны в оздоровлении населения наиболее перспективно применение неспецифических сорбентов, выводящих различные вредные вещества из организма. Многочисленные вредные агенты содержатся в продуктах питания. Это и экологически вредные промышленные выбросы, пестициды и нитраты в овощах и фруктах, пищевые добавки, эмульгаторы и т.п. Контроль выведения солей тяжелых металлов из организма может быть осуществлен исследованиями на атомно-абсорбционном спектрофотометре. Особенно вредное экологическое воздействие на население оказывает фтор. В Павлодаре фтор превышает ПДК в некоторых местах в 12 раз. Мы же еще чистим зубы фтористыми пастами, фтор попадает в сточные воды, затем возвращается в окружающую среду, попадает в овощи и фрукты. Население в процессе эволюции не пользовались зубными пастами из поколения в поколение. Только нынешнее поколение отравлено фтором еще внутриутробно, так как беременные женщины травят свое будущее потомство изо дня в день. Детям надо запретить пользоваться фтористыми пастами. От фтора портятся зубы, искривляются кости. Помочь больным может только прекращение употребления фтористых паст, прием гомеопатических доз кальция фторида (клин клином вышибать) с приемом энтеросорбентов, чтобы выводимый фтор не всосался снова. Как видите гомеопатический препарат в нашем случае надо сочетать с приемом энтеросорбентов.

Но экологический вред не следует и преувеличивать, все списывая на него. Так в волосах у японцев и жителей Приморского края определяется вредностей гораздо больше, чем у жителей Казахстана, но продолжительность жизни японцев намного больше. Вредностей больше, так как они питаются морепродуктами, которые добывают в сточных водах вокруг. А живут дольше возможно потому, что питаются преимущественно рисовой кашей, запивая её рисовой водкой. Долго живут кавказцы, питающиеся кукурузными лепешками с виноградным вином. Мы же употребляем в пищу преимущественно злаковые продукты (хлеб, макароны, пшеничная водка, пиво и другие мучные продукты). Эта проблема рассмотрена в отдельной главе, посвященной непереносимости клейковины злаковых, превратившейся в одну из главных проблем в медицине во всем мире.

Антибиотики в разной степени способны влиять на иммунный ответ. Например, левомицетин, имея выраженные цитостатические свойства может серьезно подавлять иммунный ответ. Появление антибиотикоустойчивых штаммов усугубляют состояние больного. Поэтому, по нашим наблюдениям, больные острой дизентерией, получавшие левомицетин с целью лечения, выздоравливали в 2,4 раза медленнее, чем больные, которые вообще не получали никаких антибактериальных средств. Большинство больных острой дизентерией, когда они обращаются к врачу уже находятся в периоде реконвалесценции, так частота стула к тому времени урежается, боли в животе уменьшаются. Нужно ли их лечить? По крайней мере, если пронаблюдать по годам, то продолжительность лечения дизентерией непрерывно снижается с 7-10 дней до 3-5 дней в последнее время. Мы же еще 25 лет назад показали, что лечение фуразолидоном, энтеросептолом, тетрациклином и особенно левомицетином ничем не лучше, чем просто патогенетическое и симптоматическое лечение без этиотропной терапии. Гораздо важнее щадящая диета с той же самой рисовой кашей. Возможно потому, что кишечная инфекция часто бывает только сопутствующей на фоне глютеновой энтеропатии.

Глюкокортикостероиды оказывают подавляющее действие на воспалительную реакцию, иммунный ответ. Благодаря этому они могут снять неблагоприятную воспалительную реакцию, уменьшить проявления лимфопролиферативного синдрома. В экстренных случаях предпочтительны глюкокортикостероиды, в случаях хронической надпочечниковой недостаточности (сниженный вес, гипотония, тимомегалия, лимфопролиферативные проявления, усиленная пигментация, особенно участков кожи, подверженных инсоляции) - препараты, стимулирующие надпочечники (глицирам, солодка голая). Возможно замещение функции надпочечников цитамином – супренамином.

В современных условиях, глюкокортикостероиды нередко спасают жизнь больным с аллергией, а аллергия поражает до 20-40% населения. Но при острых аллергических реакциях надо исключить прежде всего стронгилоидоз, так как назначение глюкокортикостероидов ведет к активизации процесса аутоинвазии, резкому ускорению развития личинок до инвазионной стадии в кишке, откуда они проникают во все органы и ткани, вызывая генерализацию и массивную диссеминацию личинок возбудителя стронгилоидоза с гибелью больного (Е.А.Шабловская, 1986). В связи с потеплением климата в Казахстане, нередким обнаружением личинок стронгилоидоза можно предполагать возможность эпидемического распространения стронгилоидоза. Поскольку у нас лечатся люди с разных областей Казахстана, мы можем утверждать, что стронгилоидоз есть у половины населения, но не обнаруживается. Официально его выявляют только в Павлодарской области. Ввиду того, что врачи не изучали стронгилоидоз и не знакомы с данной патологией мы кратко остановимся на данном вопросе ввиду его большой важности. Заражение происходит при контакте с почвой, поэтому жители, имеющие свой огород, страдают больше от данного заболевания. Настоящие субтропические условия создаются в цветочных горшках. На поверхности сухих овощей личинки стронгилоидоза сохраняются плохо. Но на картофеле, огурцах, клубнике в трещинах и вмятинах личинки не только выживают, но и приобретают инвазионные свойства.

Стронгилоидоз – хронический, не имеющий тенденции к самоизличению гельминтоз, нередко вызывающий серьезные осложнения. В странах с умеренным климатом это совсем не редкое заболевание. Возбудители стронгилоидоза – раздельнополые гельминты. Паразитическая самка – мелкая нитевидная нематода, длиной 2.2 мм, толщиной – 0,07-0,3 мм, паразитирует в слизистой оболочке кишки, откладывая на дне люберкюновых желез яйца до 50 штук в сутки. Интенсивность инвазии может быть различной, но может поражаться третья часть всех люберкюновых желез. Из отложенных самкой яиц вылупливаются рабдитовидные (неинвазионные) личинки, длиной 0,2-0,3 мм, шириной – 0,01 мм, которые с фекалиями выделяются наружу. Неинвазионные личинки в окружающей среде или в кишечнике превращаются филяриевидные (инвазионные) личинки. Филяриевидные личинки, не внедрившись в организм человека, погибают через 2-3 недели, но свободноживущие самцы и самки, способны воспроизводить новых личинок и длительно существовать вне организма хозяина. Заражение филяриевидными личинками происходит через кожу, слизистую оболочку ротовой области и пищевода. Попав на кожу инвазионные личинки пробуравливают эпидермис и через потовые железы и волосяные сумки попадают в кровяносное русло. С током крови они достигают сердца, откуда заносятся в легкие. В это время давать противогельминтные препараты противопоказано. Возможно лишь назначение холегона, артемизина, полыни и других глстогонных препаратов или гомеопатических препаратов с противогельминтным действием. Затем по альвеолам и бронхам они попадают в трахею, глотку, пищевод, желудок, тонкую кишку. У человека диагностируется заболевание только в конце миграционной фазы, когда выделяются личинки с фекалиями, а аллергические проявления более выражены вначале миграции. Это и создает предпосылки для назначения глюкокортикостероидов. Избежать назначения смертельно опасных в данном случае глюкокортикостероидов можно только при электропунктурном тестировании. Повышает диагностику стронгилоидоза исследование кала по методу Бермана. Методики исследования кала, дуоденального содержимого, мокроты, мочи и кожи на личинки паразита, а также серологические методы исследования подробно изложены Е.А.Шабловской (1986). Противогельминтные препараты (вермокс по 2 таблетки 2 раза 3 дня) можно назначать только при нахождении гельминтов в кишке. При обнаружении электропунктурным методом личинок в легких и кишке одновременно необходимо сначала назначить холегон или гомеопатические препараты с противогельминтным действием, а затем уже назначать вермокс. Возможно заражение при трансплантации почки. При активации личинок из неинвазинных в инвазионные под влиянием глюкокортикостероидов необходимо уже неотложное комбинированное назначение противогельминтных препаратов (вермокс + декарис) несмотря на то где они находятся. В таком случае лечение необходимо проводить в стационаре в условиях интенсивной терапии.

Собаки могут заражаться стронгилоидозом, как и человек. С момента заражения собак до появления личинок у них в кале проходит 5-20 дней. У собак длительность инвазии равна 1,5-7 месяцам, а затем наступает спонтанное выздоровление, в отличие от человека. Кошек заражаются труднее и инвазия у них длится недолго от 2 до 7 недель. Описано заражение стронгилоидозом свиней.

Стронгилоидоз ведет к аллергическим проявлениям. При соприкосновении пальцев с филяриевидными личинками обычно возникает быстрое образование красных пятнышек 0,5-1 мм и затем быстро исчезающий зуд и отек. Через полчаса данные явления исчезают. Иногда заболевание начинается остро с озноба, лихорадки, лейкоцитоза, с последующим отеком лица, зудом и крапивницей, иногда в виде линий (по ходу миграции личинок). Через несколько часов возникал отек пальцев, который распространялся на кожу тыльной стороны кисти. Отмечались боли в суставах пальцев, а через несколько дней уртикарные высыпания в области предплечья (миграция личинок) и увеличение регионарных лимфоузлов. Поэтому крапивница – это не диагноз, а следствие. Назначение Н1-антагонистов помогает не столько потому, что снимает аллергические реакции, сколько потому, что личинки сами мигрируют в легкие.

На 3-4 день наблюдался коротко длящийся кашель (миграция личинок через легкие) и ощущение жара в груди (от воздействия протеолитических ферментов личинок). При микроскопии мокроты возможно обнаружение личинок. Возможны астматические приступы. Больные лечатся с диагнозами бронхита, ОРЗ, бронхиальной астмы, пневмонии. Лечение опять вроде бы «помогает», но на самом деле респираторные проявления прекращаются так как личинки мигрируют в кишечник.

Через 17-30 дней отмечаются сильные разлитые боли в животе больше в верхних отделах живота, которые усиливаются в течение 2-х следующих недель. Могут быть отрыжка, изжога, снижение аппетита, тошнота, рвота. Отмечается жидкий стул, нередко с примесью слизи, а иногда и крови, тенезмы. При хроническом течении неустойчивый стул – чередование поносов и запоров. Запоры способствуют аутоинвазии. В кале появляются личинки паразита и боли в животе уменьшаются постепенно. Больные получают лечение по поводу гастрита, пищевого отравления и т.п. и лечение опять как бы помогает, но на самом деле личинки мигрируют в окружающую среду. Пациент «успешно пролечился» поочередно у аллерголога, затем пульмонолога и гастроэнтеролога, но остался больным.

Кроме того, вследствие аутоинвазий больных начинают беспокоить периодически появляющаяся розеолезно-папулезная сыпь и зуд кожи, чаще всего в области ануса, нижней части спины, живота, на внутренней поверхности бедер и ягодиц в виде гиперемированных прямолинейных полос или серпантинных линий, волдырей с мокущей и зудящей поверхностью. Зуд становится мучительным по мере увеличения длительности болезни, которая продолжается от 1 месяца до 32 лет до постановки правильного диагноза. При гистологическом исследовании пораженных участков кожи в эпидермальных ходах иногда обнаруживаются свернувшиеся в клубок нематоды. Описаны зудящие уплотнения шириной 2-15 мм и длиной 150-200 мм, которые перемещались по прямой и за 1-2 дня опоясывали всю окружность грудной клетки. Линейный дерматит наблюдается у 7% больных стронгилоидозом. Личинка углубляется в местах рубцов, местах приложения холода и данных участках линия прерывается. Возможно резкое истощение, анемия и даже гибель больного, но чаще всего заболевание принимает хроническое течение с периодическими обострениями и ремиссиями.

Эозинофилия наблюдается почти у всех больных от 8% до 70% и выше от общего количества лейкоцитов. Эозинофилия может быть единственным признаком стронгилоидоза даже при её уровне 34%. В месте аппликаций личинок возможно, как отсутствие реакции, так и выраженная гиперемия или незначительное покраснение, зуд и уртикарные высыпания. Все зависит от аллергизации человека и интенсивности инвазии. В местах паразитирования (кишка, легкие, печень, желчевыводящие пути, селезенка, почки, мочевыделительная система, лимфоузлы, сосуды, головной мозг) возможны гиперемия, отек, геморрагии, эрозии, язвы и эозинофильная инфильтрация. Личинки способны механически закупоривать сосуды головного мозга с коматозным состоянием и летальным исходом. К счастью наиболее частым местом паразитирования являются легкие и 12-ти перстная кишка и верхние отделы тонкой кишки. При исследовании дуоденального содержимого возможно обнаружение личинок паразита. Возможные проявления: эозинофилия (93%), отек Квинке, крапивница (53%), хронический гастрит, дуоденит, энтерит, спастический колит, диарея, язва 12-ти перстной кишки (14%), гепатит, увеличение печени, пневмония (7%), эозинофильный альвеолит, бронхоспазмы, артралгии (21%), общая слабость (73%), головные боли (52%), головокружения (50%), раздражительность (24%), тревожный сон (13%), обмороки (13%), слюнотечение (7%). Аллергия нарастает от аутосуперинвазии, которой способствуют назначение глюкокортикостероидов и медленное удаление паразитов из кишки (запоры).

Дефицит различных микроэлементов приводит к разнообразным нарушениям. Например, дефицит цинка сопровождается нарушениями со стороны клеточного иммунитета, которые корригируются препаратами цинка. Отравления различными микроэлементами встречаются гораздо чаще. Микроэлементозы мы рассмотрим ниже в отдельной главе. Гиповитаминозы и гипервитаминозы приводят также к серъезным иммунологическим нарушениям. Так, дефицит витамина А приводит к нарушениям антигенпрезентирующей функции макрофага, а назначение витамина А в таких случаях приводит к коррекции функционального состояния макрофагов и к стимуляции иммунного ответа. С другой стороны избыток витамина А оказывает повреждающее действие на плод, а у курильщиков способствует возникновению рака легких. Витамин Р позволяет блокировать клеточный белок кальмодулин и снижать интенсивность аллергических реакций, но избыток его в организме снижает активность иммунокомпетентных клеток, особенно нейтрофилов, и способствует возникновению дефектов системы фагоцитоза.

Состояния стресса и дистресса приводят к нарушениям в иммунном ответе, наслоению инфекционных заболеваний, которые можно предотвратить назначением адоптогенов (женьшень, экстракт элеуторококка, настойка лимонника китайского и т.п.). Выдающийся американский гомеопат В.Берике писал, что женьшень помогает при хроническом тонзиллите только смуглолицым. Подтверждаем его наблюдение. Не потому ли женьшень особенной популярностью пользуется на Востоке, а не на Западе. Это ставит вопрос о проведении иммунореабилитации с учетом конституционального типа человека. Это не только индивидуализирует проводимое лечение с учетом индивидуальной конституции человека, но и повышает эффективность лечения. Данный подход нами изложен в учебнике Е.А.Бейсембаева «Гомеопатия»(1999). 200‑летний юбилей возникновения гомеопатии ознаменовался многими критическими статьями, авторы которых продемонстрировали абсолютное невежество в данной области. Ведь познание проходит 3 ступени развития: 1-ая – «этого не может быть»; 2‑ая – «в этом что-то есть»; 3-ая – «кто же этого не знает». Нельзя на первой ступени познания писать о той области знаний, в которой не компетентен.

 

Недостаточность системы мононуклеарных фагоцитов

Описание различных вариантов иммунологической недостаточности мы не случайно открываем с описания дефектов данной системы. Во-первых, нарушение функции макрофагов приводят в последующем и к нарушениям функционирования других систем иммунитета. Во-вторых, правильная диагностика и лечение недостаточности системы мононуклеарных фагоцитов чаще всего является решающим условием эффективности реабилитации. В‑третьих, в литературе не принято выделять нарушения функции макрофагов в разряд состояний иммунологической недостаточности, что мы считаем не совсем верным подходом. Поскольку данный вопрос недостаточно освещен в литературе для врачей, мы уделим ему большее внимание.

Система мононуклеарных фагоцитов включает в себя монобласты, промоноциты, моноциты и макрофаги свободные и фиксированные, а также макрофагоподобные клетки. Моноциты костного мозга попадают в кровеносное русло, откуда могут проникать в ткани, где превращаются в макрофаги и макрофагоподобные клетки. У человека по косвенным оценкам на килограмм массы приходится 8,1млн моноцитов, из них на циркулирующий пул падает 1,8млн клеток, а 6,3млн моноцитов “заякоривается” на сосудистом эндотелии. Таким образом, отношение циркулирующих клеток к пристеночным - 1:3,5. Еще больше моноцитов находится вне сосудов. Внесосудистый пул моноцитов в 25 раз превышает циркулирующий (А.Н.Маянский, Д.Н.Маянский, 1983).

Макрофаги бывают свободные и фиксированные (резидентные). К резидентным макрофагам относятся звездчатые клетки печени (купферовские клетки), селезeночные, альвеолярные, перитонеальные макрофаги и другие. Аналогичную им роль выполняют макрофагоподобные клетки: эпителиоидные клетки, хондроциты, остеоциты, фибробласты. Все указанные клетки в тканях выполняют ряд важных функций. Так, они могут локализовать или фагоцитировать возбудителей, осуществляя защиту от бактерий и грибов.

Тканевых макрофагов (по старой терминологии - ретикулярных клеток) намного больше, чем моноцитов в крови. Покинув кровеносное русло, макрофаг уже не возвращается в кровь. Поэтому эритроциты, сенсибилизированные антигеном и опсонизированные антителами, опасно брать из кровеносного русла и вводить внутримышечно, как это делается при аутогемотерапии. Если макрофаги в тканях индуцируют ответ против антигена, то это может дать иммунизирующий эффект. Однако, можно предполагать, что может развиться иммунный ответ против Fc‑фрагмента иммуноглобулинов, который представляется макрофагу на мембране эритроцита. Это может привести к синтезу ревмофактора (соответствующих антител против иммуноглобулинов) с развитием ревматоидного артрита. Действительно, к нам немало обращалось больных, у которых через 6-12 месяцев после проведения аутогемотерапии появлялись признаки развития ревматоидных поражений суставов. Эритроциты, покрытые антителами, могут проникать в ткани при длительном течении хронических инфекций, протекающих с повреждением сосудов. У больных ревматоидными заболеваниями в предшествующем анамнезе выявляются хронические инфекции.

Приведем возможную логическую цепочку патологических состояний инфекционно-аллергического характера. У больного в детстве был экссудативно-катаральный диатез. Клинические проявления диатеза прекратились, но появилась клиника инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, обусловленной гиперпродукцией IgE к золотистому стафилококку. Все эти заболевания может вызывать золотистый стафилококк при гиперпродукции IgE-антител против данного возбудителя. По нашему мнению, нозологический диагноз следует формулировать как стафилококковую инфекцию с гиперпродукцией IgE-противостафилококковых антител. Напротив, такие общепринятые диагнозы как экссудативно-катаральный диатез, экзема, бронхиальная астма на самом деле являются лишь синдромами, которые могут встречаться и при других инфекционных заболеваниях (стрептококковая инфекция, кандидоз и т.д.), при иммунокомплексной патологии, при глютеновой энтеропатии и т.д.

Главной отличительной особенностью макрофагов является длительный жизненный цикл. Второй важной особенностью можно признать полифункциональность макрофагов, что позволяет характеризовать их как “клетки на все случаи жизни” (cells for all seasons - англ.).

На мембране макрофагов есть рецепторы к Fc‑фрагменту IgG и компонентам комплемента, что облегчает фагоцитоз покрытых (опсонизированных) антителами и компонентами комплемента бактерий. CD14 маркер на макрофагах важен в распознавании бактериальных липополисахаридов, что объясняет почему бактериальные антигены вызывают преимущественно реакции гиперчувствительности замедленного, а немедленного типа. Кроме этого, макрофаги могут осуществлять цитотоксическое действие против клеток, покрытых антителами, пораженных вирусами или внутриклеточными бактериями, против мутантных и опухолевых клеток. Макрофагальный киллинг может иметь и антителонезависимый характер. В тканях макрофаги выполняют ряд важных функций. Так, они могут фагоцитировать, осуществляя защиту от бактерий и грибов. Локализуя антигенный материал, макрофаги могут образовывать гранулемы, вплоть до возникновения гранулематозов.

Дефицит антител может не проявляться в виде характерных для гуморальной иммунологической недостаточности бактериальных инфекций, если макрофаги могут фагоцитировать бактерии без опсонизации их антителами и комплементом. К таким бактериям, которые могут захватывать макрофаги без опсонизации, относятся некоторые штаммы пневмококков, стрептококков, стафилококков, гонококков и кишечной палочки. В таких случаях, клинически не проявляющаяся бактериальными инфекциями гуморальная иммунологическая недостаточность может приводить к компенсаторной гиперактивации макрофагов.

Кроме опсонинов, свойство усиливать фагоцитоз обнаружено у тетрапептида тафтсина, который рассматривается как продукт отщепления лейкокининазой от молекулы Ig лейкокинина, секретируемого селезенкой. Тафтсин выделен, изучены его свойства и он искусственно синтезирован. На макрофагах найдены рецепторы к тафтсину.

Фагоцитировав антиген, макрофаги осуществляют его переработку (процессинг) и экспрессируют (выделяют) на собственной мембране, представляя (презентируя) антиген Т‑лимфоцитам в иммунном ответе. Клетки Лангерганса и макрофаги могут презентировать антиген и их называют антигенпрезентирующими клетками.

Экспериментальные данные показывают, что стимуляция высоко очищенных лимфоцитов специфическим антигеном in vitro не приводит к иммунному ответу. Добавление моноцитов востанавливает иммунный ответ. Оказывается, лимфоциты могут воспринять информацию об антигене с помощью макрофагов и клеток Лангерганса. Более того, лимфоциты принимают информацию об антигене только от макрофагов своего организма. То есть, существуют механизмы распознавания своих и чужих макрофагов. Распознавание осуществляется благодаря тому, что на активированных макрофагах появляются HLA-2 антигены, особые для каждого организма - нечто вроде “паспорта”, который макрофаги предъявляют Т‑лимфоцитам вместе с антигеном. И лишь “проверив паспорт” лимфоциты считывают информацию об антигене. Таким образом, любой антиген распознается только на своей мембране. Иммунный ответ идет против измененного «своего».

Взаимодействие макрофагов и лимфоцитов в организме может происходить в инфицированной ткани. Однако, в наиболее выраженных масштабах этот процесс осуществляется в лимфоидных органах. Например, при инфицировании кожных покровов и слизистых, антигены клетками Лангерганса доставляются в лимфоузлы, после чего последние вступают во взаимодействие с лимфоцитами. Аналогичным образом, растворимые антигены, попавшие в циркуляцию, захватываются селезеночными макрофагами и предъявляются лимфоцитам.

Тканевые макрофаги захватывают корпускулярные (нерастворимые) антигены и доставляют их в региональный лимфоидный орган или ткань. После предъявления такого антигена лимфоцитам развивается клеточный иммунный ответ, то есть, дифференцировка клеток идет с образованием специфических Т‑лимфоцитов эффекторов повышенной чувствительности замедленного типа, Т-киллеров, или запускается синтез антител различных классов.

Рассмотрим более подробно данные механизмы. Фагоцитировав антиген, макрофаг процессирует его (перерабатывает), т.е. разделяет сложный антиген на элементарные антигены. После этого макрофаг экспрессирует антиген на своей поверхности (антиген как бы входит в состав клеточной мембраны макрофага, располагаясь вблизи HLA‑2 ‑ антигена) и презентирует (предъявляет) его Т‑хелперам путем непосредственного контакта с ними. Кроме этого, макрофаг вырабатывает монокины: интерлейкин-1 (ИЛ‑1), стимулирующий хелпинг, и простагландин Е2 (ПГЕ2) – повышающий иммуносупрессию.

Макрофаги взаимодействуют и с нейтрофилами - главной детерминирующей силой гнойного воспаления. Воспаление в ответ на повреждение принимает затяжной характер при дефектах фагоцитоза, обусловленных снижением микробицидного потенциала нейтрофилов, а также в тех случаях, когда нарушается смена клеточных фаз в очаге. В таких случаях не происходит своевременного замещения нейтрофилов мононуклеарными фагоцитами и лимфоцитами. Смена миграционных фаз может быть изучена методом “кожного окна”, когда на скарифицированный участок кожи накладывают предметные стекла и через определенные промежутки времени их меняют. При окраске на различных стеклах можно увидеть преобладание тех или иных форм клеток (макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты). Специфическую сенсибилизацию можно оценить не только при постановке кожных проб, но и при введении специфического антигена (туберкулина, бруцеллина и т.п.) в опытное “кожное окно”, где по сравнению с контрольным - подавляется миграция макрофагов на предметное стекло.

Катионные пептиды лизосомальных гранул, как и лизаты нейтрофилов вызывают хемотаксис макрофагов, моноцитарную реакцию. У больных с синдромом циклической нейтропении периоды снижения количества циркулирующих нейтрофилов совпадают с ослаблением миграции мононуклеаров в очаги острого воспаления. Среди катионных белков наибольшей способностью стимулировать поглощение и биоцидность моноцитов обладают нейтральные протеиназы и лизоцим.

Нейтрофилзависимый хемотаксис моноцитов объясняет морфологическую трансформацию очагов острого воспаления, когда появлению мононуклеаров в очаге предшествует аккамуляция нейтрофилов. При крупозной пневмонии массовое накопление нейтрофилов не сменяется мононуклеарной инфильтрацией.

Поскольку макрофаги тормозятся в очаге воспаления Т‑лимфоцитами, хроническое воспаление от снижения функции нейтрофилов и/или макрофагов может быть вторичным, а основной этиопатогенез заболевания будет связан с клеточной иммунологической недостаточностью, что потребует других подходов к реабилитации, рассмотренных в следующей главе. Активированные долгоживущие макрофаги в таких “горячих точках” обусловливают повреждение тканей, а нейтрофилы, периодически посещая очаг, придают ему на время деструктивный характер, как правило, не преобразовывая его в очаг гнойного воспаления. Нейтрофильное воспаление чаще всего завершается в короткие сроки, а макрофагальное воспаление чаще протекает длительно, месяцы и годы, иногда всю жизнь. Макрофагальное воспаление носит диффузный характер, распространяясь по всей строме органа (например, при вирусном гепатите В), либо имеет вид дискретных очагов - гранулем (например, гранулематозный гепатит при хроническом бруцеллезе).

Макрофаг может взаимодействовать с лимфоцитами не только в роли регуляторной клетки, но и как эффектор (исполнитель) реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Данная реакция целесообразна в борьбе с инфекциями, возбудители которых паразитируют внутри макрофагов. Типичным проявлением ГЗТ являются туберкулиновая и бруцеллиновая пробы. В естественных условиях ГЗТ ярко иллюстрируется формированием туберкулезной гранулемы. Как правило, возбудители, паразитирующие внутри макрофага (микобактерии, бруцеллы и др.) обладают способностью блокировать слияние фагосом и лизосом, защищаясь от переваривающей активности макрофага. Возникает необходимость в присутствии большого количества макрофагов в очаге инфекции. Это достигается тем, что сенсибилизированные специфические Т‑лимфоциты выделяют фактор, привлекающий в очаг макрофаги и моноциты крови, и фактор, удерживающий их в очаге - миграцию ингибирующий фактор (МИФ). В результате формируется макрофагальная гранулема. Высвобождающиеся из погибших макрофагов возбудители фагоцитируются вновь. Вырабатываются большие количества витамина D, в результате чего формируется отложение кальция, ограничивающее распространение инфекции.

Соединительнотканные реакции в очаге, возникающие в результате синтеза макрофагами ИЛ‑1 и фактора некроза опухолей (ФНО), также служат цели ограничения очага инфекции. Макрофагальные гранулемы возникают не только при инфицировании ткани. Они могут быть реакциями на иммунные комплексы и бактериальные антигены, попадающие в ткани. Типичным примером могут быть папулы в местах инфекционного повреждения, формирование подкожных узлов (так называемые ревматоидные узелки). Имеются данные, что противотуберкулезный препарат пиразинамид не столько действует туберкулостатически на микобактерии, сколько способствует слиянию фагосом и лизосом, повышая переваривающую способность макрофага. Вероятно поэтому пиразинамид рекомендуется назначать именно при туберкулемах, казеозно-пневмонических процессах и казеозных лимфаденитах. Представляет интерес испытание эффективности пиразинамида при макрофагальных инфекциях нетуберкулезной природы. Противоположным свойством обладает препарат Плаквенил, препятствующий слиянию фагосом с лизосомами, что предотвращает прогрессирование патологических повреждений при ревматоидном артрите.

Преобладание гранулематозного процесса может приводить к гранулематозным болезням, которые могут вызываться:

а) вирусами (бешенство, вирусный энцефалит, болезнь кошачьих царапин или фелиноз, болезнь Дюрана-Николо-Фавра или венерическая лимфогранулема, при которой отмечается поражение слизистых половых органов и прямой кишки и/или паховых лимфоузлов с формированием микроабсцессов, гумм, свищей);

б) риккетсиями (сыпной тиф);

в) бактериями (лепра, туберкулез, бруцеллез, туляремия, иерсиниоз, условно-патогенные микобактериозы, брюшной тиф, паратифы, сап, ревматизм, листериоз);

г) грибами (кандидоз, криптококкоз и другие);

д) простейшими (токсоплазмоз, малярия, лейшманиоз);

е) гельминтами (трихинеллез, цистицеркоз, альвеолярный эхинококкоз и другие).

Гранулематозы могут вызываться пылью органического и неорганического происхождения (силикоз, асбестоз, алюминоз, бериллиоз и т.д.), медикаментами (гранулематозный лекарственный гепатит, интерстициальная гранулематозная иммуноаллергическая нефропатия взрослых, ягодичная гранулема грудных детей и т.п.). При многих гранулематозах этиология еще не установлена (саркоидоз, болезнь Крона, болезнь Хортона - гигантоклеточный височный артериит, гранулематозный гигантоклеточный артериит других артерий, аллергический гранулематозный васкулит, ревматоидный артрит, гранулематозный первичный билиарный цирроз печени, гранулематоз Вегенера, гранулематозный тиреоидит, мастит, орхит, простатит, миокардит, пиелонефрит, холецистит, панникулит типа Вебера-Крисчена и т.д.). Во всех случаях важно выяснить после каких инфекционных заболеваний развился гранулематозный синдром, попытаться подтвердить данную этиологию и по возможно провести соответствующее лечение. Гранулематозы, как и другие заболевания с важной или главной ролью в развитии патологии системы мононуклеарных фагоцитов недостаточно изучены. Заболевания эти относятся к области гематологии, терапии, педиатрии, онкологии, профессиональным болезням и т.д. Однако, основные надежды необходимо, по нашему мнению, возлагать на иммунологические исследования с целью изучения этиопатогенеза. Такие надежды остаются, хотя впервые их высказал еще лауреат Нобелевской премии И.И.Мечников:”Можно надеяться, что со временем врачебная наука откроет еще новые средства для того, чтобы усилить фагоцитоз на пользу здоровья”.

Хронические заболевания, вызванные бактериями, для которых характерно внутриклеточное паразитирование (например, туберкулез, бруцеллез и другие), ведут при недостаточности макрофагов к гранулематозным поражениям различных органов. Данные дефекты скорее относятся к дефектам мононуклеарной фагоцитирующей системы, хотя их раньше относили к клеточным вариантам иммунологической недостаточности.

Определенную роль ГЗТ играет при всех внутриклеточных инфекциях, где нет макрофагальных гранулем, однако характерны скопления макрофагов в тканях. Это связано с тем, что макрофаги могут выполнять роль киллеров, как ЕК-клетки, убивая зараженные клетки, покрытые антителами класса IgG (антителозависимая клеточная цитотоксичность). При хронической вирусной инфекции (вирусные тиреоидиты, рассеянный склероз, гепатиты и т.д.) макрофагальному киллингу отводится ведущая роль в повреждении собственных тканей.

Кожные реакции ГЗТ, проявляющиеся, с одной стороны, гиперемией и зудом (аналогично гуморальным реакциям и, по-видимому, обусловленные гуморальным компонентом), с другой стороны - гиперкератозом и десквамацией эпителия, протекают с участием макрофагов. В эксперименте кожную ГЗТ не удавалось перенести с помощью лимфоцитов. Наоборот, у животных, которым вводили сенсибилизированные лимфоциты, в последующем невозможно было вызвать ГЗТ на данный раздражитель. Введение же кожных макрофагов от сенсибилизированного животного приводило к переносу данного типа реагирования. Такие реакции целесообразны в защите от инфекций, поражающих эпителий (вирусы, грибы), когда возбудитель удаляется вместе с отторгаемым эпителием. Действительно, если такого типа реакции не связаны с аллергией, то они, обычно, бывают проявлением вирусной или грибковой инфекции. По некоторым литературным данным и нашим наблюдениям кожная ГЗТ может вызываться и Staphуlococcus aureus.

Дефекты функции мононуклеарных фагоцитов в настоящее время не классифицированы. Лабораторные методы их исследования сложны и применяются, в основном, только в экспериментальных целях. Поэтому при анализе состояния данной системы у больного мы рекомендуем руководствоваться, упомянутыми выше и разбираемыми ниже, клиническими критериями.

Макрофаги синтезируют ряд медиаторов воспаления (монокинов), таких как интерлейкин-1 (ИЛ‑1, IL-1), ИЛ-6, фактор некроза опухолей (ФНО), простагландины (ПГ), которые участвуют в воспалительной реакции, могут стимулировать и подавлять (супрессировать) иммунный ответ, стимулировать рост соединительной ткани, вызывать подъем температуры тела, обусловливать гиперпигментацию, усиливая синтез витамина D, вызывать снижение веса тела, вследствие гиперпродукции ФНО.

Клетки системы мононуклеарных фагоцитов принимают участие в регуляции гемопоэза, выделяя факторы, cтимулирующие пролиферацию и дифференцировку гранулоцитов и макрофагов, через Т-лимфоциты регулируют синтез других факторов роста. Макрофаги также участвуют в регуляции свёртываемости крови. Наконец, наиболее важной функцией макрофага является его способность осуществлять кооперацию с Т и В-лимфоцитами, сообщая им информацию об антигенах, поступивших в организм. Макрофаги выделяют факторы, стимулирующие (интерлейкин-1) или супрессирущие (простагландин-Е2) иммунный ответ. Синтез компонентов комплемента, пропердина происходит также при участии макрофагов.

Синтезируемые мононуклеарными фагоцитами медиаторы (секретогоги) стимулируют продукцию секретов слизистыми. Кроме этого, макрофаги принимают участие в репарации поврежденных тканей, где они вырабатывают протеолитические ферменты, индуцируют синтез последних фибробластами, что приводит к рассасыванию поврежденных элементов тканей. После этого макрофаги выделяют субстанции, активирующие пролиферацию фибробластов и неоваскуляризацию.

ИЛ‑1 и ИЛ-6 обладают стимулирующим действием на хелперную популяцию Т‑лимфоцитов, которые начинают синтезировать факторы роста ИЛ‑2 и ИЛ‑4. ИЛ‑1 является мощным медиатором иммунологических и иммунопатологических реакций, принимающим участие в патогенезе артритов, других воспалительных реакций соединительной ткани, инфекционно-токсического шока. Развитие шока в эксперименте предотвращалось блокаторами циклооксигеназы и глюкокортикоидными препаратами. У животных с удаленными надпочечниками шоковая реакция протекала особенно тяжело. Прямая иньекция ИЛ‑1 в сустав вызывала воспалительные изменения и изменения в соединительной ткани. Интересной особенностью реакций на большие дозы ИЛ‑1 у животных была нейтрофильная инфильтрация органов. Медиатор также стимулирует синтез кортикостероидов надпочечниками. ИЛ‑1 обладает свойствами эндогенного пирогена. Попадая через кровоток в ЦНС, он стимулирует глиальные клетки, которые начинают синтезировать простагландин Е2, активирующий центр терморегуляции. ИЛ‑1 и ФНО защищают клетки организма от цитотоксического влияния киллерных клеток. Повышенная продукция простагландина-Е2 (ПГЕ2) макрофагами и другими клетками тканей, в свою очередь, подавляет активность нейтрофилов и макрофагов, клеток соединительной ткани, повышает иммуносупрессию, вызывает расширение сосудов, приводя к гиперемии и отечности тканей, раздражает болевые нервные окончания. ФНО вызывает местные реакции аналогично ИЛ‑1, кроме этого он приводит к расстройствам микроциркуляции в опухолях, активируя синтез ПГЕ2 в тромбоцитах и свертываемость. ФНО усиливает киллинг. В эксперименте на животных иньекция ФНО в опухоль приводила к рассасыванию последней. Однако, клинические данные не столь обнадеживающие. Видимо, у человека редко развиваются опухоли, чувствительные к данному монокину. Активированные макрофаги также продуцируют витамин D, который способствует образованию кальцинатов или гиперпигментации в очаге воспаления.

Попадающие в циркуляцию ИЛ‑1 и ФНО приводят к усилению катаболизма жиров, утрате мышечной массы, в связи с чем ФНО называют также кахектином. Достигая ЦНС, эти вещества стимулируют продукцию ПГЕ2 глиальными клетками, которые активируют центр терморегуляции, вызывая повышение температуры тела. ИЛ-6 (другое название - бета-2-интерферон) непосредственно стимулирует центр терморегуляции, не подключая простагландиновый механизм, поэтому такая температурная реакция не реагирует на нестероидные противовоспалительные препараты. Если большие концентрации ИЛ-6 создаются в печени вследствии активации печеночных макрофагов, то он стимулирует гепатоциты, которые начинают вырабатывать большое количество белков острой фазы (С-реактивный белок, фибриноген и др.). Повышение концентрации белков острой фазы в крови приводит к ускорению СОЭ. ИЛ-6 дополнительно вызывает поликлональную активацию В‑лимфоцитов или стимулирует В‑лимфоциты, находящиеся в активном состоянии, усиливая выработку антител, что может привести к гипергаммаглобулинемии или повышению уровней иммуноглобулинов отдельных классов.

Таким образом, о состоянии и реактивности системы мононуклеарных фагоцитов мы можем судить по ряду общих и местных воспалительных реакций. Так, подъем температуры тела, реагирующий на нестероидные противовоспалительные средства, говорит о синтезе ИЛ‑1 и ФНО. Однако, отсутствие температурной реакции на инфекцию не позволяет делать вывод о недостаточном синтезе данных факторов. Отсутствие лихорадки может быть также связано и с тем, что в силу каких‑то причин в организме снижена продукция ПГЕ2, опосредующего стимуляцию центра терморегуляции. Судить об этом можно по некоторым косвенным признакам. Известно, что ПГЕ2 подавляет активацию макрофагов и, соответственно, тормозит выработку монокинов. При слабости данного механизма синтез монокинов может принять бесконтрольный характер. В частности, избыточный синтез ФНО проявится клинически в форме прогрессивного снижения массы тела. Таким образом, снижение массы тела при воспалительных заболеваниях при отсутствии или слабо выраженной температурной реакции, позволяет судить об активации системы мононуклеарных фагоцитов.

Лихорадочная реакция, не реагирующая на нестероидные препараты, ускорение СОЭ, белки острой фазы, гипергаммаглобулинемия или повышение уровней отдельных иммуноглобулинов являются косвенными системными проявлениями повышенной продукции ИЛ‑6. Кроме этого, как уже упоминалось, острофазовые реакции отражают активацию печеночных макрофагов. Одной из задач печеночных макрофагов является очистка крови от циркулирующего антигенного материала, включая возбудителей инфекционных заболеваний, продуктов их жизнедеятельности, пищевых и других антигенов, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Таким образом, острофазовые реакции (СОЭ, СРБ и другие белки “острой фазы”) являются косвенными признаками антигенемии. Кроме белков “острой фазы” гиперпродукция интерлейкинов может вести к синтезу амилоидных белков.

Местные реакции соединительной ткани, такие как формирование различных рубцов, кожных и мышечных изменений по типу склеродермии и дерматомиозита, деформирующих артритов, мембранознопролиферативных гломерулонефритов, различных фиброзных изменений в легких и других органах (циррозы и т.п.), деформации клапанного аппарата сердца, бородавчатые разрастания в эндокарде, ревматоидные узелки, анкилозирующие спондилиты и ряд других проявлений являются косвенными признаками активации макрофагов с повышенной продукцией ИЛ‑1 и/или ФНО. Яркая локальная гиперемия с отеком, болью может косвенно говорить о повышенной выработке ПГЕ2. Иллюстрацией может служить воспаление суставов при ревматизме. Другим примером является рожистое воспаление кожи. Обратим внимание на то, что несмотря на бактериальную природу инфекции, при рожистом воспалении не характерны гнойные проявления. То есть, ПГЕ2 подавляет активность нейтрофилов. Аналогичным образом и при стрептококковых тонзиллитах воспаление, в зависимости от выраженности простагландиновой реакции, может принимать как гнойный, так и негнойный характер. В последнем случае будет яркая гиперемия, отечность и боль в воспаленной ткани. Прием нестероидов, блокируя синтез простагландинов, привлекает нейтрофилы в очаг воспаления. Без проведения эффективной этиотропной терапии это будет способствовать нагноительным процессам.

Все вышеперечисленное во всех взаимосвязях сложно для запоминания. Поэтому повторим значение синтеза монокинов с клинической точки зрения.

Гиперпродукция ИЛ‑1 проявляется:

  • стимуляцией лейкопоэза и лимфоцитопоэза (склонность к лейкоцитозу при воспалительных реакциях);
  • лихорадочной реакцией, когда ИЛ‑1 повышает синтез простагландинов в ЦНС;
  • воспалением, гиперемией и болью, когда ИЛ‑1 повышает синтез простагландинов в тканях; - синтезом белков “острой фазы” в печени [ускорение СОЭ, положительные реакции на С-реактивный белок (нормальная концентрация 0,008 г/л, повышается концентрация до 1000 раз. СРБ имеет химическое сродство к фосфорилхолину, входящего в состав фосфолипидов мембран микробных клеток и способен опсонизировать бактерии для фагоцитоза или связывает С1q, запуская активацию комплемента по альтернативному пути), маннансвязывающий лектин (маннановый белок или маннозосвязывающий протеин – самый представительный по количеству сывороточный белок острой фазы. Его концентрация в сыворотке крови может колебаться в пределах 0,1-50 мг/мл), повышение в 2-3 раза содержание в крови фибриногена (нормальная концентрация - 2-4,5 г/л), гаптоглобина (норма - 0,4-1,8 г/л), альфа-1-антитрипсина (норма - 2-4 г/л), альфа-1-антихимотрипсина (норма - 3-4 г/л), альфа‑1‑кислотный гликопротеин (норма-0,55-1,4 г/л), повышается на 50% церулоплазмин (нормальная концентрация - 0,15-0,6 г/л, С3 - третий компонент комплемента (0,8-1,7 г/л) и т.п.]. В данном случае ИЛ‑1, через ИЛ-6, стимулирует печеночные макрофаги, те в свою очередь активируют гепатоциты, которые вырабатывают белки “острой фазы”. Под влиянием белков “острой фазы” ускоряется СОЭ. С-реактивный белок (СРБ) имеет химическое сродство к фосфорилхолину. Фосфорилхолин входит с состав клеточных стенок бактерий и грибов. Поэтому СРБ способен связывать микробные клетки, опсонизируя их для фагоцитоза и активизирует активацию комплемента по альтернативному пути, так как связывает компонент комплемента С1q. Маннансвязывающий лектин (МСЛ) является кальцийзависимым сахарсвязывающим протеином. МСЛ связывает остатки маннозы на поверхности микробов и опсонизирует микробные клетки для фагоцитоза моноцитами, которые сами в отличие от зрелых макрофагов не имеют собственный рецептор для маннозы. По вторичной структуре МСЛ похож на С1q  и иницирует лектиновый путь активации комплемента. Значительные количества белков острой фазы появляются в крови в течение первых 2 дней развития острого процесса, когда еще нет специфических антител и способствуют фагоцитозу многих микробов или лизису их с помощью комплемента;
  • синтезом амилоидных белков в гепатоцитах, что, вероятно, также опосредовано через усиление синтеза ИЛ-6;
  • активацией фибробластов, фиброцитов, хондроцитов, остеоцитов с синтезом протеолитических ферментов, размягчением межклеточного вещества, деформацией и разрушением соединительной, хрящевой и костной тканей, пролиферацией клеток и грубым замещением образовавшихся дефектов (например, при полиартритах);
  • протеолиз и гибель мышечных клеток, в том числе сердечной мышцы. Это одна из причин распространенного у часто и длительно болеющих детей миотонического синдрома;
  • активацией функции Т‑лимфоцитов-хелперов, что способно, например, переключить синтез антител с IgM на IgG, увеличить синтез IgG, продукция которого зависит от активности Т‑лимфоцитов-хелперов, увеличить показатели коэффициента IgG:IgM, особенно при исходно сниженной функции Т‑хелперов (состоянии недостаточного хелпинга, проявляющегося повышением концентрации IgM при снижении уровня IgG, лимфоаденопатией вследствие гиперпродукции IgM, снижением содержания Т‑лимфоцитов и Т‑хелперов в периферической крови на фоне хронического рецидивирующего заболевания);
  • системными реакциями и заболеваниями.

Гиперпродукция ИЛ‑1 может быть снята удалением (элиминацией) из организма раздражающего агента, чаще инфекции (этиотропная терапия, энтеросорбенты, иммунокоррекция) или блокировкой активности макрофагов, например, коллоидными растворами (полиглюкин, препараты золота и т.п.).

Сниженная продукция ИЛ‑1 проявляется обратной симптоматикой: “нормальная” температура при гриппе, ангине и т.п., отсутствие лейкоцитоза при заболеваниях, для которых характерен лейкоцитоз (“нормальная” лейкоформула), не отмечается ускорения СОЭ при воспалительных заболеваниях, когда оно, как правило, характерно, очень “вялая” воспалительная реакция (например, незначительная боль и гиперемия при паратонзиллярном абсцессе). Больной с такой симптоматикой, имея “нормальную” температуру, “спокойную” кровь, невыраженную клинику заболевания рискует не получить должного лечения, если врач не оценит “нормальные” показатели, как серьезную патологию.

Продукцию ИЛ‑1 удается повысить назначением эффективного лечения основного заболевания с применением этиотропного лечения, энтеросорбентов (морские водоросли, тагансорбент, пектины и т.п.) и иммуностимуляторов или лейкостимуляторов, например, изопринозина.

Простагландин Е2 оказывает иммуносупрессорное действие на В- и Т-лимфоциты. Основными продуцентами простагландина Е2 являются макрофаги, фолликулярные дендритные клетки и фибробласты. Продукцию простагландина Е2 этими клетками стимулируют ИЛ‑1, ФНО-альфа, липополисахарид, компоненты системы комплемента и иммунные комплексы. ПГЕ2 ингибирует митогенный ответ и продукцию ИЛ‑2 в популяции Т‑лимфоцитов, а также синтез IgM-антител В‑клетками. ПГЕ2 в синергизме с ИЛ‑4 потенциирует изотипическое переключение Ig на синтез IgE и IgG1 также с вовлечением цАМФ. Ингибитор цАМФ-фосфодиэстеразы, кофеин усиливает активность пре-В‑клеток. ПГЕ2 угнетает продукцию ИЛ‑2 и интерферона-гамма Т‑хелперами, но не препятствует секреции ИЛ‑4 и индуцирует продукцию ИЛ‑5 Т‑хелперами. Таким образом, ПГЕ2 влияет на определенные этапы созревания В‑клеток и обеспечивает регуляторный баланс между субпопуляциями Т‑лимфоцитов. Гиперпродукция ПГЕ2 может вести к подавлению функции других систем иммунитета, что важно учитывать при проведении иммунокоррекции. Например, дефицит IgG, обусловленный простагландиновой супрессией, можно временно компенсировать постоянным введением нормального человеческого иммуноглобулина, но радикальный характер приобретает лечение иммуноглобулинами при их совместном введении с нестероидными противоспалительными средствами. Последние снимают супрессию, а иммуноглобулины, связываясь с растворимым антигеном, захватываются макрофагами, что предопределяет последующий усиленный синтез антител необходимой специфичности.

Под влиянием ПГЕ1 и ПГЕ2 усиливается секреция коллагеназы, особенно в присутствии бактериальных липополисахаридов. В деградации коллагена участвуют, главным образом, фагоцитирующие клетки, пришедшие в орган из крови. Коллагенолитическая активность макрофагов резко тормозится при беременности и активируется после родов. В эксперименте коллагенолиз у беременных животных тормозили вводя большие дозы прогестерона перед родами. Ревматические и ревматоидные процесссы у беременных женщин могут усугубляться как после родов, так и в период беременности. Только в первом случае возможно виновато снижение прогестерона в послеродовом периоде. Продуцируемая макрофагом эластаза включается в деструкцию по двум каналам: по линии катаболизма эластина и других компонентов матрикса соединительной ткани, а также по линии нейтрализации ингибиторов протеаз и создания благоприятных условий в ткани для реализации протеолитической атаки. Эластазу связывает альфа-макроглобулин плазмы. Благодаря данному комплексу, макрофаг удаляет эластазу из среды. Продукция макрофагами кислых гидролаз усиливается индометацином, а коллагеназы и нейтральных протеаз- подавляется путем снижения уровня внутриклеточного цАМФ через угнетение синтеза ПГЕ. Угнетают секрецию кислых гидролаз препараты, повышающие уровень внутриклеточного цАМФ (теофиллин, изопротеренол), а также ингибиторы ферментов (трасилол, контрикал). Секрецию нейтральных протеаз подавляют некоторые местные анестетики: лидокаин, этанол. Более универсально стимулируют активность ферментов иммунные комплексы, а подавляют кортикостероидные гормоны, рифампицин. Все ферменты принимают участие в повреждении тканей и поэтому применение нестероидных противовоспалительных препаратов при ревматических и ревматоидных процессах нельзя оценить равнозначно. Их назначение в момент приема снимает болевые ощущения, но подавляя синтез ПГЕ2, они активируют иммунный ответ и соответственно могут вызвать даже обострение. Повреждения в очагах во многом будут зависеть от подавления или усиления активности различных ферментов, на уровень секреции которых нестероидные противовоспалительные препараты влияют неоднозначно.

ПГЕ2 под названием динопростон используется для возбуждения и стимуляции родовой деятельности в акушерской практике. Синтетический аналог - метилдинопростон оказывает более сильное и длительное действие по сравнению с динопростоном, но кроме того обладает выраженным свойством подавлять секрецию желудочного сока. Недостаток любого заместительного препарата заключается прежде всего в том, что он может подавлять синтез собственных факторов, в данном случае простагландинов.

Пpизнаками пpостагландин-индуциpованной супpессии являются склонность к заpажению pазличными инфекциями дыхательных путей, желудочно-кишечного тpакта и половых оpганов, склонность к хpонизации инфекционных заболеваний, сфоpмиpовавшаяся после пеpенесенных лихоpадочных, и воспалительных заболеваний, а также диаpей с водянистым стулом. Особенное значение простагландин-индуцированная супрессия имеет при выраженной гиперемии (рожа, скарлатина), при длительном субфебриллитете (хрониосепсис), при обильной водянистой диарее (салмонеллез). Блокирует синтез простагландинов индометацин или другие нестероидные противовоспалительные средства.

Гиперактивация выработки простагландина Е2 проявляется лихорадкой, болью, гиперемией, воспалением, неустойчивым характером стула (от кашицеобразного стула до выраженной водянистой диареи. Например, лихорадка, боли в животе, диарея при салмонеллезе или лихорадка, боль, гиперемия при рожистом вос-палении или пылающий зев и резкая боль при ангине. Болевые ощущения значительно усиливаются, если к ПГЕ1 и ПГЕ2 присоединяется действие гистамина или брадикинина. Простагландины вызывают сильное расширение капилляров и ускорение кровотока (гиперемия), а в сочетании с лейкотриенами, С5а и гистамином -пропотевание плазмы из сосуда и отек. Глюкокортикостероиды, понижающие функциональную активность лейкоцитов - главных источников выработки ПГЕ, имеют противоотечное действие. ПГЕ1 тормозит секрецию лизосомальных гидролаз макрофагами и последние слабее генерируют активные формы кислорода, что уменьшает повреждение тканей в очаге. Простагландин Е2 (ПГЕ2) является тормозным монокином, способствует активации иммуносупрессии и подавлению иммунного ответа со снижением активности воспалительного процесса. Макрофаг запускает иммунный ответ выработкой ИЛ‑1, который индуцирует продукцию макрофагами ПГЕ2, чтобы активный иммунный ответ и воспаление не наносили организму выраженных повреждений. Торможение иммунного ответа за счет ПГЕ2 может вести к частым острым респираторным инфекциям, наслоениям различных осложнений, хронизации инфекционного заболевания. Возможные примеры: длительный субфебриллитет при хрониосепсисе, субфебриллитет после острых проявлений гриппа, наслоение осложнений после гриппа, пневмонии или другого воспалительного заболевания. Чтобы не допустить наслоения осложнений или хронизации инфекции, необходимо бывает проводить десупрессирующую терапию с целью подавления продукции ПГЕ2. Это достигается применением нестероидных противовоспалительных средств, блокирующих синтез ПГЕ2 и тем самым активирующих иммунный ответ. Известно, что индометацин более активно блокирует синтез простагландинов, чем аспирин. Для проведения адекватной реабилитации необходимо диагностировать наличие простагландин-индуцированной супрессии у больных.

Гиперпродукция ПГЕ2 приводит: к торможению иммунного ответа. В результате воспалительный процесс в меньшей степени приводит к повреждению тканей, не допускаются гиперергические формы реагирования. Затяжное подавление иммунного ответа может вести к хронизации инфекционно-воспалительного процесса, наслоению осложнений; к торможению миграции нейтрофилов в очаг воспаления. Поэтому преобладание роли макрофагов в очаге воспаления ведет к четкому ограничению границ воспалительного участка и отсутствию нагноений, так как роль нейтрофилов сведена к минимуму. Способность к гиперпродукции ПГЕ2 повышена у детей до одного года, после 10-12 летнего возраста и у взрослых. Снижена способность к продукции ПГЕ2 у детей дошкольного и раннего школьного возраста, а также у пожилых.

Показанием к простагландиновой десупрессии является повышенная склонность к заражению острыми инфекциями, хронизация инфекционно-воспалительных заболеваний, сформировавшаяся после перенесенных воспалительных заболеваний (например, частые ОРВИ после перенесенной пневмонии). Назначается соответствующий иммуноститулятор на фоне предварительного и/или одновременного приема индометацина. Применение иммуностимулятора без предварительной десупрессии может привести к обострению состояния или, наоборот, к стимуляции иммуносупрессии, что приводит к мнимому улучшению состояния, так как воспалительный процесс, как и иммунный ответ тормозится.

Лихорадочная реакция может быть обусловлена гиперпродукцией макрофагами простагландина Е2 (ПГЕ2) или интерлейкина 6 (ИЛ-6). При простагландинобусловленной длительной лихорадочной реакции, включая реконвалесцентный субфебриллитет индометацин дается в такой дозе и с такой кратностью и продолжительностью приема, чтобы снять температурную реакцию, а значит и простагландиновое торможение иммунного ответа. Например, в первые дни гриппа лихорадку, если она переносится удовлетворительно, сбивать не рекомендуется, так как будет снижаться продукция интерферона в организме и активность цитотоксических клеток, уничтожающих инфицированные вирусом клетки. Если лихорадка переносится тяжело, ее необходимо снижать, так как одновременно снижается активность киллеров, уменьшается тяжесть повреждений. Активность киллеров подавляют одновременным назначением глюкокортикостероидных гормонов. Болезнь в таких случаях, как бы пролонгируется, но достигается выздоровление с меньшими повреждениями и остаточными патологическими проявлениями. Часто гормоны предпочтительнее жаропонижающих средств в таких тяжелых случаях. Например, если при гнойном менингите снижать лихорадку и интенсивность головных болей жаропонижающими средствами и аналгетиками, то остаточных явлений будет больше, чем в случаях употребления с этой же целью глюкокортикостероидов. Это происходит потому, что глюкокортикостероиды подавляют иммунный ответ и воспалительную реакцию, уменьшают отечность тканей, тем самым уменьшая остаточные явления в последующем. Нестероидные противовоспалительные препараты снижая активность киллеров могут уменьшать активность инфекционного процесса, способствовать хронизации инфекции, но увеличивают активность обострения инфекционного процесса и тяжесть остаточных явлений, так как снимают супрессию иммунного ответа и повышают интенсивность воспалительного процесса. Нестероидные противовоспалительные препараты только на фоне эффективной этиотропной терапии имеют противовоспалительное действие. Назначение нестероидов без этиотропной терапии может вести к ухудшению состояния больного, обострению болезни. Если после первых дней гриппозной инфекции отмечается так называемый “реконвалесцентный” субфебриллитет, то такую лихорадку сбивать надо, так как иначе будут присоединяться различные бактериальные осложнения, вследствие простагландинового механизма супрессии иммунного ответа. Обращаем внимание, что в первые дни болени мы не сбиваем температуру около 38°, но сбиваем её в в последующем при температуре 37°.

Индометацин назначается в индивидуальной дозе с различной кратностью приема и продолжительностью лечения до эффекта, чтобы добиться нормализации температуры, прекращения диареи. При отсутствии четких клинических ориентиров назначается по 25мг 3 pаза в день 10 дней со 2-3 дня этиотропного лечения. Детям от 1 года до 7 лет индометацин назначается только по строгим показаниям с особой осторожностью. Обычно десупрессирующая терапия в данном возрасте не проводится, так как супрессия в таком возрасте не выражена. Зато у детей до 1 года при наличии признаков повышенной выработки простагландинов (лихорадка, диарея, гиперемия, боль) лечение индометацином нередко необходимо. У детей до 1 года заболевания протекают в затяжной форме из-за наличия высокой супрессии (например, токсикоз с эксикозом), тогда как у детей старше 1 года чаще преобладает гиперергический ответ (нейротоксикоз) и десупрессия не показана.

Диарея встречается при повышенной продукции простагландинов. При салмонелезе, холере и т.п. заболеваниях, потеря жидкости резко уменьшается при назначении индометацина в адекватной дозе, с достаточной кратностью и продолжительностью приема. Учитывая сказанное, разовая и, особенно, суточная доза индометацина в каждом случае будет индивидуальной. Такое назначение часто требуется детям до 1 года и очень редко детям старше 1 года (до 10-12 лет). В связи с этим, распространенное мнение, что аспирин и другие жаропонижающие препараты нельзя применять детям до 7 лет (опасность развития синдрома Рейя – жировая дегенерация печени) требует уточнений. Только назначение индометацина позволило нам осуществить успешную реабилитацию детей раннего возраста в лихорадочном состоянии с затяжной диареей.

При хронических заболеваниях (экзема, хрониосепсис и т.д.) десупрессия индометацином часто необходима, но на фоне предварительной эффективной этиотропной терапии. В противном случае, возможно развитие обострения заболевания. Нестероидные противовоспалительные средства, снимая простагландиновую супрессию, могут активировать иммунный ответ против инфекции и обострить заболевание. Если предварительно применить эффективное этиотропное лечение, санировать очаги инфекции, опасность обострения полностью снимается. При отсутствии эффективного этиотропного средства возможна терапия через обострение, если активация воспалительного процесса не вызовет повреждения жизненно важных органов. При выраженной активности воспалительного процесса (яркая гиперемия, резкая боль) назначение нестероидных противовоспалительных средств без предварительной этиотропной терапии может приводить к активации воспаления, нарастанию отека в очаге воспаления и ухудшению микроциркуляции, вплоть до формирования некрозов. В этих случаях “противовоспалительные” средства активируют воспаление. Например, назначение нестероидов больным с полиартритами в некоторых случаях улучшают нынешнее состояние больного за счет уменьшения болей, но ухудшают прогноз, так как подавляют продукцию ПГЕ2, активируют синтез ИЛ‑1 и повреждение суставного хряща. Пpи хpонических инфекционных заболеваниях десупpессиpующая теpапия, без пpедваpительной санации очагов инфекции, может вести к обостpению заболеваний. Десупpессия, пpоведенная после санации, пpедотвpащает pецидивы инфекционных заболеваний. Можно предупредить обострение, если верны сведения, что пироксикам одновременно блокирует продукцию ПГЕ2 и ИЛ‑1, но мы этого не можем подтвердить.

Назначение нестероидов на фоне выраженной гиперемии и болевого синдрома грозит усилением повреждения тканей вплоть до развития некрозов. Например, может развиться некроз небных дужек и мягкого неба при применении нестероидов при гиперергической ангине или некроз поджелудочной железы после электрофореза с салицилатами без предварительной санации очага инфекции.

Нельзя временно назначать индометацин, как и другие иммуностимулирующие и десупрессирующие средства, при состоянии напряженного малодифференцированного хелпинга (рецидивирующее течение инфекционных заболеваний с высоким уровнем IgG и низкой концентрацией IgM). После эффективного этиотропного лечения назначение индометацина и других иммунокорригирующих препаратов становится возможным.

Назначение жаропонижающих средств при рожистом воспалении без предварительной антибиотикотерапии угрожает развитием флегмонозной рожи, так как снимается торможение миграции нейтрофилов в очаг воспаления.

Назначение нестероидных противовоспалительных препаратов при геликобактериозной инфекции (гастрит, гастродуоденит, язвенная болезнь желудка, бессимптомное течение инфекции) проявляет их ульцерогенное действие. Назначение нестероидов ведет к усилению иммунного ответа против геликобактерий, с синтезом иммуноглобулинов, комплемента, усилением проницаемости сосудов, нарастанием отека, ухудшением микроциркуляции и язвообразованием. Рекомендуется предварительное применение ровамицина, уничтожающих геликобактерии, и трихопола, подавляющего сопутствующую анаэробную инфекцию.

Нестероиды противопоказаны при лейкотриеновом механизме аллергии (состояния типа аспириновой астмы). Если у больного отмечается непереносимость всех или многих жаропонижающих средств, то это может быть связано с метаболизмом арахидоновой кислоты, находящейся в мембране клеток. Циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты ведет к синтезу простагландинов и блокируется нестероидными противовоспалительными средствами. Липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты ведет к синтезу лейкотриенов и блокируется полиненасыщенными жирными кислотами (растительные масла, конский жир). Блокировка синтеза простагландинов может вести к усилению синтеза лейкотриенов макрофагами, что может проявляться бронхоспазмом (“аспириновая” бронхиальная астма), зудом, крапивницей. Такие псевдоаллергические реакции провоцируются жаропонижающими средствами, но подавляются введением в пищу полиненасыщенных жирных кислот (растительные масла, конский жир, конина) при исключении тугоплавких жиров (свинина, баранина, говядина). При инфекционном аллергическом дерматите, наоборот, применение индометациновой мази на кожу и индометацина внутрь способствует снятию простагландиновой супресии иммунного ответа на инфекцию, что может способствовать выздоровлению. Эффективная блокировка синтеза лейкотриенов полиненасыщенными жирными кислотами улучшают переносимость жаропонижающих средств при условии отсутствия истинной непереносимости нестероидов. При лейкотриеновом механизме псевдоаллергии к нестероидам больные в зависимости от состояния то переносят, то не переносят жаропонижающие средства и аналгетики.

Индометацин и другие жаропонижающие средства могут не снизить лихорадку при нарушении теплоотдачи. У больного голова горячая, а конечности холодные. В таких случаях, не следует больше назначать жаропонижающих средств, а необходимо дать средства, улучшающие микроциркуляцию. Например, хорошо себя зарекомендовал нитроглицерин, 1/3 таблетки которого сразу снижает лихорадку в таких случаях. Детям можно назначать маленькую крупинку от таблетки нитроглицерина. При лихорадке с явлениями аллергии более целесообразно назначение циннаризина (стугерона).

Нами отмечено, что гиперпродукция ПГЕ2 может приводить к дефициту IgG, который наиболее надежно корригируется введением нормального человеческого иммуноглобулина в дозах насыщения (1‑3мл/кг массы тела) на фоне приема индометацина в дозах снимающих клинические проявления гиперпродукции ПГЕ2. Прежде всего назначением индометацина добиваемся нормализации температуры. Индометацин назначают в индивидуальной дозе и с индивидуальной кратностью приема, а также с индивидуально разной продолжительностью лечения. Иммуноглобулин вводят со 2‑3 дня приема индометацина в течение 1‑5 дней внутримышечно по 6мл 3 раза в сутки или внутривенно в виде 1‑2 введений. Способствуют снятию простагландиновой супрессии витамины А и Е, которые блокируют синтез простагландинов в очаге воспаления. Особенно эффективен комплексный препарат аевит.

Сниженная продукция ПГЕ2 проявляется признаками противоположными простагландиновой супрессии, а именно чувством жара с отсутствием лихорадки при инфекционных заболеваниях, казуистическим отсутствием боли (например, спастический колит с «овечьим» калом, но без болей в животе), отсутствие гиперемии в очаге инфекции, снижение секреции на слизистых с развитием запоров. Данное состояние может развиться при передозировке нестероидов или при приеме опия в токсических дозах. Академическая медицина не располагает средствами корригирующими данное состояние. С другой стороны, назначение гомеопатических доз опия излечивает подобные состояния, например, спастический запор с казуистическим отсутствием боли, с необычайной легкостью. Опиум в токсических дозах дает обезболивающий эффект, вызывает запоры, а в гомеопатических дозах позволяет корригировать подобное состояние («Подобное излечивается подобным»). Назначается гомеопатический Опиум 6 с нарастанием потенции по 1 крупинке на прием под язык до эффекта. Маленьким детям крупинки можно предварительно растворять в кипяченой и резко остуженой воде при интенсивном встряхивании.

При передозировке нестероидов возможно, наряду с развитием сухости слизистых и запоров, обострение болевой чувствительности, когда любое движение вызывает боль и воспаляются оболочки различных органов (плеврит, перикардит, фасциит). Наличие лихорадки у больного говорит о том, что синтез простагландина подавлен местно, но не в ЦНС. Наиболее эффективно применение в таких состояниях гомеопатического препарата Бриония. Таким образом, если нестероиды, при пероральном приеме, вызывают сухость слизистых и запор, а лихорадка, несмотря на передозировку жаропонижающих средств, не снимается, то более адекватным будет назначение еще одного гомеопатического средства Брионии 6.

При подавлении продукции простагландинов возможно усиление синтеза лейкотриенов, что лежит в основе «аспириновой» аллергии и псевдоаллергии. Назначение лейкостимуляторов, полиненасыщенных жирных кислот способствует коррекции повышенной выработки лейкотриенов. Если в ответ на кокковую инфекцию кожных покровов, макрофаги будут преимущественно вырабатывать лейкотриены, то не будет воспалительных процессов, а будет наблюдаться картина хронической крапивницы, рецидивирующей, например, при воздействии солнечного света. Бактериоскопическое исследование эпидермиса, определение чувствительности возбудителей к антибиотикам, назначение этиотропной терапии с последующей иммунокоррекцией позволяют излечить больного. В данном примере ультрафиолетовые лучи являются не аллергеном, а провоцирующим фактором, способствующим усиленному синтезу лейкотриенов.

Фактор некроза опухолей (ФНО) вырабатывается активированными макрофагами. Он оказывает прямое угнетающее действие на рост опухолевых клеток, стимулирует тимоциты, синтез ИЛ‑6, ИЛ‑1 и экспрессию поверхностных антигенов клеток, регулирует аффинность ИЛ‑2 рецепторов, стимулируя ген ИЛ‑2. ФНО стимулирует активность нейтрофилов. В связи с тем, что этот фактор усиливает катаболизм жиров со снижением массы тела, он получил второе название - кахектин. Повышенная продукция фактора некроза опухолей (ФНО) проявляется теми же признаками, что и гиперпродукция ИЛ‑1, но, наряду с повышенным катаболизмом мышечной ткани, наблюдается мобилизация жирового депо и похудание. Если у больного опухолевым заболеванием, туберкулезом и т.п. наблюдается кахексия, она при сохранении питания может быть обусловлена гиперпродукцией ФНО, а при отсутствии похудания - его сниженной, либо нормальной продукцией. ФНО активирует свертываемость преимущественно в сосудах опухолей и повышает активность противоопухолевых киллеров, вызывая инфаркты и микроинфаркты опухолей. Поэтому ФНО и получил название фактор некроза опухолей. Попытки использования ФНО с целью лечения не дали ожидаемого эффекта. Кахексию у больных, возможно, можно остановить блокировкой макрофагов, путем применения коллоидных растворов (полиглюкин и др.), тугоплавких жиров в питании при лечении основного заболевания. Есть сообщения об эффективности применения ФНО при ревматоидном артрите.

Макрофаг обладает высокой способностью генерировать и выделять в среду, кроме ФНО, и другие цитотоксические факторы -активные формы кислорода, лизосомальные гидролазы.

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) синтезируется многими клетками, включая моноциты, фибробласты и эндотелиальные клетки. Продукцию ИЛ-6 можно вызвать, стимулируя эти клетки инфекционными антигенами, фактором некроза опухолей. Как упоминалось выше, ИЛ-6 вместе с ИЛ‑1 стимулирует Т‑лимфоциты-хелперы. Кроме этого, он является мощным активатором В‑лимфоцитов, вплоть до развития гипергаммаглобулинемии. ИЛ-6 стимулирует синтез белков острой фазы гепатоцитами c последующим ускорением СОЭ. Повышенная продукция макрофагами ИЛ-6 сопровождается поликлональной активацией В‑лимфоцитов (много клонов В-клеток, продуцируют одновременно антитела разной специфичности), лимфоцитозом, наличием широкоплазменных атипичных мононуклеаров, гиперпродукцией иммуноглобулинов, лимфоаденопатией, гипертрофией небных миндалин, повышенной температурой (ИЛ-6 является бета-2-интерфероном), которая не снижается от назначения жаропонижающих средств и легче переносится больными, чем простагландиновая лихорадка. В связи с тем, что ИЛ-6 активирует гепатоциты может повышаться продукция белков “острой фазы”, может отмечаться гепатолиенальный синдром. Вся эта клиника укладывается в диагноз инфекционного мононуклеоза или мононуклеозоподобного синдрома. Такую клинику может дать Эпштейн-Барр вирусная инфекция, вирус иммунодефицита человека, вирус краснухи, цитомегаловирус, аденовирус, бруцеллы и другие инфекции. Требуется лечение основного заболевания. Поликлональная активация В-клеток может привести к ложно-положительным анализам на внутриутробные инфекции, например, при аденовирусной инфекции, что приведет к ошибочному прерыванию беременности (см. ниже Иммуноферментный анализ). Мы наблюдали длительный субфебриллитет, обусловленный гиперпродукцией ИЛ-6, который удалось снять блокировкой макрофагов путем назначения внутривенных вливаний полиглюкина.

При диагностике характера лихорадки необходимо учитывать следующие возможные ситуации:

  • если температура снижается от применения жаропонижающих средств, она обусловлена гиперпродукцией простагландинов. Стабильно нормализовать температуру можно путем повышения дозы и кратности применения жаропонижающих препаратов при лечении основного заболевания на фоне эффективного этиотропного лечения. В противном случае, повышение дозы, например, индометацина при хрониосепсисе может привести без этиотропного лечения к обострению заболевания, появлению или усилению болей в воспалительных очагах. Снятие простагландиновой супрессии необходимо для реабилитации таких больных, но неправильное применение жаропонижающих средств может привести не к угасанию, а к усилению воспаления, не к уменьшению болевого синдрома, а к его усилению в динамике. Поэтому, если препарат относится к противовоспалительным средствам, анальгетикам, это еще не означает, что во всех случаях его действие такое;
  • если температура не снижается от применения жаропонижающих средств, возможно страдает теплоотдача. В таких случаях у больных голова горячая, а руки и ноги холодные. Назначение периферических вазодилататоров (нитроглицерин 1/3 таблетки и др.) ведет в таких случаях к снижению лихорадки, т.е. повышение температуры все-таки обусловлено простагландинами;
  • если температура все равно не снижается и имеются другие признаки активации продукции ИЛ-6 (лимфоцитоз, лимфоаденопатия, гипергаммаглобулинемия и др.), то внутривенное введение полиглюкина чаще неоднократное в течение нескольких дней ведет к нормализации температуры, вследствие блокировки макрофагов. С другой стороны, этот пример показывает, что не следует на всякий случай назначать полиглюкин, там где его применение не столь необходимо, так как блокировка макрофагов ведет временно к снижению противоинфекционной защиты до востановления прежнего пула незаблокированных макрофагов. Более надежно можно снизить температуру в критических случаях глюкокортикостероидами. Но необходима прежде всего этиотропная терапия.

В практической работе, оценивая функцию мононуклеарных фагоцитов, мы обычно интересуемся были ли за последние 3 года подьемы температуры выше 37,5 С или такие заболевания, как грипп, ангина, не сопровождаются лихорадочной реакцией, снижается ли температура жаропонижающими средствами, снижается ли масса тела при инфекциях, повышается ли СОЭ, имеется де- или гиперпигментация на коже и т.п.. Оценив функцию мононуклеарных фагоцитов, мы переходим к дальнейшему анализу инфекционного синдрома.

Гиперпродукция лейкотриенов (ЛТ) макрофагами, как было описано выше, может проявляться бронхоспазмами и крапивницей в виде неспецифических псевдоаллергических реакций или как поздняя фаза аллергических реакций. Комплекс лейкотриенов называют медленно реагирующей субстанцией анафилаксии. Этот комплекс в наибольшей степени ответственен за развитие бронхоспазма. Аспирин, блокируя синтез простагландинов направляет метаболизм арахидоновой кислоты в пользу лейкотриенов, что может усугублять астматические приступы. Блокируя синтез лейкотриенов, приемом полиненасыщенных жирных кислот можно решить вопросы диагностики и лечения состояний, связанных с гиперпродукцией лейкотриенов. Последующий прием жаропонижающих средств не вызывает аллергических реакций, что говорит о том, что мы имеем дело не с аллергией, а с псевдоаллергическими реакциями. Гиперпродукция ЛТ может вести к усилению лейкоцитарной инфильтрации в тканях, вследствии усиления хемотаксиса и вызывать воспалительную реакцию. Ввиду этого ингибиторы синтеза ЛТ могут оказывать ярко выраженное противовоспалительное действие. ЛТ подавляют прикрепление макрофагов к клеткам-мишеням, что может, например, уменьшать повреждение сосудов при инфицировании эндотелия. К ингибиторам синтеза лейкотриенов относятся полиненасыщенные жирные кислоты (масло эйканол, растительные масла, конский жир, морская рыба). Масло эйканол принимают в капсулах по 0,45 г в дозе 5-6 г в сутки. В пище исключаются тугоплавкие жиры. Эйканол рекомендуется А.И.Хавкиным и В.А.Исаевым (2000) при сочетанных аллергических заболеваниях кожи и желудочно-кишечного тракта у детей. Мы никогда не прибегаем к препаратам типа Эйканол, так как в случаях гиперпродукции лейкотриенов рекомендуем в пищу побольше растительных масел, конины с запретом баранины и свинины, тугоплавких жиров.

К ингибиторам синтеза лейкотриенов относится и эпсилон-аминокапроновая кислота, которая снижает образование метаболитов арахидоновой кислоты, обладающих вазоконстрикторным действием. Их синтез активируется протеазами. У больных с недостаточностью альфа-1-антитрипсина, протекающего с бронхоспастическим или бронхообструктивным синдромом, с прогрессированием эмфиземы, ингаляции ферментов ухудшают состояние больного(!), тогда как уже однократная ингаляция 3-5 мл 5% раствора аминокапроновой кислоты уменьшает клинические признаки обструкции, улучшают отхождение мокроты. Среди больных с диагнозом бронхиальной астмы можно найти немало больных с плохой переносимостью ферментов в ингаляциях. Если помогают ингаляции аминокапроновой кислоты, переливания свежезамороженной плазмы, назначение ингибиторов протеолиза (контрикал, трасилол, гордокс, пантрипил, памба, амбен, эпсилон-аминокапроновая кислота и другие), следует подумать о подтверждении диагноза недостаточности альфа-1-антитрипсина и снятии диагноза бронхиальной астмы. При первом диагнозе ингаляции протеолитических ферментов (трипсин, химотрипсин и другие) противопоказаны, при втором могут быть желательны. Недостаточность альфа-1-антитрипсина описана в главе, в которой приводятся неспецифические механизмы снижения противоинфекци-онной резистентности.

Терапия аминокапроновой кислотой необходима в острых случаях. В остальных случаях для нормализации выработки ферментов необходимо назначение Вобэнзима по 1 таблетке 3 раза в день за 30 минут до еды. Курс лечения им в течение периода от 3-х дней до 3-х недель в зависимости от индивидуальной переносимости на фоне безглютеновой диеты. Если же больной не соблюдает диету, то дозировку Вобэнзима надо назначать прямо пропорционально съеденной клейковине злаковых , доводя её до 5-7 и даже до 10 таблеток на разовый прием при удлинении продолжительности лечения до 6 месяцев и более. Но в таких случаях слишком дорого обходится прием злаковых и трудно каждый раз адаптировать принятую дозу лекарства к дозе съеденного продукта.

Усиление обмена инозитол-фосфолипидов приводит к гиперпродукции самого мощного медиатора аллергических реакций - фактора активирующего тромбоциты (ФАТ) и других тромбогенных начал. ФАТ индуцирует выделение гистамина из тучных клеток, повышает проницаемость микрососудов, вызывает экссудацию плазмы и лейкоцитарную инфильтрацию, вследствие того, что ФАТ обладает выраженными хемотаксическими свойствами. Гиперактивация макрофага с продукцией ФАТ может вести к усилению секреции, появлению отека, волдырей, зуда, индуцирует формирование гистамин-индуцированной супрессии иммунного ответа, вызывает агрегацию тромбоцитов.

Функциональная активность макрофагов и других клеток, и их способность индуцировать аллергические реакции в организме во многом связывают с соотношением в организме цАМФ:цГМФ (Соотношение циклических аденозин- и гуанозин-монофосфатов). При повышении последней усиливается способность клеток к выбросу медиаторов аллергии. Уровень цАМФ повышают ПГЕ, бактериальные липополисахариды, папаверин, изопротеренол, аминофиллин. Уровень цГМФ повышают серотонин, аскорбиновая кислота. Соответственно, явления аллергии в таких случаях подавляют препараты имеющие антисеротониновое действие (перитол, бикарфен и др.).

Хемотаксическим свойствами обладают компоненты комплемента, иммуноглобулины, продукты деградации коллагена, фибрина, клеток, бактериальные липополисахариды. Таким образом, назначая на слизистые оболочки бактериальные липополисахариды в виде ингаляций (продигиозан) или интраназально (пирогенал, продигиозан), становится возможным усилить привлечение макрофагов в очаг воспаления и повысить резистентность к респираторным инфекциям. Усиливать миграционную способность макрофагов могут натрия нуклеинат, эпсилон-аминокапроновая кислота, ингибировать - циклофосфамид (циклофосфан), глюкокортикостероиды.

Витамин D3 является наиболее активным метаболитом витамина D. Как оказалось, он обладает иммунорегуляторными свойствами, подавляет антиген- и митоген-стимулированную активацию Т‑лимфоцитов. Главный иммуномодулирующий эффект заключается в подавлении синтеза ИЛ‑2. Мононуклеарные фагоциты также обладают рецептором к витамину D, что вероятно указывает на то, что ингибиторное действие витамина D на Т‑хелперы, каким-то образом, опосредуется макрофагами. В тоже время, кальцитриол является сильным стимулятором макрофагов, усиливающим синтез ИЛ‑1 и другие функции. Активированные макрофаги сами способны синтезировать витамин D, что в приводит к кальцинации тканей или гиперпигментации кожи в очагах воспаления или повреждения. Многочисленные участки гиперпигментации образуются макрофагами в местах повреждения сосудов при иммунокомплексной патологии. При длительных хронических инфекциях имеют место высыпание мелких пигментных пятен со склонностью к подсыпанию по годам и слиянию. Участки гиперпигментации могут в других случаях сочетаться с небольшими участками депигментации. Причиной депигментации являются нарушения функции макрофагов и их превращение в эпителиоидные клетки, не синтезирующие витамин D, вследствие хронических инфекций, интоксикаций, интенсивного попадания в организм различных экологических вредностей. Оздоровительная работа с больным, включающая энтеросорбенты, этиотропное лечение всех хронических инфекций, иммунокоррекцию, может в незапущенных случаях обеспечить реабилитацию больного. Гиперпигментацию, обусловленную гиперпродукцией витамина D следует отличать от пигментных пятен, обусловленных отложением меланина. При адекватных оздоровительных мероприятиях гиперпродукция витамина D снимается и постепенно исчезает гиперпигментация.

Кожная пигментация охряного или коричневого цвета с желтым или серым оттенком и желтые пятна на склерах и конъюнктивах обнаруживается у больных болезнью Гоше, как результат накопления неполностью катаболизированных тканевых продуктов в клетках моноцитарно-макрофагальной системы (“болезни накопления”). К данной же группе “болезней накопления” относят болезнь Ниманна-Пика, при которой в цитоплазме моноцитов и лимфоцитов даже в световом микроскопе обнаруживаются вакуоли, содержащие липиды. К заболеваниям, в первую очередь связанными с макрофагами относят и гистиоцитозы (эозинофильная гранулема костей, болезнь Хенда - Шюллера - Крисчена, болезнь Леттерера-Сиве). Морфологической основой поражения многих органов и костей при этих формах гистиоцитозов также является пролиферация тканевых макрофагов (старое название - гистиоциты).

Этиология гистиоцитозов неизвестна. За их инфекционную природу говорят выраженный эффект на фоне интенсивной терапии антибиотиками, нередко развитие болезни после вирусных инфекций, выявление заболеваний у нескольких членов одной семьи и т.д.

Макрофаги, продуцируют интерфероны, что важно в противовирусной и противопухолевой защите, в повышении активности клеток-киллеров. Активность киллеров в большей степени стимулирует интерферон-гамма, в меньшей степени интерферон-бета и особенно альфа. В частности, описанный выше ИЛ-6 является бета-интерфероном.

Макрофаги участвуют в продукции компонентов комплемента, секретогогов. Их повышенный синтез, если секреция идет на слизистые, приводит к усиленному отделению мокроты, как при бронхоэктатической болезни, обильной ринорее, обильным отделяемым со слизистых половых органов, диарее, в зависимости от локализации патологического процесса. Гиперпродукция комплемента при недостаточности ингибитора первого компонента коплемента (C1-INH, С1-эстераза), ведет к развитию наследственного ангионевротического отека, если секреция идет в ткани. Возможно сочетание отека с обильной секрецией. Он напоминает аллергический отек Квинке, но при лечении наследственного ангионевротического отека совершенно неэффективны антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды, а помогают ингибиторы активности комплемента (эпсилон-аминокапроновая кислота), средства, подавляющие синтез комплемента (анаболические стероиды), либо препараты, содержащие С1-ингибитор (свежезамороженная плазма), либо заместительная терапия препаратом С1-ингибитором. Клиника наследственного ангионевротического отека может впервые проявиться достаточно поздно, в возрасте 10-40 лет, провоцироваться рецидивами хронических инфекций, травмами, операциями и т.п.

Синтезируемые макрофагами, компоненты комплемента, пропердин, секретогог стимулируют секрецию слизи. Кроме того, макрофаги принимают участие в репарации поврежденных тканей, воздействуя на них протеолитическими ферментами и способствуя росту соединительной ткани и неоваскуляризации.

В процессе активации системы комплемента образуются биологически активные вещества С3а,С4а и С5а - анафилотоксины, которые опосредуют многие воспалительные реакции, включая вазодилятацию и выраженное повышение проницаемости сосудов не только для воды и электролитов, но для плазмы, активируют свертываемость с микротромбообразованием и периваскулярными отложениями фибрина. Это проявляется акцентуацией сосудов, телеангиэктазиями. На активность патологического процесса указывают подсыпание новых сосудистых “звездочек”. Кроме этого, анафилатоксины оказывают множественные влияния на гранулоциты, такие как, стимуляция хемотаксиса, аггрегация, прилипание, высвобождение лизосомальных ферментов, продукция токсических кислородных радикалов, синтез лейкотриена В4. Грибы активируют систему комплемента по альтернативному пути, провоцируя образование С5а - наиболее мощного фактора хемотаксиса. При диагностическом обследовании материала взятого из эрозий и язв под большим увеличением микроскопа обнаруживаются гифы грибов, окруженные лейкоцитами в виде розеток. Падает микробицидность макрофагов в условиях гипоксии, так как снижается продукция макрофагами активных форм кислорода, и повышается при лечении в барокамерах.

Одним из факторов, оказывающим существенное модулирующее влияние на лимфоциты является гистамин. Как в эксперименте,так и в клинических исследованиях доказано супрессирующее влияние гистамина на клеточный и гуморальный иммунный ответ, причем супрессия может носить как антигенспецифический (инфекционно-аллергические заболевания), так и неспецифический характер (состояния, напоминающие иммунодефициты). Гистамин-индуцированный супрессорный фактор, синтезируемый Т‑лимфоцитами, подавляет пролиферативную реакцию лимфоцитов in vitro и выработку фактора ингибирующего миграцию макрофагов.

Находясь в различных органах и тканях, макрофаги и макрофагоподобные клетки при инфекциях, аллергии, воздействии провоцирующих факторов, могут обусловить системность реакции. Отсюда различные заболевания, напоминающие системные заболевания соединительной ткани или относящиеся к ним. Cистемность реакции мононуклеарных фагоцитов часто ставит врача в диагностический тупик. Он не может выставить диагноз системного заболевания, так как у больного при наличии одних, не выявляются другие признаки болезни. Для диагноза острого респираторного заболевания признаков слишком много, а для системного заболевания соединительной ткани слишком мало. Для постановки правильного диагноза необходимо выявить причинный агент (чаще инфекцию), вызывающий гиперактивацию макрофагов. Это является выходом из диагностического тупика и позволяет радикально излечить больного. Если же ждать, то постепенно разовьется полная клиника системного заболевания. Чтобы не быть голословными приведем несколько конкретных клинических примеров из нашей практики.

 

Больной в течение 7 лет лечился по поводу системного васкулита с массивными геморрагическими высыпаниями. За весь период болезни лишь однажды элементы сыпи почти полностью исчезли в период заболевания пневмонией, когда больной получал пенициллин. Других заболеваний у больного не наблюдалось, кроме стертой клиники хронического тонзиллита с легкими обострениями не чаще 1 раза в год. Предположена была стрептококковая (тонзиллогенная) природа заболевания. Поставлен диагноз: Стрептококковая инфекция обусловленная комбинированной специфической иммуносупрессией с гиперактивацией макрофагальной системы, обусловленной иммунокомплексной патологией, приведшей к синдромальному проявлению болезни в виде хронического тонзиллита и “системного васкулита”. Были назначены пенициллин, антиоксидантная терапия (витамины А,Е,С,Р), затем бициллин-5, десупрессирующая терапия, направленная на снятие гистаминового и простагландинового механизма торможения иммунного ответа, с назначением индометацина, гистодила, с введением нормального человеческого иммуноглобулина в дозах насыщения внутримышечно (1-3мл на кг массы тела по 6 мл 3 раза в день в течение нескольких дней) для расстворения иммунных комплексов. Только на фоне значительного улучшения состояния больного была назначена иммуностимуляция препаратами тимуса (интраназально и путем орошения зева совместно с пирогеналом). Кроме того, тактивин вводился парентерально с целью повышения резистентности к стрептококовой инфекции. Последующее наблюдение позволило констатировать выздоровление и снять диагноз системного васкулита. Когда этиология заболевания ясна и имеются эффективные этиотропные средства, тогда можно добиться эффекта в лечении так называемых “системных” и “аутоиммунных” заболеваний.

 

Еще один пример из практики.

 

У больного ввиду недостаточности системы нейтрофильных фагоцитов отмечался постоянно рецидивирующий фурункулез. Даже в периоды относительного благополучия имели место “дежурные” фурункулы. Ввиду прогрессирования, заболевание все больше приобретало черты иммунокомплексной патологии. Появлению фурункулов стали предшествовать длительные периоды инфильтративного воспаления в коже без признаков нагноения за счет преимущественной макрофагальной реакции. Иммунокомплексная патология привела к появлению на коже голеней симметричных приподнятых округлых красного цвета образований, по поводу которых он обратился к врачу. Был поставлен диагноз: узловатая эритема. По поводу диагноза узловатой эритемы больному были назначены глюкокортикостероиды и Н1-блокаторы, подавляющие активность нейтрофилов. Н1-блокаторы блокируют Н1-рецепторы нейтрофилов к гистамину, благодаря которым активируется функция фагоцитов. Гистамин, воздействуя на Н2-рецепторы, обусловливает усиление гистамининдуцированной супрессии функции фагоцитов. Ввиду такого лечения у больного фурункулез стал распространенным. После консультации иммунолога было отменено данное лечение и в качестве первого этапа реабилитации назначены антибактериальные средства с целью устранения антигениндуцированной супрессии иммунного ответа, обусловленной этиологическим агентом. На фоне эффекта этиотропной терапии больному с целью элиминации бактериальных эндотоксинов и неполноценных иммунных комплексов были введены иммуноглобулин нормальный человеческий в дозе насыщения на фоне назначения антиоксидантов и десупрессирующей терапии (циметидин + индометацин). После завершения введения иммуноглобулинов проведена пероральная иммуностимуляция пивными дрожжами. По завершению лечения у больного не было ни признаков фурункулеза, ни симптомокомплекса “узловатой эритемы”.

 

Важным принципом эффективной реабилитации является психотерапевтическое лечение. Лечащий врач должен объяснить почему больной заболел, почему затем присоединились другие заболевания, появились те или иные симптомы, зачем назначены те или иные средства и до какого эффекта их принимать. Это важно сделать не только с целью достижения психотерапевтического эффекта, но и потому, что часто и длительно болеющие могут еще обратиться к другому врачу и получить неверный совет или сами внести такую модификацию в лечение, что обусловит неэффективность лечения. Особое внимание больных следует обращать на последовательность назначения лечебных препаратов, так как нередко больные уже принимали все эти лекарства, но каждое отдельно или не в той последовательности, что обусловило неэффективность или нестойкость эффекта предыдущего лечения.

В очаге гнойного затяжного воспаления по сравнению с непораженными сегментами легких количество альвеолярных макрофагов, их поглотительная и бактерицидная активность, а также способность секретировать лизоцим значительно угнетены. В связи с этим А.Г.Чучалин с сотрудниками предложили трансплантацию аутологичных макрофагов из здоровых участков легкого в очаги воспаления. При проведении диагностической бронхоскопии осу-ществляется бронхоальвеолярный лаваж непораженного сегмента 100-300мл стерильного изотонического раствора хлорида натрия при температуре 37°С. Полученные промывные воды, содержащие большое количество альвеолярных макрофагов (до 90% от всех клеточных элементов), концентрируются центрифугированием и взвесь клеток вводится при катеризации в очаг гнойного воспаления в бронхолегочном аппарате (локальный эндобронхит, абсцесс легкого, затяжная пневмония, нагноившаяся киста и т.д.).

При коррекции недостаточности мононуклеарной фагоцитарной системы необходимо учитывать и массу других факторов не упомянутых выше. Подходы к коррекции только разрабатываются. Так, установлено, что арахидоновая кислота востанавливает исходно сниженную функцию макрофагов. Снижение внеклеточной концентрации ионов Са, Na и Mg, но не К ведут к снижению фагоцитирующей активности макрофагов. Липополисахариды являются мощным индуктором выработки ФНО-альфа, но не способны генерировать повышение уровня цАМФ. Никотинамид и 3-аминобензамид - ингибиторы поли- (ADP-рибозо) -синтетазы угнетают антигенпредставляющую функцию эндотелиальных клеток и фибробластов в очагах тканевого воспаления, а витамин А - активирует антигенпрезентирующую функцию макрофагов.

В качестве рабочей классификации клинически значимой недостаточности системы мононуклеарных фагоцитов мы предлагаем выделять следующие состояния: недостаточность внутриклеточного киллинга и недостаточность монокинсинтезирующей функции мононуклеарных фагоцитов.

 

Хронический гранулематоз и липохромный гистиоцитоз

Причины в наследовании, сцепленным с Х-хромосомой, в других типах наследования, в наследственной предрасположенности, в нарушениях в системе регуляции и дисфункции ферментных систем, в хронических инфекциях с преимущественным нарушением функции клеток мононуклеарной фагоцитирующей системы. Отмечается дефицит функций лизосомальных ферментов. Лейкоциты фагоцитируют бактерии, но их не переваривают. Страдают механизмы кислороднезависимого киллинга бактерий, который может корригировать полиоксидоний (Е.С.Феденко и соавт., 2001). Гранулематозы могут быть вызваны вирусами, бактериями, грибами, простейшими, гельминтами, агентами неинфекционной природы. Обширна группа заболеваний с неустановленной причиной. Не имея возможности описать в одной монографии все виды гранулематозов, гистиоцитозов мы решили их объединить под одним названием. Такое изложение нередко встречается в иммунологической литературе. Такое объединение позволяет, исключая многочисленные отличительные признаки одного заболевания от другого, выявить принципы диагностики и реабилитации. Заболевания по всей видимости, представляют собой реакцию гиперчувствительности замедленного типа на неизвестный фактор с формированием макрофагальных гранулем с последующим инфицированием и распадом. Снижена бактерицидная функция нейтрофилов. Инфекцию чаще всего вызывают Staph.aureus, Serratia marcescens и клебсиелла. Локализация поражений- кожа, гнойные адениты, остеомиелиты, абсцессы внутренних органов. Часто спленомегалия. Больные страдают рецидивирующим стафилококковой природы синдромом Йова, отитами, инфицированными экзематозными высыпаниями, рецидивирующим гнойным ринитом. Неоднократно описывались гранулемы в легких, селезенке, печени, коже с невыясненым этиологическим агентом. Резко снижены показатели НСТ-теста. Для подтверждения диагноза необходима биопсия очагов, где обнаруживаются макрофагальные гранулемы, подвергающиеся гнойному распаду. При липохромном гистиоцитозе макрофаги содержат липохромный пигмент. При обострениях могут быть острофазовые реакции в форме ускорения СОЭ, гипергаммаглобулинемии, белков “острой фазы”. При гранулематозном процессе с известной этиологией (например, гранулематозный гепатит при бруцеллезе) на первый план выходит этиотропная терапия. При невыясненной этиологии гранулематозов глюкокортикостероидная терапия приводит к клиническому эффекту. Однако, в каждом конкретном случае необходимо выяснить с какими вредностями столкнулся больной ранее, после какой инфекции развилось это заболевание, которое чаще всего и обусловлено инфекционной патологией. При неэффективности такого подхода придерживаются традиционной терапии.

 

Недостаточность механизмов внутриклеточного киллинга у мононуклеарных фагоцитов

Недостаточная переваривающая функция макрофагов проявляется возникновением гранулем, туберкулем, гранулематозов, незавершенным фагоцитозом. Пиразинамид может стимулировать слияние фагосом с лизосомами, тем самым способствуя макрофагальному киллингу. Плаквенил тормозит слияние фагосом с лизосомами. Внутриклеточный киллинг может пострадать от дефицита цинка, железа и других причин. Вторично может пострадать внутриклеточный киллинг под влиянием гистамина и простагландина‑Е2, вследствии торможения иммунного ответа. Снижается киллинг и при блокировке макрофагов экологически вредными агентами (солями тяжелых металлов, пестицидами и т.п.), инфекцией, способной размножаться в макрофагах, коллоидными препаратами (полиглюкин в больших дозах, препараты коллоидного золота). Отмечается снижение резистентности к следующим инфекциям: туберкулез, лепра, бруцеллез, иерсиниоз, псевдотуберкулез, хламидиозы, брюшной тиф, салмонеллезы и другие виды инфекций с паразитированием возбудителей внутри макрофагов. В анамнезе больные обычно переносят эти инфекции с затяжным, трудно поддающимся лечению течением. Могут быть снижены результаты НСТ‑теста у моноцитов. Снижены показатели внутриклеточного киллинга бактерий у моноцитов периферической крови. Имеются данные об усилении внутриклеточного киллинга пиразинамидом. Требуется назначение этиотропной терапии с предпочтением антибактериальных препаратов, проникающих внутрь клеток (рифампицин). Целесообразно применение иммунокоррекции с учетом индивидуального характера выявленных нарушений в иммунной системе и вида инфекции. Показано чаще всего проведение курса энтеросорбции.

При хроническом гранулематозе генетически страдают кислороднезависимые механизмы киллинга. В таких случаях эффективен полиоксидоний (Е.С.Феденко и осавторы, 2001).

 

Нарушения монокинсинтезирующей функции мононуклеарных фагоцитов

Нарушения монокинсинтезирующей функции мононуклеарных фагоцитов могут проявляться как гиперактивацией, так и недостаточностью. Чаще всего часть функций повышена, а часть понижена. Поэтому мы объединяем их при описании.

Причины разнообразные. В обязательном порядке необходимы исследования в отношении возможной хронической инфекции или интоксикации солями тяжелых металлов, пестицидами, радионуклидами. Необходимо исключить дефицит витаминов, микроэлементов. Макрофаг вырабатывает множество монокинов, что сопровождается определенными клиническими проявлениями. Гиперпродукция интерлейкина-1 приводит к лейкоцитозу, повышению СОЭ, белков острой фазы, миотоническому синдрому. Нормализовать продукцию ИЛ‑1 возможно только при эффективной этиотропной терапии. Недостаточная продукция ИЛ‑1 проявляется тем, что при воспалительных заболеваниях, например, при пневмонии, не появляется лейкоцитоз, не повышается СОЭ и т.д. Реабилитация проводится соответственно факторам, подавившим продукцию ИЛ‑1. Повысить продукцию ИЛ-1 может изопринозин. Гиперпродукция ИЛ-6, простагландина Е2, как и его недостаточная продукция освещена выше. Гиперпродукция лейкотриенов приводит к бронхоспазмам и другим проявлениям аллергии, которые провоцируются нестероидными противовоспалительными средствами, тартразином. Рекомендуется назначение полиненасыщенных жирных кислот (растительные масла, конский жир), которые блокируют синтез лейкотриенов. Вpеменно противопоказаны до купиpования клиники бpонхиальной астмы нестероидные противовоспалительные и жаpопонижающие препараты, производные пирозолона и все смеси их содержащие (аспирин, индометацин, мефенаминовая кислота, бруфен, амидопирин, анальгин, теофедрин, антасман, баралгин, бутадион, реопирин), а также все таблетки в желтой оболочке (краситель тартразин). Гиперпродукция фактора некроза опухолей (ФНО) приводит к мобилизации жирового депо и похуданию больного. Если больной с туберкулезом, опухолевым заболеванием не худеет, значит ФНО продукция не повышается. Заблокировать продукцию ФНО, ИЛ‑6 и других можно при приеме тугоплавких жиров и введением коллоидных растворов (полиглюкина и других), что допустимо лишь в исключительных случаях, так как блокируется иммунных ответ. Снять гиперпродукцию ФНО можно эффективной этиотропной терапией. Гиперпродукция витамина Д проявляется гиперпигментацией в участках воспаления, пигментацией точечной в местах повреждения сосудов при иммунокомплексной патологии. Снижение продукции витамина Д приводит к появлению пятен депигментации. Макрофаг также вырабатывает комплемент. Патология описана отдельно в главе, посвященной дефектам в системе комплемента. Гиперактивация макрофагов сопровождается узловатой эритемой, гранулематозом, что требует адекватной этиотропной терапии. При невыясненном патогенезе приходится применять глюкокортикостероиды и цитостатики. У больного выявляют признаки сниженной или повышенной продукции разнообразных монокинов, длительное время отсутствуют все из перечисленных признаков: температурная реакция на инфекционные заболевания (выше 37,5С), снижение веса при инфекционных заболеваниях, ускорение СОЭ, рубцевание и фиброз в очагах воспаления, образование кальцинатов в воспаленных тканях или гиперпигментация, яркая гиперемия и болезненность в очагах воспалительных реакций. В связи с нарушением регулирующего влияния макрофагов на иммунитет и воспаление могут вторично развиваться нарушения клеточного и гуморального иммунитета.Обычно на фоне повышенного синтеза одних монокинов выработка других подавлена. Тесты с определением синтеза монокинов in vitro в настоящее время мало доступны. Косвенно можно судить о состоянии системы макрофагов по снижению реакции лимфоцитов на ФГА, так как при нарушении синтеза ИЛ‑1 в тесте восстанавливается реакция на ФГА при добавлении ИЛ‑1 или супернатанта из культуры мононуклеаров доноров. Лечение зависит от нозологической формы и механизма возникновения недостаточности и может включать этиотропную терапию, применение энтеросорбентов, нестероидных противоспалительных средств, полиненасыщенных жирных кислот, витаминов А, Е, С, D, микроэлементов, иммуноглобулинов, декстранов, лейкостимуляторов, глицирама и т.д.

 

Клеточная иммунологическая недостаточность

Клеточная иммунологическая недостаточность - это состояние пониженной способности иммунной системы организма к элиминации чужеродных и собственных измененных клеток, иначе говоря клеток-мишеней.

К чужеродным клеткам-мишеням относятся:

  • простейшие (лямблии, трихомонады, токсоплазмы и др.);
  • грибы (Candida albicans и др.);
  • трансплантированные органы и ткани (донорская почка и другие органы, кожный трансплантат, донорские костный мозг, кровь, лейкоцитарная масса и др.);
  • собственные измененные клетки-мишени (мутантные и раковые, клетки с хромосомными аберрациями, собственные клетки, измененные каким-либо повреждающим воздействием (ожоговые ткани и др.);
  • клетки организма, инфицированные вирусами или бактериями с внутриклеточным паразитированием (микобактерии туберкулеза, салмонеллы и др).

Центральным органом клеточного иммунитета является тимус. В тимусе продуцируется гормон тимуса - тимозин, другие тимические факторы, происходит дифференцировка клеток. Описаны следующие виды патологии тимуса: аплазия, гипоплазия, гиперплазия (тимомегалия), различные опухоли – тимомы (лимфоцитарная, эпителиальная, гранулематозная, лимфоэпителиальная), липома, лимфосаркома и др.

О размерах тимуса можно судить по данным рентгенографии грудной клетки. Снимок должен делаться в вертикальном положении. Кардиотимикоторакальный индекс (КТТИ) вычисляется как частное от деления ширины сосудистого пучка в области бифуркации трахеи на поперечник грудной клетки в области купола диафрагмы. В норме бифуркация трахеи расположена у детей в возрасте до 2 лет на уровне III-IV грудных позвонков, у подростков и взрослых - на уровне IV-V грудного позвонка. Имеются следующие возрастные значения КТТИ при тимомегалии I и II степени: от 1 до 6 месяцев -I ст.- 0,37, IIст.-0,51, от 7 до 12 месяцев - 0,40-0,50, 1-3 года - 0,36-0,44, старше 4 лет - 0,33-0,40. Тимомегалия у взрослых является крайне редкой и тяжелой патологией. Однако размеры тимуса быстро изменчивы. Не следует делать рентгенографию для контроля размеров тимуса. Контролировать размеры тимуса можно ультразвуковым исследованием. У детей старше 1 года существует прямая корреляционная связь между размерами тимуса и небных миндалин. Гипертрофия миндалин часто сочетается с тимомегалией, а гипоплазия тимуса с гипоплазией миндалин. Еще труднее согласиться, когда некоторые клиницисты считают, что тимомегалия II cтепени является противопоказанием к вакцинации, а при тимомегалии I степени прививки необходимо разрешить. Тимомегалия у детей старше 1 года может быть следствием недостаточности коры надпочечников с гиперпродукцией определенных тимических факторов на фоне снижения продукции других тимических факторов. Ввиду этого детям до 1 года показаны тимомиметики, а старше 1 года при выявлении тимомегалии необходима иммунокоррекция с назначением глицирама или солодки голой для снятия недостаточности коры надпочечников. Если тимомегалия совпадает с гипоплазией лимфоидной системы, то показаны препараты тимуса. При гипоплазии тимуса наибольший эффект дает немедленное назначение препаратов тимуса (тимоптин и др.). После иммунокоррекции и диспансерного наблюдения, когда у больного исчезнет склонность к частым эпизодам инфекций прививки можно проводить с меньшим риском. Из тимуса получены различные лекарственные средства: тимозин, тимоптин, тималин, тактивин, иммуномодулин, вилозен и другие. При изучении фракций тималина синтезирован искуственный дипептид - тимоген, имеющий более высокую эффективность по сравнению с предшественником. С возрастом идет инволюция тимуса с параллельной гипоплазией небных миндалин и снижением частоты лимфопролиферативных проявлений.

Клетки - мишени уничтожаются цитотоксическими клетками. К клеткам, обладающим цитотоксичностью относятся, прежде всего, Т‑лимфоциты - киллеры (от англ. killer - убийца) и естественные (натуральные, natural) киллеры (ЕК-клетки, НК-клетки, NK-клетки) и макрофаги.

Т-киллеры имеют CD8-антиген, кроме этого они агглютинируются лектином конских бобов (VFA+ клетки, от Vicia Fabae agglutinin). Т-киллеры после предварительного контакта со специфической антигенной детерминантой (“поцелуй смерти”) не причиняют вреда клеткам, но пролиферируя, в последующем обеспечивают уничтожение клеток с признаками чужеродности. Т‑киллер обладает способностью распознавать только один антиген и если он есть на поверхности клетки‑мишени, то происходит киллинг. Кроме этого, Т‑киллер убивает клетки, покрытые IgG.

Данный тип ответа называется гиперчувствительностью замедленного типа (ГЗТ) и определяется, например, по данным кожных проб, выявляющих сенсибилизацию (проба Манту при туберкулезной инфекции, проба Бюрне при бруцеллезной инфекции и т.п.). Проба становится положительной при инфицировании, а если человек ранее иммунизировался живой вакциной, то появление положительной пробы (вираж пробы) может говорить о степени сенсибилизации. Отрицательная проба Манту при активном течении инфекционного процесса свидетельствует об анергии, резком снижении иммунной защиты. Гиперергическая проба свидетельствует об выраженной сенсибилизации к определенному антигену, может сочетаться с неблагоприятным течением болезни, присоединением иммунопатологии. Необходимо учитывать также динамику изменения результатов постановки пробы. При иммунизации вакциной БЦЖ в первое время сенсибилизация не проявляется ввиду преобладания выраженной супрессии иммунного ответа у детей до года. С возрастом проба начинает проявляться, так как начинает преобладать пролиферативный ответ над супрессивным и скрытая сенсибилизация становится явной. При значительном увеличении размеров папулы от постановки пробы говорят о ее вираже. Вираж пробы Манту трактуют как результат инфицирования, что часто является неверным решением. Вираж может быть обусловлен не только инфицированием, но и тем, что скрытая сенсибилизация от предшествующей иммунизации стала явной. Сенсибилизацию способны проявить иммуностимулирующие (препараты тимуса, лейкостимуляторы, иммуномодуляторы) и десупрессирующие средства (нестероидные противовоспалительные и жаропонижающие препараты, циметидин). Удивительно не то, что после иммунокоррекции часто болеющий респираторными инфекциями ребенок выздоравливает, а то, что его переставшего, наконец, кашлять, ввиду виража пробы, начинают лечить противотуберкулезными препаратами, несмотря на то, что при тщательном обследовании никаких признаков туберкулеза легких не обнаружено. Нелепость данной ситуации в том, что когда ребенок болеет ему не проводят лечение надеясь, что с возрастом все пройдет, а когда он в результате усиления пролиферативного ответа перестает болеть его начинают лечить противотуберкулезными препаратами. Только в странах где не проводят иммунизацию вакциной БЦЖ появление виража пробы свидетельствует о факте инфицирования и развития сенсибилизации на этой почве. В этом случае противотуберкулезное лечение более обоснованно, но и в этом случае его, вероятно, следует проводить не всем. Контакт с инфекцией не всегда приводит к заболеванию или оно может быстро прекратиться.

Гомеопатическое разведение Туберкулина 1000 или LM трижды в день постепенно устраняет витилиго, но однократная постановки туберкулиновой пробы провоцирует усиление витилиго по нашим наблюдениям. Таким образом, при витилиго постановка пробы Манту противопоказано.

При выявлении виража пробы обоснованно проведение рентгенографического, но не флюорографического исследования. Экспертами ВОЗ давно признана порочной практика использования флюорографии для массовых исследований с целью выявления туберкулеза легких.

Макрофаг может взаимодействовать с лимфоцитами не только в роли регуляторной клетки, но и как эффектор (исполнитель) в ответе против клеток‑мишеней. Данная реакция целесообразна в борьбе с инфекциями, возбудители которых паразитируют внутри макрофагов. В таких случаях, ответ может проявляться формированием гранулемы. Как правило, возбудители, паразитирующие внутри макрофага (микобактерии, бруцеллы и др.) обладают способностью блокировать слияние фагосом и лизосом, защищаясь от переваривающей активности макрофага. Ввиду неспособности макрофага уничтожить возбудитель возникает необходимость в локализации очага инфекции. Сенсибилизированные специфические Т‑лимфоциты выделяют фактор, привлекающий в очаг макрофаги и моноциты крови, и фактор, удерживающий их в очаге - миграцию ингибирующий фактор (МИФ). В результате скапливающиеся в большом количестве макрофаги образуют макрофагальную гранулему. Высвобождающиеся из погибших макрофагов возбудители фагоцитируются вновь. Вырабатываются большие количества витамина D, в результате чего формируется отложение кальция, ограничивающее распространение инфекции. Соединительнотканные реакции в очаге, возникающие в результате синтеза макрофагами ИЛ‑1 и фактора некроза опухолей (ФНО), также служат для ограничения очага инфекции. Макрофагальные гранулемы могут быть реакциями на внутримакрофагальную инфекцию, иммунные комплексы и бактериальные антигены, попадающие в ткани. Типичным примером является формирование ревматоидных узелков.

Определенную роль ГЗТ играет при всех внутриклеточных инфекциях, где нет макрофагальных гранулем, однако характерны скопления макрофагов в тканях. Это связано с тем, что макрофаги могут выполнять роль киллеров, убивая зараженные клетки, покрытые антителами класса IgG (антителозависимая клеточная цитотоксичность). При хронической вирусной инфекции (вирусные тиреоидиты, рассеянный склероз, гепатиты и т.д.) макрофагальному киллингу отводится ведущая роль в повреждении собственных тканей.

Кожные реакции ГЗТ, проявляющиеся, с одной стороны, гиперемией и зудом (аналогично гуморальным реакциям и, по-видимому, обусловленные гуморальным компонентом), с другой стороны - гиперкератозом и десквамацией эпителия, протекают с участием макрофагов. Такие реакции целесообразны в защите от инфекций, поражающих эпителий (вирусы, грибы), когда возбудитель удаляется вместе с отторгаемым эпителием. Действительно, если такого типа реакции не связаны с аллергией, то они, обычно, бывают проявлением вирусной или грибковой инфекции. Кожные проявления реакции ГЗТ могут вызываться и золотистым стафилококком.

ЕК-клетки и макрофаги имеют Fc‑рецепторы к Fc‑фрагменту IgG. Благодаря им они прикрепляются к клеткам-мишеням, которые покрыты антителами IgG-класса, и осуществляют антителозависимую цитотоксичность. Специфичность иммунного ответа определяется специфичностью антител. Преобладание гуморального типа ответа может ухудшать течение инфекционных заболеваний, если при них требуется клеточный тип ответа. Например, клеточный тип ответа ведет к образованию туберкулемы, гуморальный тип ответа-к фиброзно-кавернозному туберкулезу легких. Введение антител может усилить рост опухолей, экранируя опухолевые клетки от воздействия цитотоксических клеток. Наличие феномена антителозависимой цитотоксичности позволяет не допустить неблагоприятного течения болезни, персистирование инфекции, возникновение и рост опухолевых тканей. Таким образом, осуществляя иммунокоррекцию важно направить иммунный ответ в нужном направлении. ЕК-клетки самостоятельно распознают, измененные за счет мутации или внутриклеточной инфекции, собственные клетки и уничтожают их немедленно. Это ранний механизм защиты, не требующий предварительной сенсибилизации. Высокая активность ЕК‑клеток предотвращают возникновение опухолей, хроническое течение инфекций с внутриклеточным паразитированием инфекционного агента, так как любая измененная клетка немедленно уничтожается. С другой стороны, если человек с высокой активностью ЕК‑клеток массивно инфицируется вирусом гриппа, то у него в первые часы после заражения развивается тяжелейшее состояние с геморрагическим трахеитом, васкулитом. Можно сказать, что больной тяжело болеет, так как имеет хороший противовирусный иммунитет, не связанный с наличием антител. Такому больному помогает лечение снижающее иммунный ответ. Кортикостероиды подавляют активность ЕК‑клеток, способствуют усилению миграции киллеров из очага воспаления в циркуляцию, стабилизируют клеточные мембраны, оказывают дезинтоксикационный эффект. Жаропонижающие средства, снижая лихорадку снижают активность ЕК‑клеток. Наоборот, если активность цитотоксических клеток будет низкая, то заболевание с самого начала может протекать легко, стерто, но приобретать затяжное и хроническое течение. Повысить активность ЕК-клеток могут различные иммуномодуляторы и лейкостимуляторы, например, изопринозин. Описанной выше разновидности инфекционно‑токсического шока мы предлагаем дать рабочее название цитотоксический шок. Патогенез данного состояния требует дополнительного изучения и уточнения. Мы привели данное состояние как пример, что иммунологическая недостаточность может проявляться не только снижением, но и гиперактивацией определенных звеньев иммунной системы, как и разобранные в предыдущей главе признаки гиперактивации в системе мононуклеарных фагоцитов. Гиперактивация супрессии приводит к подавлению иммунного ответа и хроническому течению инфекционных заболеваний. Гиперактивация цитотоксических клеток может вести к бурному иммунному ответу и в зависимости от ситуации привести либо к выздоровлению, либо к серьезным повреждениям в организме.

Макрофаги не только оказывают регулирующее влияние на активность цитотоксических клеток, вырабатывая интерферон, но и сами выполняют функции цитотоксических клеток, фиксируясь к клеткам‑мишеням непосредственно или с использованием антител и комплемента. Таким образом, макрофаг в определенных ситуациях может компенсировать недостаточность других цитотоксических клеток. Выделять медиаторы тканевой альтерации и повреждать ткани могут нейтрофилы, эозинофилы и другие клетки.

Данные механизмы цитотоксичности получили название клеточного иммунитета, главной задачей которого является защита от внутриклеточных инфекций, грибов, новообразований и мутаций. Теоретически можно выделить и Т‑систему иммунитета, в которую включают тимус, тимусзависимые зоны лимфатической системы, Т‑лимфоциты без других цитотоксических клеток. Однако, на практике отличить реакции Т‑системы иммунитета от других вариантов клеточного иммунитета представляют большие трудности. Ввиду этого мы их объединяем в один раздел, посвященный клеточной иммунологической недостаточности. Прежде всего разберем какие инфекции характерны для клеточной иммунологической недостаточности.

При клеточной иммунологической недостаточности возможно наличие следующих клинических признаков:

- склонность к частым острым респираторным вирусным инфекциям (заражение при контакте с источником инфекции, учитывая многочисленность возбудителей, ОРВИ протекают с разнообразной клиникой (риниты, ларингиты, фарингиты, трахеиты, бронхиты, бронхиолиты), но при наличии прозрачного отделяемого из носа, сухого кашля или кашля с прозрачной, беловатой, негнойной мокротой). Это наиболее частый признак клеточной иммунологической недостаточности, но и он наблюдается не у всех больных с клеточными вариантами иммунологической недостаточности, а только при клеточных иммунодефицитах и недостаточности, обусловленной неспецифической иммуносупрессией. Тяжесть поражения клеточного иммунного ответа определяет наличие большего количества признаков иммунологической недостаточности, а также преобладание оппортунистической (условнопатогенной) флоры. К часто болеющим, а значит имеющим клеточную иммунологическую недостаточность, относят:

а)взрослых с частотой эпизодов ОРВИ более 3 раз в год;

б)школьников с эпизодами ОРВИ более 4 раз в год;

в)дошкольников с эпизодами ОРВИ более 4-8 раз в год.

Суммарная продолжительность респираторных эпизодов, по нашим наблюдениям, как правило, более 45 дней в году, т.е. о наличии клеточной иммунологической недостаточности нужно судить не только по характеру клинических проявлений, но и по частоте и продолжительности эпизодов заболевания. Данное состояние лучше отражать в диагнозе, как клеточную иммунологическую недостаточность, проявляющуюся частыми вирусными полиинфекциями, т.е. эпизодами ОРВИ, вызванными разнообразными вирусами. Ребенок в первый год посещения детского дошкольного учреждения может допустим перенести 5 раз ОРВИ ввиду интенсивности контакта с продолжительностью каждого эпизода заболеваний не более 5 дней. В итоге за год набирается 25 дней. Для постановки диагноза иммунологической недостаточности нет никаких оснований. Наоборот, если ребенок перенес всего 4 эпизода, которые характеризовались длительностью течения (продолжительность каждого эпизода болезни не менее 2 недель) с наслоением осложнений для постановки иммунологической недостаточности есть все основания. По самым скромным подсчетам суммарная продолжительность течения болезни у больного получается не менее 56 дней в году;

- еще один признак клеточной иммунологической недостаточности - это хроническая вирусная инфекция. Она может проявляться в виде бессимптомного носительства, персистирующей или часто рецидивирующей вирусной инфекции. Например, в виде носительства HBsAg, хронического персистирующего или активного вирусного гепатита В. Чаще всего данный вид недостаточности протекает в виде часто рецидивирующего простого герпеса (эпизоды герпетической инфекции не реже 1 раза в год), хронического вирусного гепатита, хронического рецидивирующего вирусного бронхита и др. Для хронических вирусных инфекций характерно наличие эпизодов заболеваний, не связанных с эпидобстановкой, обострения возникают после воздействия провоцирующих факторов, чаще после простуды, но не после контакта с источником инфекции. Обострения связаны не с новым заражением, а с усилением иммунного ответа против возбудителя, вследствие снижения механизмов иммуносупрессии под влиянием провоцирующих факторов, что и приводит к обострению заболевания, например, после дистресса, простуды и др. Известно, что клетки, тормозящие иммунный ответ, более чувствительны к вредным воздействиям. Уменьшение супрессии (торможения) иммунного ответа и вызывает обострение заболевания. Данный вариант отражается в диагнозе, как клеточная иммунологическая недостаточность, проявляющаяся той или иной хронической вирусной моноинфекцией или несколькими моноинфекциями, вследствии антигениндуцированной и других механизмов иммуносупрессии. При полиинфекциях эпизоды заболеваний носят экзогенный характер, связаны с заражением при контакте. При моноинфекциях эпизоды заболеваний связаны с активацией эндогенной инфекции и/или усилением иммунного ответа после воздействия провоцирующих факторов. Само наличие вирусной моноинфекции еще не говорит о клеточной иммунологической недостаточности. Важно как протекает заболевание, дает ли оно иммунопатологические осложнения и т.п. Например, если человек имеет 1 раз в 3 года незначительные эпизоды герпетической инфекции и больше ничем не болеет, его не следует относить в разряд клеточной иммунологической недостаточности. Тем более, что герпесом инфицировано не менее 97% населения. Если же «герпес» рецидивирует без светлых промежутков, то это скорее всего герпетиформный дерматит Дюринга, связанный с непереносимостью клейковины злаковых. Часто неясно обостряется ли у него хроническая инфекция или идет суперинфекция на иммунном фоне за счет пребывания в очаге инфекции. Лечение членов семьи может предотвратить эпизоды заболевания у данного человека, что говорит о суперинфекции. Но глупо требовать санации от герпеса, так как герпес обостряется только у 10% половых партнеров при половых контактах в течение года. И обострения чаще всего бывают от простуды, а не от половых контактов. Многочисленные случаи “острых респираторных заболеваний” на деле оказываются частыми респираторными эпизодами хронических инфекций. Если хроническая вирусная инфекция протекает на фоне дефицита специфических антител, т.е. на клеточную иммунологическую недостаточность наслаивается гуморальная иммунологическая недостаточность, то у больного имеют место бактериальные осложнения и/или длительная интоксикация, проявляющаяся в виде синдрома хронической усталости. Для того, чтобы излечить от цитомегаловирусной инфекции, сначала надо уничтожить простейших, в которых может персистировать цитомегаловирус. А паразитозы есть у 99% населения;

- к вариантам клеточной недостаточности некоторые авторы относят заболевания с предполагаемой вирусной природой, например, сахарный диабет. Нам представляется, что обменные нарушения приводят к вторичным нарушениям в иммунитете и наслоению инфекции, а не наоборот;

- хронические заболевания, вызванные бактериями, для которых характерно внутриклеточное паразитирование (например, туберкулез, бруцеллез, геликобактериоз, брюшнотифозное носительство, салмонеллез и другие), ведут при недостаточности макрофагов к гранулематозным поражениям различных органов или к воспалительным процессам в определенных системах органов. Данные дефекты скорее относятся к дефектам мононуклеарной фагоцитирующей системы, хотя их раньше относили к клеточным вариантам иммунологической недостаточности. Разделение провести невозможно, так как идет взаимодействие макрофагов и клеточного иммунитета. Важнее в таких случаях какая патология преобладает;

- следующий признак клеточной иммунологической недостаточности - это инфекции, вызванные грибами (кандидамикоз, молочница, микозы кожных покровов, кожно-слизистый кандидоз). Бесспорно иммунная причина болезни при кожно-слизистом кандидозе, описанном ниже. В то же время грибы наслаиваются на уже поврежденные поверхности слизистых из-за обменных нарушений. Данный аспект освещен в отдельной главе, посвященной лечению кандидоза. В таких случаях прием Колорекса или Наринэ помогает лучше, чем токсичные антифунгицидные препараты. Часто микоз можно диагностировать только благодаря взятым посевам, потому что в клинике воспаления его бывает трудно отдифференцировать от хронических вирусных или бактериальных инфекций. Известно, что синдром Йова (Йова - библейский герой, который страдал от зудящейся сыпи, был покрыт струпьями и гноем), представляет собой аллергию к инфекционным агентам с гиперпродукцией антител класса IgE к инфекционному агенту (стафилококку золотистому, стрептококку, грибам кандида и реже к вирусу простого герпеса) и может проявляться в виде таких распространенных заболеваний, как экссудативно-катаральный диатез, экзема, нейродермит. Гиперпродукция специфических IgE часто не приводит к повышению общей концентрации IgE. Мало того, незначительное, казалось бы, повышение специфических IgE при снижении уровня блокирующих IgG и IgA-антител также может приводить к аналогичным клиническим проявлениям. Наконец, экссудативно-катаральный диатез, экзема или нейродермит могут быть следствием иммунокомплексной патологии. Правильнее было бы называть болезнью ту или иную инфекцию и выяснять механизм, по которому могла развиться данная патология, а экссудативно-катаральный диатез, экзему и т.п. считать различными синдромами при одной нозологии. Клиника экземы может быть обусловлена и глютеновой энтеропатией. Вопросы непереносимости клейковины злаковых и кандидоза рассмотрены в отдельных главах, хотя во многих случаях эти проблемы могут быть взаимосвязаны, так как на энтеропатию наслаивается кандидоз, что приводит к вторичным нарушениям в иммунной системе. То есть не всегда нарушения в иммунитете приводят к кандидозу. Может быть, что обменные нарушения приводят к повреждению кожно-слизистых барьеров, на которые наслаивается кандидозная инфекция и бактериальная инфекция, а нарушения в иммунной системе возникают после этого. Из-за бактериальных инфекций не отмечается характерных дрожжевых выделений;

- заболевания, вызванные гельминтами и простейшими (описторхоз, лямблиоз, трихомониаз, токсоплазмоз, амебиаз и др.). К паразитам и гельминтам невозможно создать иммунитет. Ими не надо инвазироваться. С другой стороны, простейшие и гельминты подавляют разные иммунные механизмы, а их атакуют прежде всего цитотоксические клетки, эозинофилы. Наличие гельминтов и простейших не говорит ни о какой иммунологической недостаточности, но они могут приводить к ней. По нашим данным, наиболее часто встречается стронгилоидоз, лямблиоз и трихомониаз. Ненамного реже встречаются аскаридоз, ленточные гельминты. Описторхоз широко распространен на территории Обь-Иртышского бассейна, озера Балхаш. Амебиаз встречается у 6,5% больных и при данной инвазии системная энзимотерапия Вобэнзимом противопоказана. У жителя Крайнего Севера при СПИДе отмечен случай рецидива кожного лейшманиоза, заразиться которым больной мог только в детстве, когда проживая на Юге он перенес кожный лейшманиоз. Ослабление клеточного иммунитета при СПИДе привело к манифестированию бессимптомного носительства. Giardia lamblia, кроме того, что могут вызывать лямблиоз, ассоциируются с повышенной частотой инфекционных заболеваний, спруподобным синдромом, нодулярной гипоплазией лимфоидной ткани кишечника. Кроме генитального трихомониаза серьезную проблему, по нашему мнению, представляет орально-интраназальное и кишечное паразитирование трихомонад. Официальная наука данные формы трихомонад ошибочно называет непатогенными, тогда как противопаразитарное лечение дает в таких случаях быстрый эффект и оказывает выраженное противорецидивное действие. Учитывая, что выявляются при окрашивании только жгутиковые формы трихомонад, а амебоидные и цистоподобные не выявляются при окрашивании (необходим поиск в нативном свежевзятом препарате), имеет место гиподиагностика заболевания, которое встречается у 1/3 детей и почти у всех взрослых. В трихомонадах паразитируют хламидии, цитомегаловирусы и другие инфекции, что затрудняет лечение данных заболеваний. Перед лечением последних необходимо провести лечение вобэнзимом в сочетании с наксоджином или трихополом. Первый препарат снимает защиту с мембраны трихомонад и повышает эффективность лечения вторыми препаратами. Без вобэнзима наксоджин или трихопол менее эффективны. Мы рекомендуем вобэнзим назначать по 1 таблетке 2 раза на фоне безглютеновой диеты до приема трихопола 5-6 дней. Интересна конкуренция патогенной микрофлоры. При гарднереллезе не встречается трихомонад, а при трихомониазе – гарднереллез. Не бывает с гарднереллезом и гонореи;

- доброкачественные и злокачественные опухолевые заболевания (бородавки, кондиломы, гемангиомы, доброкачественные и злокачественные опухоли, лейкозы, лимфогранулематоз). На декомпенсированную иммунологическую недостаточность может указывать “подсыпание” новых бородавок, что требует экстренного вмешательства, но не удаления бородавок. Последние исчезнут постепенно по мере коррекции иммунитета. При клинически манифестированных клеточных вариантах иммунологической недостаточности частота возникновения рака увеличивается в 1000 раз. В основном это опухоли лимфоидной системы. Никогда не следует делать операции при миомах матки. Последняя превосходно излечивается гомеопатическими средствами, а ношение золотых изделий способствует росту миом;

- на наличие клеточной иммунологической недостаточности указывает и эффективность иммуномодуляторов, активирующих цитотоксические клетки, особенно, препаратов тимуса (тимозина, иммуномодулина, тимоптина, тактивина, тималина, тимогена, тимусамина);

Клеточная иммунологическая недостаточность имеет следующую симптоматику:

- со стороны кожных покровов: - проявления вирусных заболеваний: герпес простой и герпес зостер, контагиозный моллюск, бородавки, остроконечные кондилломы, саркома Капоши, доброкачественные и злокачественные опухоли кожи;

- поражение кожи и ногтей, вызванные грибами;

- паразитарные поражения кожи.

- со стороны слизистых оболочек:

- герпетические поражения видимых слизистых, cтоматиты вирусные, реже вызванные грибами. Неприятный запах изо рта обусловлен хламидиями, а также стрептококком анаэробным и клостридиями. Аденоиды растут от антибиотиков, но излечиваются консервативно гомеопатическими препаратами;

- заболевания органов дыхания (риниты, фарингиты, ларингиты, трахеиты, бронхиты, бронхиолиты) вирусной природы, реже вызванные грибами, поражения легких (пневмоцистная пневмония, пневмофиброзы, туберкулез легких, микозы, вирусные пневмонии), плевриты туберкулезный и при злокачественных опухолях;

- заболевания желудочно-кишечного тракта (частые острые и хронические вирусные диареи, салмонеллез, брюшнотифозное носительство, иерсиниоз, геликобактериозная инфекция, туберкулезный мезаденит, хронические гепатиты, сахарный диабет, микозы, простейшие инвазии; лямблиоз, описторхоз);

- слизистых половых органов (эрозии шейки матки, простой герпес генитальный, дрожжевой кольпит, трихомониаз, хламидиоз);

- клеточной недостаточностью могут быть обусловлены заболевания ЛОР-органов, вызванные вирусами и грибами, хотя чаще отоларингологи имеют дело с другими вариантами иммунологической недостаточности и бактериальной природой заболевания с внеклеточным паразитированием возбудителей;

Кроме того, для клеточной иммунологической недостаточности характерно возникновение опухолевых доброкачественных и злокачественных заболеваний любой локализации, лейкозов.

Морфологически для клеточных вариантов иммунологической недостаточности характерны явления атрофии слизистой, выявляемые при эндоскопии.

Для клеточной недостаточности со стороны лимфоидной ткани характерны явления гипоплазии (гипоплазия тимуса, небных миндалин, лимфатических образований задней стенки глотки, не польпируются лимфоузлы, т.е. даже отсутствует реакция регионарных лимфоузлов несмотря на наличие очагов инфекции. В таких случаях особенно эффективны бывают назначения препаратов тимуса и эффект такого лечения бывает долгосрочным при еще сохраненной функции тимуса, особенно у детей в возрасте от 1 до 10 лет. У лиц старческого возраста препараты тимуса могут оказывать выраженный заместительный эффект. Гораздо благоприятнее протекают заболевания с увеличением только регионарных лимфоузлов.

Некоторые, так называемые суперантигены, способны прямо связываться с Т_лимфоцитами, вызывая поликлональную активацию Т-клеток. В результате Т-лимфоциты ппродуцируют и секретируют активационные цитокины, что вызывает интоксикационный синдром. Активированные Т-клетки погибают затем путем апоптоза, что ведет к лимфопении и иммунодефициту. Апоптозом обозначают запрограммированную гибель клеток. Апоптоз необходим на уничтожение отработавших лимфоцитов, нейтрофилов и других клеток К суперантигенам относятся энтеротоксины стафилококков, антигены вируса Эпштейн-Барра, бешенства, ВИЧ и другие.

Если на фоне клеточной недостаточности идет пролиферативный ответ какого-либо клона лимфоцитов (Т- и В-лимфолейкоз, гиперпродукция IgM, поликлональная активация В‑лимфоцитов), то может отмечаться лимфопролиферативный синдром (лимфоаденопатия, микрополиаденит, гипертрофия миндалин, задняя стенка глотки в виде “булыжной мостовой”, тимомегалия).

При клеточной иммунологической недостаточности важно бывает соотношение функции тимуса и надпочечников. Недостаточность надпочечников приводит к увеличению абсолютной и относительной массы вилочковой железы, тимомегалии. Недостаточность тимуса может сопровождаться гиперактивацией коры надпочечников. При гипоплазии тимуса показаны препараты тимуса, а при тимомегалии необходимо решать сложный вопрос назначать ли препараты тимуса, как заместительный препарат, или назначить противоположно действующие глюкокортикостероиды или глициррам. При наличии сопутствующих признаков гипоплазии лимфоузлов вопрос решается в пользу назначения препаратов тимуса, при сопутствующем лимфопролиферативном синдроме в пользу – препаратов солодки. Детям до 1 года помогают препараты тимуса, старше 1 года, как правило, солодка. Есть мнение, что при тимомегалии надо назначать глюкокортикостероидами. Мы противники данной точки зрения. Только в острых случаях при надпочечниковой недостаточности в сочетании с тимомегалией действительно надо назначать глюкокортикостероиды.

По нашим данным часто встречается надпочечниковая недостаточность, проявляющаяся похуданием, снижением массы тела при заболеваниях, инфантильностью, общей мышечной слабостью, растройством стула, тахикардией, гипотонией. Характерно усиление пигментации в области промежности, вокруг околососочковых кружков молочных желез, в крупных складках, затем на открытых участках кожи. Окраска кожных покровов от слабого до интенсивно буро-коричневого, а слизистых оболочек - темно-серого или синевато-аспидного цвета. При начальных малых клинических признаках, напоминающих аддисоновую болезнь у больных, помимо этиотропного лечения хронических инфекций, необходимо в комплекс иммунокорригирующих мероприятий включать препараты, стимулирующие надпочечники (глицирам, отвар корней солодки голой). Препараты тимуса – противопоказаны.

Не менее важен синергизм действия тимозина и соматотропного гормона. В выраженных случаях недостаточность продукции соматотропного гормона в организме приводит к гипофизарному нанизму. Соматотропный гормон оказывает анаболическое действие, увеличивает массу вилочковой железы, пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов, синтез антител и белка, гуморальные и клеточные иммунные реакции. Клеточная иммунологическая недостаточность и недостаточность соматотропного гормона ведет к характерным проявлениям инфекционного синдрома при параллельном отставании развития ребенка. Отмечается отставание в росте, весе. В традиционной медицине о недостаточности соматотропного гормона говорят только в случаях развития гипофизарного нанизма и в таких случаях подключают к лечению соматотропный гормон. В менее выраженных случаях недостаточность не диагностируют, придерживаясь принципа “все или ничего”, т.е. выставляют диагноз только в далеко зашедших случаях.

Мы не будем подробно останавливаться на описании различных синдромов и заболеваний. Коснемся только некоторых моментов, которые очень важны в практике врача-клинициста.

Стоматиты чаще бывают вирусной природы и реже вызываются грибами. На практике же нистатин и леворин значительно чаще назначаются врачами, чем противогерпетические средства. Кандидозные стоматиты (молочница), в основном, встречаются у детей до 1 года и у лиц старческого возраста, а также у больных, получающих иммунодепрессивные средства. Стоматиты могут быть и проявлением ртутной интоксикации.

Поражения дыхательных путей (риниты) характеризуются слизистым прозрачным отделяемым из носа. Кашель сухой, либо с прозрачной мокротой. Этиологические агенты: вирусы и реже грибы. Для дифференциальной диагностики при хронических рецидивирующих респираторных инфекциях (однообразные по клинике эпизоды заболеваний, возникающие после провоцирующих факторов, чаще простудных, а не в следствие контакта с источником инфекции) проще всего взять для посева на грибы слизь, мокроту и непосредственно тампоном со слизистых оболочек, а также осуществить микроскопию исследуемого материала с целью обнаружения грибов. Правильность диагностики микоза подтверждается тем, что грибы обнаруживаются не только в местах поражений. Ввиду этого не совсем верен, например, диагноз: Дисбактериоз кишечника, обусловленный грибами Сandida albicans. Вернее, по нашему мнению, диагноз кандидоза, преимущественно проявляющегося в виде хронического энтерита. Этот взгляд подтверждается тем, что нистатин или леворин плохо всасываются из кишечника и поэтому не могут оказать воздействие на грибы в других органах. Отсюда кратковременный эффект от применения препаратов, если дополнительно его не применить в ингаляциях, местно. Другой путь - назначение хорошо всасывающихся в кишечнике препаратов (низорал, орунгал). При выраженной клеточной иммунологической недостаточнос-ти развивается клиника кожно-слизистого кандидоза, описанного ниже. Антимикотические препараты требуется назначать только при глубоких микозах, где этиотропная терапия выходит на первое место. При иммунологических нарушениях основным в лечении является иммунокорригирующая терапия, а лечение антимикотическими препаратами может ускорить выздоровление, но не всегда является обязательным. При кандидозе, который развивается на фоне непереносимости глиадина, основным в лечении является строгое соблюдение безглютеновой диеты и коррекция ферментных систем. При кандидозе, развившемся вследствия раздражения слизистых экологически вредными факторами на первый план реабилитации выходит улучшение экологического окружения больного. Более подробно реабилитационные мероприятия при кандидозе, рассмотрены в отдельной главе ниже. Кандидоз может протекать и без явных клинических проявлений.

 

Например, у больного Х., 52 лет с хроническим часто рецидивирующим фарингитом были жалобы на чувство першения, царапания и зуда в глотке, чувство “комка” в горле, сухой кашель. В период между обострениями при осмотре не выявлено никаких воспалительных проявлений. Были обнаружены лишь атрофия слизистой, лимфатических образований глотки, небных миндалин. При посеве с задней стенки глотки, из носа, из фекалий выделены грибы рода Candida. При антикандидозной терапии исчезли не только все вышеперечисленные явления, но и недомогание, которое больной раньше связывал с большой нагрузкой на работе. Последующая десупрессирующая терапия гистодилом и индометацином, затем иммуностимуляция препаратами тимуса привели к тому, что заболевание у него больше не рецидивировало, а в период диспансерного наблюдения через 2-3 месяца больной отметил “спонтанное” исчезновение всех бородавок.

 

Поражение желудочно-кишечного тракта может быть вирусной и бактериальной природы, с внутриклеточным паразитированием возбудителей, а также являться следствием микоза.

Вирусные заболевания с поражением желудочно-кишечного тракта могут протекать в виде частых острых или хронических гастроэнтеритов с дисахаридазной недостаточностью - диарея провоцируется углеводистым питанием. Особенно склонны к вирусным диареям дети первых лет жизни. Резко уменьшает диарею перевод на белковое питание. Из этиотропных средств имеется единственное средство - чигаин (человеческий иммуноглобулин А и интерферон, полученные из грудного женского молока). Это только одна из причин, подчеркивающая важность продолжительного кормления детей грудью.

Отсутствие эффективных этиотропных средств делает трудно разрешимой проблему лечения хронических вирусных гепатитов. Наилучшие результаты дает циклоферон и неовир. Хотя только гамма-интерферон реально в эксперименте способен активировать цитотоксические клетки, при назначении рекомбинантного альфа-интерферона (реаферона) больным хроническим гепатитом отмечается обострение болезни, усиление цитолиза гепатоцитов, о чем свидетельствует, в частности, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ). Ввиду этого, только при хронических активных гепатитах предпринимаются попытки противовирусной терапии, чтобы приостановить агрессивное течение болезни. Персистирующий хронический гепатит, характеризующийся большей доброкачественностью течения, в настоящее время активно не лечат. Приходится примиряться с инфекцией, которая причиняет меньше вреда, чем собственная иммунная система разрушающая инфицированные гепатоциты. C другой стороны, при обследовании часто и длительно болеющих, у которых обнаруживается персистенция вируса гепатита В, в 90% случаях выявляется склонность к частым респираторным инфекциям. В то же время, у часто и длительно болеющих лиц с обнаружением геликобактериозной инфекции только в 10% случаев отмечена повышенная склонность к респираторным инфекциям. Таким образом, носительство HBsAg или хронический персистирующий гепатит, способствуют наслоению респираторных инфекций, вероятно, вследствие неспецифической иммуносупрессии. Ввиду этого требуется поиск эффективных противовирусных препаратов, не повышающих активность цитотоксических киллерных клеток. При микст-инфекции (хронический активный гепатит и герпес простой) назначение реаферона ведет к резкому ухудшению состояния больного, гипертермии, повышению показателей АЛТ. Очевидно, реаферон в таких случаях вызывает обострение двух хронических вирусных инфекций. Предварительное противогерпетическое лечение ацикловиром (ловир, виролекс) с последующим подключением реаферона переносится значительно лучше. А.В.Кравченко и соавторы (1998) при лечении ВИЧ-инфицированных рекомендуют комбинированную противовирусную терапию постоянным курсом по следующей схеме: азидотимидин (тимазид, НПО «АЗТ», Россия) – 600 мг в сутки (по 0,2 г 3 раза в день) + зальцитабин (хивид, «Hoffman La Roche», Щвейцария) –  2,25 мг в сутки (по 0,75 мг 3 раза в день) + саквинавир (инвираза, «Hoffman La Roche», Щвейцария) – 1800 мг в сутки (по 600 мг 3 раза в день). На фоне такой терапии максимальный прирост лимфоцитов отмечался к 3-ему месяцу лечения. Тот же коллектив авторов (О.Г.Юрин и соавторы, 1998) показал эффективность прерывистой (курсовой) схемы приема тимазида, которая не уступала по лечебному эффекту постоянному приему препарата, но была в 2 раза дешевле и психологически лучше переносится больными. Такие же преимущества назначения не только противовирусных препаратов, но и иммуномодуляторов курсами с перерывами отмечались ранее в наших исследованиях (Е.А.Бейсембаев и соавторы, 1997).

Хронические гепатиты тем не менее не всегда связаны с вирусными агентами. Хроническая бактериальная инфекция, осложненная иммунокомплексной патологией, протекает со сходной клиникой. Но назначение эффективных антибактериальных препаратов с последовательным подключением десупрессирующих и иммуностимулирующих препаратов делает проблему радикального излечения хронических бактериальных иммунокомплексных гепатитов вполне разрешимой.

Многие заболевания начинают в настоящее время находить объяснение, исходя из вирусной природы заболевания. Например, сахарный диабет связывают с поражением вирусами бета-клеток поджелудочной железы. Иммунная система выбивает последние, что порождает инсулинозависимость. Экранирование клеток-мишеней введением иммуноглобулинов при первом эпизоде гипергликемии снижает инсулинозависимость в последующем.

Бактериальной природы заболевания с поражением желудочнокишечного тракта вызываются бактериями со склонностью к внутриклеточному паразитированию (затяжной салмонеллез, брюшнотифозное носительство, иерсиниоз, геликобактериозный гастродуоденит и еюнит). Геликобактериозная инфекция (по нашему мнению, это правильный нозологический диагноз!) приводит к различным заболеваниям (вернее синдромам) в виде гастродуоденита, гастрита, язвенной болезни, диареи путешественников. При геликобактериозном еюните различные провоцирующие факторы в виде изменения образа жизни (туризм, переезд), характера питания (посещение общественных пунктов питания) приводят к возникновению диареи. Обращаем Ваше внимание на то, что больного не отравили в буфете или ресторане, а у него рецидивировала своя эндогенная инфекция. Прием препаратов висмута (де-нол, викалин и другие) предупреждает диарею путешественников, а ровамицин излечивает геликобактериозную инфекцию. Но чтобы заболевание не рецидивировало необходимо запрещение употребления нестерилизованной воды, что исключает суперинфекцию и по крайней мере предупреждает рецидив болезни. В свою очередь, нельзя забывать, что препараты висмута при длительном применении ведут к хронической интоксикации солями тяжелых металлов, что проявляется навязчивостью в поведении, нервными гастралгиями и склонностью к диарее. Висмут лечит диарею, но при передозировке он же её вызывает.

Если же наслаивается инфекция Mycobacterium avium, непатогенная для здорового человека, то для лечения рекомендуется (Faris M.A e.a., 1998) кларитромицин (0,5-2,0  г 2 раза в день) с этамбутолом (15 мг/кг в день). К ним часто добавляют рифабутин или рифампин (600мг/день). Mycobacterium avium – повсеместные обитатели воды, почвы, молочных продуктов и животных. Для профилактики и лечения устойчивых форм рекомендованы амикацин (7,5 мг/кг/день) и ципрофлоксацин (по 750мг 2 раза в день). Профилактика показана при содержании CD4-лимфоцитов менее 50 клеток/мм3. Все же главное лечение при оппортунистической инфекции не этиотропное, так как такая флора к ней высокорезистентна, а иммунокоррекция. При индивидуальном подходе к реабилитации у больных с такой этиологией туберкулеза лучше всего зарекомендовали себя гомеопатические конституциональные препараты с гомеопатическим препаратом Меркуриус солюбилис. В таких случаях назначения токсичных химиопрепаратов не требуется.

При клеточной иммунологической недостаточности нередко обнаруживается хроническая паразитарная инвазия, например, лямблиями. При обнаружении цист лямблий часто инвазия не вызывает серьезной патологии желудочно-кишечного тракта. Ввиду этого, некоторые клиницисты не считают необходимым проведение противопаразитарного лечения. Тем не менее, нам удалось заметить, что не поддаются реабилитации часто и длительно болеющие респираторными инфекциями, если предварительно не уничтожить лямблий в организме. Нам представляется в данном случае ведущими патогенетическими признаками механизмы неспецифической антиген- и гистаминин-дуцированной супрессии для возникновения повышенной склонности к ОРВИ.

Разберем кратко некоторые важнейшие инфекции характерные для клеточных вариантов иммунологической недостаточности. При этом опухоли тоже можно представить как заболевания, вызванные онкогенными вирусами, т.е. в основе подавляющего числа болезней лежит инфекционное начало.

Частые ОРВИ являются признаком клеточного иммунодефицита или, по нашим данным, также и клеточной иммунологической недостаточности обусловленной иммуносупрессией. В первом случае, наиболее эффективна иммунопрофилактика с поочередным закапыванием интраназально препаратов тимуса (тимоптин, тимоген, тактивин, тималин) и бактериальных липополисахаридов (пирогенал, продигиозан) 1 раз в неделю в течение холодного времени года или в течение года, если склонность к ОРВИ сохраняется постоянно. При неспецифической иммуносупрессии для эффективной иммунопрофилактики необходимо первоначально устранить причину, обусловившую снижение противоинфекционной резистентности (лечение гельминтозов, паразитозов, санация хронических очагов инфекции, оздоровительные мероприятия, назначение энтеросорбентов и т.п.). Аналогичная тактика реабилитации у лиц с частыми повторными ангинами и хроническими тонзиллитами. В последнем случае, необходимо кроме иммунореабилитации провести местное лечение у ЛОР-врача.

Ангины могут быть следствием гуморальной иммунологической недостаточности или дефектов в системе комплемента и обусловлены прежде всего стрептококковой инфекцией. Если же ангины и хронические тонзиллиты сопровождаются гипоплазией небных миндалин, это говорит о комбинированной иммунологической недостаточности с вовлечением в патологический процесс клеточного иммунитета. Гиперплазия небных миндалин часто сочетается с ти-момегалией, функциональной недостаточностью надпочечников.

Кроме традиционных методов терапии при гипоплазии миндалин необходимо подключать к лечению препараты тимуса, а при гиперплазии миндалин - глицирам, корни солодки голой. Не следует препараты тимуса назначать вместе с глицирамом или солодкой, так как они антагонисты.

Микотическая ангина является уже проявлением выраженной клеточной иммунологической недостаточности. Проявляется в виде белых блестящих фолликулярных пробок без видимой воспалительной реакции на слизистой оболочке. Миндалины при микотической ангине обычно гиперплазированы. Микотическая ангина протекает безболезненно, общая реакция организма незначительная, температура, как правило, не повышается, регионарные лимфоузлы не увеличены. Болезнь тянется неделями и месяцами.

Фарингиты кандидозные проявляются приступами сухого кашля, чувство першения, комка или зуда в глотке. Как в случае любой локализации кандидамикоза обнаруживаются грибы рода Candida. Хотя наблюдается клиника изолированного фарингита (или ринита, или дисбактериоза и т.п.) возбудитель высевается везде, т.е. кандидамикоз является заболеванием с поражением всего организма, который проявляется разнообразной клиникой с симптоматикой преимущественного поражения того или иного органа.

Трахеиты рецидивирующие характеризуются болями за грудиной при кашле, развиваются нередко после гриппа. Если больной не получал ремантадин, то его следует назначить на первом этапе реабилитации совместно с ингаляциями концентрированного интерферона. Для этого содержимое нескольких ампул с интерфероном высыпают в ингалятор и разводят не в соотношении 1:1, а в соотношении 1:4. При эндоскопии в случаях вирусных трахеобронхитов обнаруживается атрофия эпителия.

Пневмония кандидозная развивается чаще у детей и взрослых, леченных антибиотиками, иммунодепрессантами. По клинике имеет сходство с пневмониями бактериальной природы, может иметь сходство с туберкулезом и опухолями легких. Пневмомикозам обычно предшествует другая локализация процесса (стоматит, дерматит и т.п.). Рентгенологически выявляются неясная пятнистость, “снеговые хлопья”, лучистые тени, мелкоочаговые или лобарные пневмонии, чаще в нижних и средних долях, иногда абсцедирование, кавернозные процессы. Повышение температуры обычно умеренное, картина крови чаще “нормальная” или с лейкопенией, лимфопенией, при наслоениях вторичной бактериальной инфекции (нейтрофилез, ускорение СОЭ, моноцитоз), при аллергических реакциях на возбудитель (базофилия и эозинофилия). У одного такого больного с «хронической пневмонией», многократно пролеченного антибиотиками, присоединился слизисто-кровянистый стул и его направили с диагнозом «дизентерия» в инфекционное отделение, хотя и анамнез болезни и все объективные данные указывали на кандидоз.

Герпес простой часто рецидивирующий может быть признаком клеточной иммунологической недостаточности. При этом специалисты, изучающие данную инфекцию, относят к часто рецидивирующим заболеваниям случаи с частотой эпизодов до 1 раза в год. С этим трудно согласиться. Проявляется в виде характерных везикулезных высыпаний. Поражение кожи может быть массивным при возникновении герпетического заболевания на фоне синдрома Йова (экссудативно-катарального диатеза, экземы), когда пузырьковые высыпания появляются на месте экзематозных изменений. Герпетическую экзему надо дифференцировать с герпетиформным дерматитом Дюринга, который обусловлен непереносимостью глиадина, когда основным в лечении является безглютеновая диета, коррекция ферментных систем, назначение дапсона, расщепляющего иммунные комплексы глиадина с антиглиадиновыми антителами. Герпетическая экзема при тяжелом течении, как и герпетический менингоэнцефалит могут сопровождаться серъезными последствиями вплоть до смертельного исхода. Мы наблюдали течение герпеса в виде трофической язвы у больной получавшей глюкокортикостероиды, когда эффект дало противогерпетическое общее и местное лечение. На слизистых оболочках могут образовываться быстро лопающиеся пузырьки с образованием болезненных с полициклическими краями эрозий в виде герпетического стоматита, гингивостоматита, эрозий шейки матки с последующим вовлечением в патологический процесс слизистой влагалища и вульвы. У мужчин высыпания локализуются на головке полового члена, крайней плоти, реже на теле полового члена. Возможно поражение глаз в виде кератоконъюнктивита, увеита, катаракты, хориоретинита. По нашим данным вирусом герпеса простого инфицировано не меньше 97% населения. Странно выглядят приказы и рекомендации всех больных герпесом обследовать на ВИЧ или санировать половых партнеров. Это значит одновременно обследовать и пролечить все население земли. Тем не менее такие приказы бывают и они свидетельствуют, что не только врачам, но и разработчикам приказов необходимо знать иммунологию. Далеко не каждый герпес является критерием иммунологической недостаточности. Герпес в основном передается вертикально. 85% детей в возрасте 3-х лет уже инфицированы герпетической инфекцией.

У больных рецидивирующим герпесом с диагностической целью в виде провокационной пробы не следует назначать вакцины. Мы наблюдали случай врачебной ошибки, когда применение гоновакцины с целью диагностики предполагаемой гонококковой инфекции, закономерно обострило герпетический уретрит и послужили основанием для неверной постановки диагноза гонореи, вместо герпетической инфекции. По нашему мнению, вакцины дают серьезную антигенную нагрузку на организм и их не следует применять ни с целью диагностики, ни с целью лечения. Для профилактического назначения круг показаний к вакцинам постепенно сужается. Например, во многих странах отказались от применения вакцины БЦЖ, так как в испытаниях было показано, что её применение не влияет на заболеваемость туберкулезом. А на сенсибилизированном вакцинами фоне инфекционные заболевания, например, бруцеллез, протекают тяжелее, с тенденцией к хронизации (Е.С.Белозеров, 1995).

Своевременное назначение противогерпетических средств внутривенно (ацикловир, виролекс), внутримышечно (неовир, циклоферон), перорально (ацикловир, виролекс, ловир и др.) и в виде одноименных мазей на слизистые, на кожу 3% оксолиновой мази при первых ощущениях начинающегося обострения обрывают клинику заболевания. Эксперты в США объявили, что герпес неизлечим, поскольку этиотропная терапия не предотвращает рецидивов. Однако этиотропное лечение с последующей иммунокоррекцией дают стойкие ремиссии. После этиотропной терапии герпеса необходимо назначение десупрессирующей терапии индометацином, гистодилом, солодкой голой или препаратами тимуса с последующей иммуностимуляцией препаратами тимуса, кроме случаев, когда эффективной оказалась солодка голая, так как последняя и препараты тимуса являются антагонистами. Действительно герпес в большинстве случаев неизлечим, но иммунокоррекция предотвращает частые рецидивы и эпизоды заболевания становятся редким явлением. Кроме того, если после лечения герпеса прекращаются частые эпизоды ОРВИ, то основной причиной иммунологической недостаточности была специфическая и неспецифическая иммуносупрессия обусловленная герпетической инфекцией. В таких случаях эпизоды герпеса не просто сопровождают каждый эпизод респираторных инфекций и нельзя их рассматривать как безобидную инфекцию. Во врачебной практике редко удается встретить случаи, чтобы таким больным с частыми ОРВИ назначали специфическое противогерпетическое лечение. Более подробно реабилитация при герпетической инфекции рассмотрена ниже в отдельной главе.

Герпес зостер (опоясывающий лишай) и ветряная оспа, столь различные по клиническим проявлениям, вызываются одним и тем же возбудителем. Ветряная оспа - это проявление первичной инфекции у неиммунных детей, а герпес зостер представляет собой реактивацию латентной инфекции в иммунном организме. Ввиду этого, эпизод опоясывающего лишая рассматривается, как признак клеточной иммунологической недостаточности, а случай ветряной оспы не говорит о наличии каких-либо дефектов в иммунной системе. Особенно неблагоприятно протекает герпес зостер у лиц, перенесших легкую форму ветряной оспы в раннем детском возрасте, для которого характерен высокий уровень супрессии, что способствует длительному персистированию инфекции при инфицировании ребенка в данном возрасте. Генерализованные формы заболевания характерны также для лиц старческого возраста. Рецидивы герпес зостер указывают на онкогенно опасную ситуацию. Вообще заражение любой инфекцией во внутриутробном периоде, в период родов или в первые месяцы жизни способствует формированию хронического течения инфекции. Заболевание протекает двухфазно. Сначала появляются боли и уплотнение в участке кожи иннервируемой одним из сегментарных нервов, повышается температура тела, отмечается слабость, недомогание. Через несколько дней появляются характерные высы-пания у точек выхода нервов и по ходу нервных стволов. Этиотропное лечение заключается в применении ацикловира, аденина арабинозида. При выраженных болях назначают нестероиды, болеутоляющие средства. Плохо, когда герпес зостер рассматривается как неврологическое заболевание и больные получают только болеутоляюшие средства. Мало того, выходят приказы, что необходимо больных с герпесом простым обследовать на ВИЧ-инфекцию, а больных герпесом зостер – не надо. Как раз надо делать все наоборот. Глюкокортикостероиды снижают число и продолжительность постгерпетических невралгий, не увеличивая количество осложнений и не замедляя процессов репарации.

Контагиозный моллюск вызывается ДНК-содержащим поксвирусом - самым крупным вирусом инфицирующем человека. Заражение происходит при непосредственном контакте с больным или через его вещи, распространение - путем аутоинокуляции. На коже лица, шеи, груди, тыльной поверхности кисти, внутренней поверхности бедер, наружных половых органов появляются единичные, но чаще множественные полушаровидные опалесцирующие возвышающиеся папулы от 1 до 6 мм и более в диаметре. Папулы бывают плотной консистенции цвета нормальной кожи или слегка розоватые, полупрозрачные, опалесцирующие или молочно-белые. В центральной части папул имеются пупкообразные вдавления с едва заметным отверстием, из которого при сдавливании папулы браншами пинцета выделяется беловато-серая кашицеобразная масса. Папула состоит из плотной, разделенной на дольки, массы эпидермальных клеток, инфицированных вирусом. Лечение сводится к коррекции клеточной иммунологической недостаточности, снятию гистаминовой супрессии, путем лечения сопутствующих аллергических заболеваний. В ряде случаев эффект был быстрее всего обеспечен безглютеновой диетой и назначением гомеопатического конституционального препарата.

Бородавки могут быть в виде плоских или возвышающихся над кожей узелков невоспалительного характера от 2 до 10 мм и более в поперечнике, плотноватой консистенции окраска нормальной кожи или бледно-розового, грязно-серого или желтовато-коричневого цвета. Если проводят местное лечение, то производят их удаление, начиная с “материнской” бородавки (криотерапия, кератолитические и прижигающие средства). После отслойки роговых масс необходимо втирать 50% мазь с интерфероном, 3% оксолиновую мазь 2 раза в день в течение 2-3 недель или 1% мазь риодоксоловую. Такая терапия может спровоцировать диссеминацию высыпаний. Следует помнить,что если бородавки не представляют собой косметического дефекта и не причиняют человеку неприятных ощущений их нет необходимости удалять, так как общие оздоровительные мероприятия способствуют спонтанному исчезновению бородавок в 50% случаев в течение 2 лет, а неэффективность местного лечения повышает риск их распространения. При проведении индивидуальной иммунокоррекции гомеопатическими препаратами бородавки исчезают не только чаще, но и гораздо быстрее.

Остроконечные кондиломы вначале появляются в виде мелких, ворсинчатых папул розового цвета. По мере их увеличения и слияния образуются опухолевидные папилломатозные разрастания наподобие цветной капусты или малины с тонкой ножкой. Кондиломы располагаются на слизистых оболочках, переходной коже или во влажных местах (подмышечные ямки, область заднего прохода, половые органы). Поверхность кондилом мацерируется, эрозируется, изъязвляется. Между папилломатозными разрастаниями скапливается дурно пахнущее отделяемое. Мы предпочитаем лечить кондиломатоз гомеопатическими средствами. В настоящее время испытывается в лечении папилломавирусной инфекции противовирусный препарат – изопринозин, который обладает противовирусныи действием, препятствуя использованию рибосомальной РНК для размножения вируса. Изопринозин повышает выработку ИЛ-1 макрофагами и ИЛ-2 Т-лимфоцитами, повышает активность естественных киллерных клеток. И.И.Богатырева (2001) рекомендует назначать изопринозин по 2 таблетки 3 раза в день в течение 14-28 дней. Более прогнозируемо кондиломатоз излечивается гомеопатическими препаратами (Туя, Стафизагрия, Ацидум нитрикум).

Саркома Капоши представляет в основе своей пролиферацию и гиперплазию эндотелиоцитов и перицитов с образованием экстравазатов (“кровяных озер”). Вовлекаются сосуды кожи, редко внутренних органов. При доброкачественном варианте саркома Капоши появляется у пожилых в виде высыпаний на стопах, голенях, кистях, предплечьях. При СПИДе саркома Капоши может появляться у молодых, локализуется по всему телу и протекает более злокачественно. Вначале высыпания на коже и слизистых в виде небольших, четко очерченных, эритематозных или геморрагических пятен красноватого, красно-синюшного, буровато-красного цвета, которые постепенно увеличиваются в размерах и сливаются. Поверхность старых высыпных элементов становится шершавой и даже папилломатозной, розовато-серо-аспидного цвета. Наилучшие результаты дает лечение реафероном в нарастающих дозах с 1-2 млн.ед до 10 млн.ед. Курсовая доза 100 млн.ед. При необходимости курс лечения может быть повторен. Лечение приводит к полному исчезновению саркомы Капоши у 50% больных СПИДом. При саркоме Капоши у пожилых также отмечается эффект от лечения. Однако, учитывая стоимость рекомбинантных препаратов и курсовую дозу реаферона, данное лечение представляется одним из самых дорогостоящих.

Кандидоз (кандидамикоз) является заболеванием кожи, слизистых оболочек и внутренних органов, связанным с воздействием на организм условно-патогенных дрожжеподобных грибов рода Candida. Заболевание связано со специфической, реже неспецифической супрессией клеточного типа иммунного ответа. Поэтому чаще всего кандидоз поражает детей до года и лиц старческого возраста, а также больных, получающих глюкокортикостероиды, так как у них преобладают механизмы супрессии иммунного ответа над пролиферативным ответом. Кандидоз чаще всего является вторичным заболеванием и успех его терапии зависит от успешного лечения основного заболевания (целиакия, глютеновая энтеропатия, гиповитаминозы, хронические инфекции, некоторые формы злокачественных опухолей, массивное и продолжительное назначение глюкокортикостероидов). Поверхностный кандидоз проявляется в виде эритематозно-сквамозных, везикулезно-буллезных, псориазиформных, скарлатиноподобных, экземоподобных или эритродермических поражений. Гиперемия, отечность и трещины сосков у кормящих женщин сочетаются с молочницей рта у грудных детей. Часто наблюдаются эрозии углов рта, трещины губ, хейлит. Кандидозные поражения волосистой части головы напоминают себорейную экзему без выраженного экссудативного компонента. Зуд, жжение и незначительная болезненность сопровождает обычно заболевания которые тянутся годами, рецидивируя время от времени. Микоз стоп и кистей локализуется в межпальцевых складках с беловатым оттенком очагов поражения, крупнопластинчатым отторжением мацерированного эпидермиса, сальной поверхностью эрозированных участков, локализацией трещин и эрозий в глубине межпальцевых складок. Кандидоз ногтей и мягких тканей околоногтевого валика характеризуются покраснением и припухлостью в месте перехода валика в ногтевую пластинку. В дальнейшем валик набухает еще больше, образуются трещины, выделяющие сукровицу, подсыхающую и образующую корочки. На ногтевой пластинке в дальнейшем появляются борозды и возвышения, а в ее толще буровато-коричневые участки. Ноготь теряет свой блеск, становится тусклым, утолщенным и начинает отделяться от ложа. Из ногтевого валика выделяется гной при наслоении бактериальных инфекций. Не следует поражение кожных покровов и ногтевых пластин рассматривать только как местный процесс. При посевах с кожи, различных слизистых и разнообразных выделений можно выделить грибы Candida. Поэтому наряду с местным лечением (антифунгицидные препараты, масло чайного дерева, 1-2% растворы йода, раствор каприлата натрия, фуксиновая смесь Кастелани, бентонит) необходимо проводить общую терапию хорошо всасывающимися препаратами (колорекс, низорал, орунгал, ороназол, дифлюкан, амфоглюкамин). Орунгал, накапливаясь в ногтях, способствует излечению от поражения ногтей грибами. Нистатин и леворин при приеме внутрь плохо всасываются и для их успешного применения необходим не только их пероральный прием, но и при необходимости ингаляции аэрозоля натриевой соли леворина, местно на слизистые и кожу присыпки и мази, свечи и суппозитории вагинальные. Кроме того, необходимо назначение десупрессирующей терапии индометацином и гистодилом со стимуляцией иммунного ответа препаратами тимуса. Бентонит, как сорбент продуктов жизнедеятельности грибов и самих возбудителей, при длительном нанесении на места поражений способствует полной репарации кожных покровов даже в случаях, когда неэффективны известные антифунгицидные средства. В процессе лечения больным следует рекомендовать отказ от употребления продуктов, содержащих дрожжевые микроорганизмы для уменьшения антигенной нагрузки (кефир, пиво, дрожжи). С другой стороны, показано ацидофильное молоко (лечебный продукт «Наринэ», так как лактобактерии проявляют антагонизм к дрожжевой флоре. Если кандидоз является одним из проявлений непереносимости глиадина, то неэффективны, как антимикотические препараты, так и иммунокоррекция и кисломолочные продукты, так основным в лечении будет безглютеновая диета и снижение активности ферментов лейкоцитов, что быстро можно достичь применением антиферментов (аминокапроновая кислота, контрикал), но их эффект кратковременный. Более медленное улучшение, но с более значительным окончательным результатом дает снижение активности ферментных систем и ферментов, вырабатываемых лейкоцитами, путем назначения гомеопатического препарата Ирис с постепенным снижением их потенции с 30-сотого разведения до 3Х (3-ее десятичного) с приемом его за 30 минут до каждого приема пищи и на ночь. Таким образом, предупреждается всплеск активности ферментов на прием пищи, так и снижение их активности в период максимальной суточной их продукции. Более подробно терапия кандидоза показана в отдельной главе ниже.

Акродерматит энтеропатический обусловлен наследственным аутосомно-рецессивным нарушением резорбции пищевых веществ, цинка, либо дефицитом цинка в продуктах питания. Дефицит цинка ведет прежде всего к нарушениям клеточного иммунитета. Симметрично вокруг рта, глаз, ушных раковин, заднего прохода, наружных половых органов, в межъягодичной складке, а также на ладонях, подошвах, локтевых и коленных суставах появляются папуловезикулезные, везикулобуллезные, пустулезные и эритематозно-сквамозные высыпания, образуются чешуйчато-корковые наслоения, которые напоминают кандидозные, импетигинозные и другие поражения. На коже может быть обнаружена вторичная флора: стрептококки, стафилококки, грибы рода Candida, простейшие. Появляется чувство жжения и стягивания кожи и слизистых оболочек. Волосяной покров редкий, дистрофичный, нередко развивается тотальная алопеция. Ногтевые пластинки отслаиваются. На слизистых оболочках отмечаются папилломатозные разрастания, глоссит, лейкокератоз, блефарит, конъюнктивит, блефароспазм. Со стороны желудочно-кишечного тракта спастические боли в животе, диарея с обильными желто-серыми пенистыми, жирными испражнениями (стеаторея), анорексия. Хорошие результаты в лечении дает форез цинка сульфата на вилочковую железу, назначение внутрь сульфата (0,05-0,2г) или окиси цинка (0,05-0,3г).

Кандидоз пищеварительного тракта может протекать бессимптомно или проявляется затруднением глотания, иногда закупоркой пищевода грибковыми пленками, понижением аппетита, вплоть до отвращения к пище, рвотой с выделением творожистых пленок, жидким стулом с примесью слизи, реже крови, метеоризмом. Рентгенография при кандидозном эзофагите выявляет неравномерные сегментарные сужения просвета пищевода, задержку контрастной массы, что может напоминать картина опухоли пищевода. Эндоскопия может выявлять гастрит с образованием беловатых пленок или с изъязвлением и некрозом слизистой оболочки.

Хламидии способны к внутриклеточному паразитизму. Это основная причина поражений плаценты. Нам представляется, что хламидиоз перестанет быть проблемой, если перед назначением рокситромицина, назначить вобэнзим с противотрихомонадными средствами с одновременной санацией всех членов семьи с обучением правилам гигиены. Оральные трихомонады передаются через посуду, а в них находятся хламидии, грибы и вирусы.

Мы не можем в одной главе разобрать все возможные варианты инфекционного синдрома при клеточной недостаточности, но на примере разобранных инфекций мы постарались показать особенности иммунологического подхода к болезням.

ВИЧ-инфекция подробно освещена в мировой литературе (Е.И.Змушко, Е.С.Белозеров, 2001), ввиду этого мы сочли возможным не включать ее рассмотрение в данном руководстве, касаясь только отдельных сторон данной патологии в различных разделах. Обращаем только внимание врачей на то, что положительный результат в иммуноферментном исследовании (ИФА) на ВИЧ-инфекцию часто ложно положителен из-за перекрестных реакций и только иммуноблот позволяет поставить диагноз. Перекрестно реагирующие антитела выявляются у больных системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, тиреоидитом Хашимото и другими заболеваниями. Отрицательный анализ в ИФА и иммуноблоте не позволяет снять подозрение на ВИЧ-инфекцию в целом ряде случаев:

- у ВИЧ-инфицированного еще не синтезировались антитела к вирусу, что может наблюдаться в течение 3-6 месяцев и более после инфицирования (период до сероконверсии, т.е. до появления специфических антител. Думается, что многие лица после сомнительных половых контактов обследуются в ближайщее время, а не через 3-6 месяцев. Доноры крови тоже могут носить в себе вирус, но еще не иметь антител. Поэтому применение плазмы крови должно быть ограничено только случаями, когда без ее введения не поможешь больному. Обследование доноров в ИФА не позволяет сказать, что они не являются вирусоносителями. У донора необходимо еще эпидемиологически исключить возможность заражения в последние полгода;

- у больных СПИДом в терминальном периоде уровень антител падает и они могут стать серонегативными;

- если у больного до инфицирования была пангипоиммуноглобулинемия, то он тоже может оказаться серонегативным. Имеются, однако, сообщения, что у ВИЧ-инфицированных, вследствии поликлональной активации В‑лимфоцитов, проявления гуморальной недостаточности могут исчезать и уровень иммуноглобулинов в организме востанавливается.

Лабораторная диагностика клеточной иммунологической недостаточности

Самым главным тестом на наличие клеточной иммунологической недостаточности должен быть тест на наличие клеток с хромосомными аберрациями. Мы знаем, что все измененные свои клетки должны уничтожаться иммунной системой. Если этого нет, то значит киллеры плохо справляются со своими функциями. Иммунокоррекция с исчезновением аберрантных клеток лучше всего будет говорить о достаточной коррекции киллерной функции. Данный тест относят к цитогенетическому анализу, а на самом деле – это лучший тест для выявления клеточной недостаточности.

Лабораторные тесты чаще имеют вспомогательное значение. Низкое содержание Т‑лимфоцитов имеет диагностическое значение лишь при неоднократной постановке тестов и, кроме того, нормальный уровень Т‑клеток для каждого человека показатель в значительной степени индивидуальный. Снижение содержания Т‑лимфоцитов в периферической крови при стрессе, остром инфекционном заболевании или в период обострения хронической инфекции является результатом перераспределения клеток в периферические лимфоидные органы, очаги воспаления и не означают истинного снижения содержания Т‑клеток в организме. При исходно сниженных показателях количественного содержания Т‑лимфоцитов несколько чаще, но не закономерно отмечается улучшение эффекта тимомиметиков. Обратным, но также непостоянным признаком является уменьшение эффекта от применения препаратов тимуса и других иммуностимуляторов при высоких показателях количественного содержания Т‑лимфоцитов. По нашим данным содержание Т‑лимфоцитов в периферической крови колеблется в норме в пределах 35-65% у взрослых и 30-75% у детей. Абсолютные показатели количественных тестов необходимо учитывать только в случаях выраженных лимфопений и лимфоцитозов. Они определяются в пределах 0,5-2,5 на 10*9 кл/л. В настоящее время мы прекратили применять тесты розеткообразования при обследовании больных. Для определения количества Т‑лимфоцитов могут применяться и моноклональные антитела, что является более точным и дорогостоящим методом исследования. Распространенной ошибкой является установление диагноза клеточного иммунодефицита и даже степени иммунологической недостаточности по данным определения количественного содержания Т‑клеток. Это приводит к тому, что в таких случаях у 100% обследованного населения нередко выставляют диагноз клеточного иммунодефицита. По нашим данным, даже среди часто и/или длительно болеющих иммунодефициты выявляются лишь в 18% случаев, преимушественно у детей 1-10 лет и у лиц старческого возраста.

Определение Т-лимфоцитов и их субпопуляций имеет огромное значение для контроля реакции отторжения органов и тканей в трансплантологии. В других случаях, определение количественного содержания субпопуляций Т‑лимфоцитов имеет небольшое значение. Огромное количество диссертаций с определением повышенных и пониженных показателей ничего не привнесли в практическую работу иммунолога, кроме высокой стоимости обследования.

В литературе раньше большое значение придавали коэффициенту СD4:CD8, который в норме был равен 2,5-3,1. Его называли хелперно-супрессорным коэффициентом. Однако, моноклональные антитела CD4 выявляют разнообразные клетки Т-индукторы, Тх1 и Тх2, взаимно супрессирующие друг друга, а CD8 - Т-киллеры. Споры пошли дальше. Имеются ли вообще клетки-супрессоры? Признается, что есть супрессорная функция, но нет клеток. Это тоже не так, так как для Тх‑2 иммунного ответа супрессорами являются Тх‑1 и макрофаги, которые посредством ИЛ‑12 тормозят активность клеток Лангерганса. У новорожденных все клетки, включая CD4, несут супрессорную функцию. Поэтому точнее говорить о хелпинге и иммуносупрессии в организме, а не пытаться каждой функции найти морфологический эквивалент.

Поэтому количественное соотношение субпопуляций, выявляемых данными антителами, не может однозначно говорить о соотношении хелперной и супрессорной популяции, а тем более не отражает функциональное преобладание одной из них. Тем более не отражают хелперно‑супрессорные взаимоотношения определение теофиллин-чувствительных и теофиллин-резистентных лимфоцитов, которых раньше относили к хелперам и супрессорам. Даже если бы количественные тесты отражали содержание соответствующих субпопуляций, то все равно количество клеток не всегда соответствует их функциональному состоянию. О преобладании функции Т‑хелперов гуморального иммунного ответа свидетельствует высокий коэффициент IgG : IgM. Переключение синтеза антител с IgM на IgG зависит от Т‑хелперов. Высокие показатели IgM при сниженной концентрации IgG могут встречаться при хронических инфекциях и могут приводить вследствие гиперпродукции IgM к лимфоаденопатии в сочетании с гуморальной недостаточностью зависимой от сниженной активности Т‑хелперов. Низкий уровень IgM при высокой продукции IgG встречается при состоянии напряженного малодифференцированного хелпинга (см. ниже). Гиперпродукция IgG проявляется лимфоаденопатией в сочетании с клеточной недостаточностью, например, в виде кожно-слизистого кандидоза (синдром Кавасаки). Высокий гуморальный иммунный ответ, как правило, сопровождается снижением клеточного иммунитета, а пребладание клеточного ответа приводит к супрессии гуморального ответа. При слежении за изменениями иммунного статуса населения отмечаются маятникообразные колебания иммунологических показателей в течение нескольких лет, за которыми следует изменение эпидемиологической ситуации. Например, отмечается, то подъем заболеваемости, вызванных внеклеточными возбудителями (бактериальная кокковая инфекция), что является проявлением преобладающей гуморальной недостаточности, то профиль заболеваемости меняется на инфекции, обусловленные клеточной недостаточностью (вирусы, бактерии с внутриклеточным паразитированием, грибы, простейшие).

При состоянии напряженного малодифференцированного хелпинга (часто рецидивирующая хроническая инфекция, высокий коэффициент IgG:IgM, повышенные, нормальные или пониженные показатели содержания Т‑лимфоцитов в крови) применение любых иммуностимуляторов приводит к обострению заболевания. Предварительная эффективная этиотропная терапия делает возможным назначение иммуностимуляторов. Состояние напряженного малодифференцированного хелпинга выявляется в 1-3% случаев среди часто и/или длительно болеющих во всех возрастных группах и в 0,25% случаев среди всей популяции детей дошкольного возраста. У таких больных выявляются хронические рецидивирующие заболевания. Применение любого иммуностимулятора приводит к ухудшению состояния больного, обострению заболевания. После предварительной эффективной этиотропной санации очагов инфекции применение иммуностимуляторов становится не только возможным, но и необходимым. Если сказанное взять за правило и перед назначением иммуностимуляторов санировать очаги инфекции, мы избежим неблагоприятных побочных эффектов при проведении иммунореабилитации.

О функциональном состоянии клеток больше говорят данные исследований реакции бласттрансформации лимфоцитов и торможения миграции лейкоцитов. Однако, изучение данных реакций хорошо себя зарекомендовала в популяционных иммунологических исследованиях, но приложение данных исследований к каждому конкретному больному малоприменимо. Нам представляется, что такие реакции необходимы в основном для контроля эффективности применения цитостатиков с целью предупреждения реакций отторжения трансплантата.

Иммунологические исследования, оказались хорошим маркером при популяционных исследованиях для выявления лучших методов лечения, но их трудно рекомендовать как диагностический критерий у конкретного больного при разовом обследовании. Например, снижение содержания тех или иных клеток в крови может быть связана с их адекватной реакцией на изменение ситуации с миграцией клеток в очаг воспаления. С другой стороны, снижение клеток может быть истинным, но это можно будет твердо установить лишь при неоднократном обследовании в динамике. Анализы, взятые в динамике, позволяют контролировать состояние больного и результаты лечения. Уменьшение количества клеток еще не говорит о снижении их функции. Например, при выраженных нейтропениях может не выявляться дефектов их фагоцитирующей функции. Низкое содержание специфических антител может обусловить гуморальную недостаточность или вторично привести к снижению функциональной активности нейтрофилов. При этом общая концентрация иммуноглобулинов будет в пределах нормы. Лабораторное обследование функциональной активности макрофагов или клеток Лангерганса в клинике вообще малоприменимо, тогда как определенный симптомокомплекс позволяет вполне обоснованно судить о нарушении функции макрофагов и макрофагоподобных клеток. Постановка функциональных тестов in vitro cущественно искажает условия, с которыми имеют дело клетки in vivo. Анализ деятельности Павлодарского центра клинической иммунологии показал, что во многих случаях, но разумеется не всегда, можно обойтись без трудоемкого иммунологического обследования, так как клинические признаки в десятки раз информативнее лабораторных признаков. Когда по снижению содержания Т‑лимфоцитов, лаборанты (?!?) делают заключение о наличии у больного клеточного иммунодефицита, или по изменению показателей тестов с добавлением медикаментов делают вывод о целесообразности или нецелесообразности применения того или иного лекарства в лечении,то с этим трудно бывает согласиться.

 

Например, больной с часто рецидивирующим герпесом простым на основании отсутствия усиления реакции Е-розеткообразования на тималин (препарат тимуса) было рекомендовано одной из иммунологических лабораторий г.Алматы не применять его в лечении. Нами, после лечения противогерпетическим препаратом и индометацином был назначен тактивин (тоже препарат тимуса). Больная наблюдалась в течение 2 лет и была снята с диспансерного наблюдения, так как ничем больше не болела. Поскольку больная очень верила в результаты обследования, проведенные ей в столице, врач не стал ей назначать тималин, “согласившись”, что его нельзя назначать, и применил тактивин. Объяснения врача: “Да, Вам нельзя назначать тималин. Мы назначим тактивин”, можно перевести как:”Да, Вам нельзя назначать препарат тимуса. Мы назначим препарат тимуса!”

 

В приведенном примере, все дело в этапности лечения. Если бы больной повторили обследование в динамике после противовирусного лечения, то запрещать назначение препаратов тимуса уже бы не стали. Иммуностимуляторами лечение, как правило, заканчивают, а не начинают.

Наконец, иммунологические лабораторные обследования в большинстве мест не производятся, а если производятся, то в связи с катастрофическим положением иммунологических лабораторий набор применяемых тестов мало информативен. Более дешевые методики розеткообразования ушли в прошлое. Методики с моноклональными антителами достаточно дорогостоящие. Поэтому в данном пособии мы постарались научить врача иммунологически мыслить, что позволит помочь многим больным, несмотря на отсутствие иммунологического обследования.

В более сложных ситуациях может понадобиться консультация иммунолога с иммунологическим обследованием. И данные иммунологического исследования могут оказаться решающими в диагностике. В любом варианте, мы далеки от мысли недооценивать значимость иммунологических методов. Ведь чаще всего, клинические проявления болезни появляются позже, чем лабораторные признаки и исчезают клинические симптомы раньше, чем иммунологические нарушения (Е.Ф.Чернушенко, 1998). Другими словами любому врачу желательно постоянно контролировать результаты лечения иммунологически, но при отсутствии такой возможности от должен уметь клинически распознавать иммунологическую патологию и её лечить. В сложных случаях на помошь придут иммунологи. Решающее диагностическое значение имели иммунологические исследования в нижеприведенном случае:

 

У больного Ц. с эозинофильным уретритом бесконечно долго и безуспешно лечили неподтвержденную ничем гонорею. При микробиологических и бактериоскопических методах обследования не удалось выявить этиологического агента. В мазке из уретры выявлялись сплошь эозинофилы. В иммунном статусе обращало на себя внимание низкое содержание в динамике IgG в пределах 2-4 г/л (при местной норме в тот период 6-14г/л) и IgA в пределах 0,2-0,35 г/л (при норме 0,5-2,5 г/л). Анализы были перепроверены, так как больной не имел никаких признаков классических для дефицита иммуноглобулинов. Попытки введения иммуноглобулинов в больших дозах приводили к несомненной ремиссии заболевания, но через 2 недели заболевание рецидивировало, а уровень IgG и IgA вновь снижался. Только когда иммуноглобулины были введены на фоне назначения индометацина с последующим введением тактивина уровень иммуноглобулинов в крови стабилизировался на нормальных значениях, рецидивов заболевания не было в течение 2 лет и пациент был снят с диспансерного наблюдения.

 

Иногда и двух лет для диспансеризации недостаточно. У этого пациента через 10 лет снова рецидивировала гопогаммаглобулинемия. Поэтому у больных нередко трудно установить добились ли мы полного выздоровления или длительной ремиссии. В любом случае мы улучшили качество жизни больного. В данном случае даже опытный иммунолог не смог бы по клиническим данным помочь больному, не имея результатов лабораторных обследований.

Рещающее значение в выявлении клеточной иммунологической недостаточности приобретают цитогенетические исследования, а именно, тест на определение в крови содержания аберрантных клеток. Наличие таковых указывает абсолютно точно на недостаточность киллерных механизмов в элиминации собственных измененных клеток. При эффективной иммунокоррекции аберрантные клетки исчезают. Но иммунокоррекция будет эффективна только в случае устранения причин, повлекших за собой хромосомные аберрации.

Рассмотрим как часто встречающиеся нарушения клеточного иммунитета, так и весьма редкие состояния, генетически обусловленные. Тем не менее мы приводим их описание, так как без знания их невозможно представить всю клинику возможных нарушений. Кроме того, вторичные иммунодефициты могут напоминать по клинике генетические дефекты, но в отличие от последних легко излечиваются.

 

Варианты с преимущественной клеточной иммунологической недостаточностью

 

Иммунодефицит вторичный клеточный

Клеточный вторичный иммунодефицит проявляется: частым заражением инфекциями с внутриклеточным паразитированием возбудителей (вирусными инфекциями и внутриклеточно паразитирующими бактериями); микозами; протозойными инвазиями. Иммунодефициты характеризуются отсутствием эндогенных механизмов подавления иммунного ответа и высокой эффективностью иммунопрофилактических мероприятий. В чистом виде клеточные иммунодефициты характеризуются гипоплазией лимфоидной системы: гипоплазией тимуса, небных миндалин, атрофией лимфатических образований задней стенки глотки. При объективном обследовании не пальпируются лимфоузлы. Именно при такой симптоматике эффективно применение препаратов тимуса, особенно тимоптина, содержащего гормон тимуса – тимозин. Препараты тимуса могут быть применены парентерально в инъекциях (тимоптин по 100 мкг в/м через 5-30 дней, интраназально, интравагинально. В других случаях, клеточный иммунодефицит, при наличии тех же инфекций и инвазий, сочетается с другими нарушениями, которые видоизменяют клинику. Например, клеточный иммунодефицит с гиперпродукцией ИЛ-6 (b2-интерферона), сопровождается поликлональной активацией В‑лимфоцитов, что в свою очередь приводит к лимфоаденопатии, лимфоцитозу, гиперпродукции различных антител, повышению общей концентрации IgG, лихорадке интерферонового типа, которая не снижается от назначения нестероидных противовоспалительных средств.

ОРВИ. Частое заражение по контакту, обусловленное первичным (генетическим) клеточным иммунодефицитом

Заместительное введение Тимоптина, содержащего гормон тимуса – тимозин, по 100мкг в/м с интервалом между инъекциями от 5 дней до 1-3 месяцев постоянно. Интервал между инъекциями определяется по эффекту. Детям вводится от 20 до 100мкг в зависимости от возраста. Оставшаяся доза вводится интраназально.

При контакте с источником инфекции или при первых признаках ОРВИ: грудное женское молоко интраназально или чигаин (человеческий иммуноглобулин А и интерферон) или человеческий лейкоцитарный интерферон интраназально или в ингаляциях (растворять в меньшем объеме, чем указано в инструкции для повышения концентрации (не в 1 мл, а в 0,2-03мл). Фитонциды.

ОРВИ. Частое заражение по контакту, обусловленное вторичным клеточным иммунодефицитом

Контингент: чаще дети дошкольного возраста и лица старческого возраста. В выраженных случаях, что бывает редко требуется заместительное введение тимоптина, содержащего гормон тимуса – тимозин, по 100мкг в/м с интервалом между инъекциями от 5 дней до 1-6 месяцев до эффекта в тяжелых случаях. Интервал между инъекциями определяется по эффекту. Детям вводится от 20 до 100мкг в зависимости от возраста. Оставшаяся доза вводится интраназально. Тимоптин показан при при кортизолиндуцированной супрессии (склонность к полноте, к артериальной гипертонии, запоры при гипоплазии тимуса, гипоплазии миндалин, лимфатических образований задней стенки глотки (она гладкая, атрофичная), а также когда не пальпируются лимфоузлы даже у очагов инфекции. Самый главный признак – это гипоплазия лимфоидной системы. Ребенок может быть и худой, но если не пальпируются лимфоузлы требуется назначать препараты тимуса.

Для профилактики ОРВИ: закапывается в нос тимоген или тактивин 1 раз в неделю в течение холодного времени года. Препараты тимуса противопоказаны при наличии несанированных очагов инфекции (опасность обострения, но можно вслед за эффективной санацией) и при надпочечниковой недостаточности (потеря веса при каждом эпизоде заболевания, склонность к артериальной гипотонии, поносам и неустойчивому стулу при гиперплазии лимфоидной системы: тимомегалии, гиперплазии миндалин, лимфатических образований задней стенки глотки – «булыжная мостовая», лимфоаденопатии, микрополиадените), так как тимус и надпочечники находятся в антагонистических отношениях.

Продигиозан для ингаляций, для орошений носоглотки или интраназально (можно интраназально Пирогенал) по 1-2 капли в каждый носовой ход еженедельно все холодное время года. Противопоказан при наличии несанированных очагов инфекции (опасность обострения, можно вслед за эффективной санацией).

Российский препарат амиксин - стимулятор эндогенного интерфероногенеза, - снизил при испытаниях заболеваемость гриппом и ОРВИ в 3,6 раза. Курс профилактики заключался в приеме по 1 таблетке в неделю в течение 6 недель. Защитное действие сохранялось в течение месяца после прекращения приема препарата (Е.П.Селькова, Г.Ю.Никитина, 2000).

Для профилактики ОРВИ возможно назначение рибомунила, но ввиду его достаточно высокой стоимости он неприменим для широкой иммунопрофилактики.

Аэрозоль ИРС-19 содержит антигенные детерминанты 19 штаммов микроорганизмов наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей. Эффективность препарата продемонстрирована А.В.Карауловым и соавторами (2000), Л.А.Лучихиным и соавт. (2000) и М.Р.Богомильским и соавт. (2000). Нам представляется только, что ИРС-19 надо принимать не в остром периоде, согласно инструкции, а на конечном этапе реабилитации, что позволит избежать обострений заболевания при его применении. Кроме того, мы не видим никаких преимуществ ИРС-19 перед бронхо-муналом. При аллергии бронхо-мунал становится явно предпочтительнее.

Отваp коpня солодки голой (1ст.л. на 200мл) по 100 мл 3 pаза в день (лучше чем глицирам, как отхаркивающее средство, так как содержит эфирные масла) или глицирам по 0,05-0,1 (1-2 таблетки) 2-6 раз в день за 30 минут до еды (если больной не может употреблять приторно сладкий отвар солодки) до эффекта. Детям от ¼ - ½ до 1 таблетки на прием в зависимости от возраста. Показания: надпочечниковая недостаточность  (потеря веса при каждом эпизоде заболевания, склонность к артериальной гипотонии, поносам и неустойчивому стулу при гиперплазии лимфоидной системы (тимомегалия, гиперплазия миндалин, лимфатических образований задней стенки глотки – «булыжная мостовая», лимфоаденопатия, микрополиаденит). У детей младше 1 года при тимомегалии вместо солодки необходимо назначать препараты тимуса.

Противопоказания к назначению солодки: при кортизолиндуцированной супрессии (склонность к полноте, к артериальной гипертонии, запоры при гипоплазии тимуса, гипоплазии миндалин, лимфатических образований задней стенки глотки (она гладкая, атрофичная), а также когда не пальпируются лимфоузлы даже у очагов инфекции. Гипоплазия лимфоидной системы самый главный признак. Она может наблюдаться не только у полных, но и у худых больных. В любом случае показаны препараты тимуса. Противопоказано одновременное назначение солодки  и препаратов тимуса. Применение препаратов тимуса не по показаниям или с передозировкой может подавить не только функцию надпочечников, но и тимуса. С другой стороны, назначение его в меньшей дозировке, чем это необходимо в индивидуальном случае может не обеспечить эффекта терапии. Данные вопросы мы рассмотрим ниже в разделе посвященном лечению герпеса.

При контакте с источником инфекции или при первых признаках ОРВИ: грудное женское молоко интраназально или Чигаин (человеческий иммуноглобулин А и интерферон) или Человеческий лейкоцитарный интерферон интраназально или в ингаляциях (растворять в меньшем объеме, чем указано в инструкции для повышения концентрации (не в 1 мл, а в 0,2-03 мл).

Фитонциды. Наиболее удобно употребление лука и чеснока в пищу. При наличии респираторных проявлений лук репчатый в сыром виде необходимо временно исключить из питания из-за его раздражающего действия. Особенно это необходимо сделать при поллинозах. Масло пихтового дерева может применяться для профилактики респираторных инфекций, но при интенсивном применении его могут появиться боли в животе, чувство тяжести в эпигастрии, сердцебиения, т.е. признаки интоксикации.

Иммунал или настой эхинацеи по 20 капель 3 раза в день. Единственный иммуностимулятор, который обладает антисептическими свойствами и его можно назначать на начальных этапах реабилитации. Гораздо эффективнее препарат эхинацеи в капсулах, так как он не содержит спирта, который противопоказан при непереносимости клейковины злаковых.

Точечный массаж на лице и ушах. Мыть уши прохладной водой («Уши мыть – бодрым быть»). Улучшается кровоснабжение органов дыхания и головного мозга, улучшается развитие детей, как физическое, так и умственное.

Закаливающие процедуры. Начинать надо с мытья ног то холодной, то очень теплой водой с последующим интенсивным обтиранием ног не только досуха, но и докрасна. Затем такие процедуры можно переносить на все тело при отсутствии несанированных очагов инфекции (опасность обострения). Есть констициональные группы лиц, которым закаливание показано сразу, так как их состояние от этого сразу улучшается. Другим оно временно противопоказано, но в конце реабилитационным мероприятий оно показано всем. Закаливание можно рассматривать как систему альтернативную наркомании. У наркомана сначала от приема наркотиков отмечается улучшение субъективного самочувствия, затем всегда ломка, вред для всего организма. От закаливания сначала могут быть неприятные ощущения, ломка, даже вред в виде обострения болезни, но затем отмечается улучшение состояния здоровья. Думаю, что кто закаляется, тот не станет наркоманом.

ОРВИ. Частое заражение по контакту, обусловленное неспецифической иммуносупрессией

ОРВИ вследствие неспецифической иммуносупрессии встречаются значительно чаще, чем случаи частых ОРВИ от клеточных иммунодефицитов. Реабилитация складывается из двух этапов. На первом этапе проводится терапия десупрессирующая с учетом вариантов иммуносупрессии (см. ниже). На втором этапе применяются методы иммунореабилитации, описанные в разделе: «ОРВИ. Частое заражение по контакту, обусловленное вторичным клеточным иммунодефицитом».

Состояние после тимэктомии

Заместительное введение Тимоптина, содержащего гормон тимуса – тимозин, по 100мкг в/м с интервалом между инъекциями от 5 дней до 1-3 месяцев постоянно. Интервал между инъекциями определяется по эффекту. Детям вводится от 20 до 100мкг в зависимости от возраста. Оставшаяся доза вводится интраназально. Следует испытать при таких состояниях иммуномодулин. Поскольку иммуномодулин получен из тимуса внутриутробных ягнят, можно предполагать, что он окажется самым эффективным. Разработан и цитомедин для перорального применения - тимусамин.

Дефицит АДА (аденозиндезаминазы)

Аутосомно-рецессивное наследование (20 хромосома). В большинстве случаев дефицит АДА выявляют с рождения. Клеточный иммунодефицит, нарастающий к 2-м годам или позже. В дальнейшем может присоединиться гуморальный дефицит. Дети не могут отторгать чужеродные клетки. Поэтому переливание крови ведет к развитию реакции трансплантат против хозяина, от которой дети могут погибнуть. Среди инфекций для дефицита АДА характерно развитие пневмоцистной пневмонии. Сниженное или нормальное содержание Т- и В‑лимфоцитов, но снижение постепенно нарастает и к 2-х летнему возрасту у всех становиться значительным. Могут быть снижены концентрации иммуноглобулинов. Аномалии развития скелета, обусловленные дисхондроплазией, деформацией и окостенением (“скошенность ребер”,”квадратные лопатки”, карликовый рост. Неиммунологические лабораторные тесты. Аномалия 20-й пары хромосом, отсутствует фермент АДА в эритроцитах. У родителей уровень АДА вдвое меньше нормального, что является признаком гетерозиготности. У здоровых лиц может отсутствовать АДА в эритроцитах, однако в других клетках он определяется в доста-точном количестве. Тем не менее для выявления дефицита АДА наиболее пригодно определение фермента АДА в эритроцитах. В лечении временный эффект дает вливание отмытой свежезамороженной облученной эритромассы (15 мл на кг массы тела), как источник фермента. Должно наступить улучшение длительностью в 2-4 недели. Более стабильный эффект может дать трансплантация костного мозга. В последнее время в клинику рекомендованы препараты, содержащие аденозиндезаминазу, которая сохраняет активность в крови до 2 недель. Более радикальным представляется пересадка донорской ДНК, содержащей ген, ответственный за синтез АДА. Эта трасплантация осуществляется впервые в Национальном институте здоровья в США и дала неплохие результаты. Но через определенное время может потребоваться проведение повторной трансплантации ДНК.

Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (PNP)

Аутосомно-рецессивное наследование. Клеточный иммунодефицит, развивающийся в возрасте от 6-ти месяцев до 6 лет. Может присоединиться гуморальный дефицит. Сниженное или нормальное содержание Т‑лимфоцитов, IgG, IgA. Гипопластическая анемия, которая сочетается со спастической тетраплегией и атаксией. Низкий уровень мочевой кислоты в крови, гипопластическая анемия, лимфопения. В эритроцитах больных обнаруживают повышение концентрации 2-дезокси-гуанозин-5-трифосфата, что и ведет к блокировке синтеза ДНК. Рекомендуется трансплантация гена, ответственного за выработку фермента.

Орацидурия

Аутосомно-рецессивный тип наследования. Выявлен дефект ферментов оротат фосфорибозилтрансферазы и оритин-5-фос-фатдекарбоксилазы. Клеточный иммунодефицит. Заболевание сопровождается частыми инфекциями. Сниженное или нормальное содержание Т‑лимфоцитов, снижение функции Т‑клеток. Мегалобластическое поражение костного мозга и анемия, лимфопения. В эритроцитах больных обнаруживают повышение концентрации 2-дезоксигуанозин-5-трифосфата, что и ведет к блокировке синтеза ДНК. Введение уридина приводит к востановлению гематологических показателей, однако иммунный дефект терапии не поддается.

Иммунодефицит при биотинзависимом дефиците карбоксилазы

Дефицит карбоксилазы. Клеточный иммунодефицит в сочетании с дефицитом IgA. Заболевание сопровождается частыми инфекциями c поражением слизистых оболочек. Снижение количества Т‑клеток и уровня IgA. Спазмы, атаксия, алопеция. Усиленная секреция бета-гидроксипропионовой кислоты. Введение биотина (витамина Н) приводит к улучшению биохимических показателей и клиническому эффекту.

Ретикулярная дисгенезия

Нарушение дифференцировки полипотентной гемопоэтической стволовой клетки в лимфоидную и миелоидную стволовые клетки. Заболевание в основном касались лиц мужского пола Наиболее тяжелый иммунодефицит с гипоплазией лимфоидных тканей, резким снижением гранулоцитов и  моноцитов. Резкое ухудшение состояние больного и смерть наступают в течение одного дня, поэтому оценить иммунный статус обычно невозможно. Клеточный состав тимуса и лимфоузлов представлен исключительно ретикулярными клетками. Селезенка обычно не увеличена, но в ней отсутствуют фолликулы, и основными элементами являются ретикулярные клетки и макрофаги с эозинофильными гранулами. В костном мозге отсутствуют клетки-предшественники лейкоцитов. Клетки эритроидного ряда без заметных отклонений. Лечение не разработано.

Алимфоцитоз (синдром Nezelof)

Аутосомно-рецессивное, так и сцеплеенный с полом тип наследования. Этот синдром может развиваться при врожденной цитомегаловирусной инфекции. Тяжелый клеточный иммунодефицит, проявляющийся отсутствием реакций ГЗТ. Наблюдается гипоплазия вилочковой железы, лимфоузлов, небных миндалин и групповых лимфатических фолликулов. Часто ассоциируется с гемолитической анемией. Снижено общее содержание лимфоцитов и Т‑лимфоцитов, соотношение CD4:CD8 в пределах нормы. Концентрация иммуноглобулинов в пределах нормы или снижены уровни IgG и IgA. Положительная реакция Кумбса с антиглобулиновой сывороткой. Лимфопения, иногда гипогаммаглобулинемия. Трансплантация костного мозга.

Синдром “голых лимфоцитов”

Отсутствие на мембране лимфоцитов структур системы лейкоцитарных антигенов - НLA. Тяжелый комбинированный иммунодефицит, проявляющийся отсутствием реакций ГЗТ, анергией при кожных пробах, снижение резистентности к вирусам, бактериям и другим инфекционным агентам. Тестирование антигенов системы HLA. Выделяют 2 формы болезни: дефект антигенов I класса (А,В,С, включая бета-2-микроглобулин и антигенов II класса (DR). Отсутствие структур на плаценте послужило критерием для разработки пренатальной диагностики. Снижено или нормально общее содержание лимфоцитов, способность к стимуляции митогенами сохраняется. Плазматические клетки в большинстве случаев отсутствуют. Уровни иммуноглобулинов снижены. У части больных удалось вызвать экспрессию HLA с помощью гамма-интерферона. M.B.Bradley и соавторы (1997) сконструировали ретровирусный вектор, содержащий кДНК CIITA, для возможного использования в генной терапии. Полученный вектор включал в себя промотор инвариантной цепи, ассоциированный с молекулами HLAII. Сокультивирование клеток больных синдромом голых лимфоцитов с клетками вируспродуцирующей линии, трансфицированными полученным ретровирусным вектором, приводило к появлению выраженной экспрессии молекул HLAII на 30% клеток больных.

Синдром Ди-Джорджи (синдром третьих и четвертых жаберных дуг)

Эмбриопатия, связанная с агенезом тимуса и паращитовидных желез, вследствие несостоявшегося развития третьих и четвертых жаберных дуг, поврежденных у плода в период их закладки. Заболевание не наследуется. Клиника клеточного иммунодефицита. Врожденное отсутствие или гипоплазия вилочковой железы. Болеют чаще девочки. Заболевание проявляется респираторными инфекциями, кишечными инфекциями и инфекциями мочевыводящих путей, вызванных вирусами и грибами. При иммунизации бактериальными вакцинами антитела вырабатываются. Содержание Т‑лимфоцитов снижено или нормально, снижен пролиферативный ответ на ФГА и Con A. Иммуноглобулины в пределах нормы, в ряде случаев повышение IgE. Часто отмечается дефициты специфических антител в виде снижения титра. Обязательный симптом гипокальциемия с тетанией, обусловленная недоразвитием паращитовидных желез, в сочетании с одним или несколькими из перечисленных признаков: “волчья пасть”, гипоплазия нижней челюсти, укороченный желобок верхней губы, пороки сердца и дуги аорты, катаракта. Снижены уровни кальция и паратгормона. Лечение сводится к заместительной терапии препаратами тимуса и кальция и к хирургическим пластическим операциям, что по нашим наблюдениям значительно улучшает качество жизни больного.

Гипоплазия хрящей и волос

Аутосомно-рецессивное наследование. Клеточная иммунологическая недостаточность иногда в сочетании с гуморальным дефицитом с разной степенью выраженности обоих дефектов. Снижено содержание Т‑лимфоцитов, иногда меньше нормы уровень IgG и/или IgA. Карликовость с укорочением конечностей, редкие тонкие непигментированные волосы. В общем анализе крови может быть нейтропения. Лечение заместительное препаратами тимуса (тимоптин), возможно в сочетании с соматотропином. В Казахстане нами выявлен пока один случай такой патологии.

Тимома (синдром Гуда)

Этиология неизвестна. Клеточный иммунодефицит часто в сочетании с гуморальным. Характерна высокая супрессорная ак-тивность. Опухоль тимуса. Снижено или нормальное содержание Т‑лимфоцитов. У большинства больных снижены IgG, IgA и реже IgM. Рентгенологические признаки прогрессивно увеличивающегося тимуса. Гистологически определяется эпителиома стромы. Может быть гипопластическая анемия, панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия. Лечение. Гипопластическая анемия часто прекращается после тимэктомии, но не гипогаммаглобулинемия. Ввиду этого после тимэктомии требуется проведение постоянной заместительной терапии иммуноглобулинами и тимоптином.

Сцепленная с полом аплазия тимуса

Сцепленное с полом наследование. Клеточный иммунодефицит часто в сочетании с гуморальным. Снижено или нормальное содержание Т‑лимфоцитов, IgG, IgA. Рентгенологически и при ультразвуковом обследовании тимус не определяется. В крови может быть лимфоцитоз. Постоянно требуется замещение тимоптином.

Атаксия - телеангиэктазия (синдром Луи-Бар, Louis Bar)

Нарушения эмбриогенеза. Аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, связанное с дефектом развития мезенхимы. Имеет место нарушение репарации ДНК, что ведет к аномалии 14-й и 7-й хромосом. Клонирован ген АТМ, мутации которого служат основой для развития атаксии-телеангиэктазии (Lavin M.F., Shiloh Y., 1997). Нарушены процессы клеточного созревания, особенно тимуса. У 25% больных наблюдается удвоение числа хромосом и полиплоидия. Клеточный иммунодефицит бывает у 60-80% больных с атаксией-телеангиэктазией. Клеточная иммунологическая недостаточность, проявляющаяся снижением функции Т‑клеток, которая может сочетаться с гуморальной недостаточностью, чаще в виде снижения уровня IgA и IgE (60% случаев). Характерны часто повторяющиеся тяжелые инфекции легких и придаточных пазух носа. Они наблюдаются у 70-80% больных, т.е. инфекционный синдром бывает не у всех при сосудистых и неврологических нарушениях. Тимус гипоплазирован. У 42% развиваются неходжкинские лимфомы. Довольно часто болезнь проявляется в возрастном диапазоне 3-15 лет. Смерть наступает внезапно и без явных причин, хотя имеются инфекции и злокачественные опухоли. Больные редко достигают возраста 20-30 лет. При семейных обследованиях выявляются больные с неврологическими (атаксия) и сосудистыми (телеангиэктазии в коже и глазах) нарушениями без признаков иммунодефицита. Содержание Т‑лимфоцитов снижено или нормально, часто снижен ответ на ФГА, может быть отсутствие или снижение IgA и IgE в 75% cлучаев, реже - IgG в 15-30% случаев, особенно субклассов IgG2 и IgG4. Снижен коэффициент CD4:CD8. Ослаблены реакции ГЗТ. Снижение IgA объясняют наличием анти-IgA-антител, что может вести при внутривенном введении плазмы и иммуноглобулинов к шоковой реакции. Поэтому проведение заместительной терапии иммуноглобулинами не совсем безопасно. Концентрация IgM часто повышена, но это ложное повышение за счет мономеров, которые диффундируют в агаре быстрее. Повышена частота обнаружения эмбриональных антигенов (альфа-фетопротеин) в крови и соответственно частота опухолей. Олигофрения, атаксия прогрессирующего мозжечкового типа, нарастающая к 10 годам, гипокинезия и гиперкинезы. Позднее развивается кожно-глазные телеангиэктазии (чаще с 3-х лет). Лицо часто маскообразное. У девочек постоянно отсутствует нормальное развитие зародышевых фолликулов яичников (агенезия яичников), у мальчиков бывает гипоплазия яичка. Необходимо осуществлять этиотропное лечение, десупрессирующую терапию, лечение тимоптином с коррекцией индивидуальных иммунологических нарушений. Нам приходилось наблюдать двух детей с одной семьи, которым был выставлен синдром Луи-Бар, но в результате реабилитационных мероприятий был выраженный клинический и иммунологический эффект от лечения. Поэтому не стоит спешить с постановкой диагнозов первичных иммунодефицитов, так как под их маской часто врач имеет дело со случаями вторичной иммунологической недостаточности с иммунопатологическим повреждением сосудов и нервной системы.

Синдром Вискотта-Олдрича.

Условно первичный иммунодефицит. Сцепленное с полом рецессивное наследование. Болеют только мальчики. Очень редко достигают возраста 10 лет. Заболевание связывают с отсутствием 155k мембранного гликопротеина на лимфоцитах и тромбоцитах. Описывается как белок WASP (Wiscott-Aldrich-Syndrom-Protein). Умеренная недостаточность клеточного иммунитета при отсутствии изменений в тимусе, нарушение ответа на полисахаридные антигены бактерий. Нарушение активации Т‑лимфоцитов. Нестабильная экспрессия ряда сиалогликопротеидов: CD43, CD75, CD76, CD37 и CD6 (Ф.И.Сибгатуллина и соавт., 1998). У больных часто повторяются респираторные инфекции, себорейные и экзематозные высыпания, гнойные отиты. Больные особенно подвержены инфекциям грамотрицательными микробами и часто от них умирают. Больные склонны к злокачественным лимфоретикулярным процессам. Дисгаммаглобулинемия. Снижен IgM, уровень IgG сохранен, повышен синтез IgA и IgE. Но возможно и развитие гипопротеинемии, связанные с гиперкатаболизмом иммуноглобулинов. Характерна повышенная частота обнаружения в сыворотке крови эмбриональных антигенов и соответственно повышена частота опухолей. ФГА вызывает нормальную стимуляцию лимфоцитов, а антигены нет, что говорит о возможном первичном дефекте макрофагов при данной патологии. Самым ранним признаком является кровоточивость. Экхимозы и петехии, тромбоцитопеническая пурпура часто обостряются при острых инфекциях. Тромбоцитопения, тромбоциты малых размеров. Может быть лимфопения. Лечение обычно неэффективное. Больные погибают от инфекций, кровотечений, злокачественных новообразований. В отдельных случаях нормализация иммунного статуса достигнута с помощью фактора переноса (диализированный экстракт лейкоцитов). Более надежным способом лечения является пересадка костного мозга. Если больным с синдромом Вискотта-Олдрича производится спленэктомия, то это всегда ведет к дифициту тафтсина, проявляющую-ся недостаточностью фагоцитов.

Нам пришлось лечить больных с рецидивирующим герпесом в сочетании с кандидозом и частыми ОРВИ на фоне гипоплазии тимуса, тромбоцитопенической пурпуры и экземы. В отличие от синдрома Вискотта-Олдрича мы наблюдали данные состояния как у мальчиков, так и у девочек. Назначение виролекса, низорала, десупрессия и иммуностимуляция, антиоксидантная терапия приводили к прекращению рецидивирования болезни. Это еще один пример, по которому не стоит спешить ставить диагноз первичного иммунодефицита, так как чаще мы имеем дело со вторичными состояниями.

Лимфангиэктазия кишечника

Аномалия развития лимфатических сосудов кишечника. Заболевание носит спорадический характер, хотя описаны и семейные случаи. Потеря иммуноглобулинов и лимфоидных клеток с развитием клеточного иммунодефицита с гипогаммаглобулинемией. Значительно снижается пул долгоживущих Т‑лимфоцитов в организме. Часто злокачественные опухоли. Снижение всех популяций и субпопуляций лимфоцитов. Гипогаммаглобулинемия. Потеря белка и безбелковые отеки. Гипопротеинемия. Лимфопения. Лечение заместительное препаратами тимуса и иммуноглобулинами.

Кожно-слизистый кандидоз с лимфоаденопатией (синдром Кавасаки)

Иммунодефицитное состояние развивается на фоне предшествующего кожно-слизистого кандидоза в результате хронической интоксикации и иммуносупрессии. Моноинфекционный синдром (кандидоз) постепенно перерастает в полиинфекционный синдром по типу клеточного иммунодефицита и, иногда, дефицита IgA. Вследствие усиления хелпинга повышается продукция IgG, развивается лимфоаденопатия. Содержание Т‑лимфоцитов и особенно CD4+ клеток (преимущественно Т‑хелперов) повышается. Повышена концентрация IgG. Лечение сводится к трехэтапной реабилитации:

1 этап - антимикотические препараты, энтеросорбенты, лактобактерии;

2 этап – десупрессирующая терапия с назначением отвара корней солодки голой, индометацина (во всех возрастных группах) и циметидина (в основном, взрослым);

3 этап - иммуностимулирующая терапия лучше с назначением препаратов тимуса.

Синдром Дауна

Трисомия по Х-хромосоме. Клиника клеточной иммунологической недостаточности, нарастающая к 10-и годам, может страдать фагоцитоз. Содержание Т‑лимфоцитов снижено или нормальное. Уровни IgA и IgG вариабельны, могут быть повышены или понижены. Титры специфических антител могут быть снижены, как и показатели фагоцитоза. Олигофрения, мышечная гипотония, косорасположенные глазные щели, широкая уплощенная переносица, низко посаженные уши, короткие пальцы, часто тиреоидная недостаточность. Трисомия 21-й пары хромосом. Необходимо проведение заместительной терапии препаратами тимуса, лучше содержащими гормон тимуса тимозин (тимоптин). Прерывание беременности при данной патологии при отказе от аборта будущих родителей не производится.

Вариабельный клеточный иммунодефицит

Такой диагноз рекомендуется ставить в случае не установленных причин иммунодефицита и когда нет признаков неспецифической иммуносупресии. Под данным термином в литературе описываются самые разнообразные состояния и его можно рассматривать как временный рабочий диагноз до выяснения этиопатогенеза иммунологической недостаточности. Клиника сниженного клеточного иммунитета. Может быть снижено содержание Т‑лимфоцитов и митогенный ответ на ФГА. Эти показатели также могут быть нормальными. Лечение в каждом случае индивидуальное.

Специфическая антиген-индуцированная супрессия клеточного иммунного ответа

К антигениндуцированной супрессии с формированием моноинфекции предрасполагают инфицирование во внутриутробном периоде и адоптивном периоде новорожденных, а также способность самого возбудителя подавлять иммунный ответ против себя. Не менее 10% хронических заболеваний взрослых явно приобретаются в детстве. Очевидно процент болезней приобретенных в детстве гораздо выше. Имеет значение и индивидуально снижанный ответ человека на ту или иную инфекцию. Иммунологические нарушения проявляются в снижении клеточного иммунного ответа на конкретный возбудитель при сохранении резистентности к другим инфекциям. Больной страдает определенными хроническими инфекциями рассмотренными в данном разделе. Иммунологические лабораторные тесты выявляют снижение показателей функциональных клеточных иммунологических тестов в присутствии специфического антигена. Лечение сводится к этиотропной терапии на 1 этапе реабилитации с последующим подключением десупрессирующих (индометацин, циметидин) и иммуностимулирующих средств. Поскольку в данном разделе речь идет о клеточных вариантах иммунологической недостаточности наиболее эффективными себя зарекомендовали препараты тимуса.

Неспецифическая антиген-индуцированная супрессия клеточного иммунного ответа

Длительное воздействие инфекционных антигенов, которые стимулируют клетки-супрессоры. Типичный пример-хронический кожно-слизистый кандидоз с присоединением других оппортунистических инфекций или HBsAg-носительство с присоединением частых эпизодов ОРВИ. Клиника клеточного иммунодефицита, которая развилась на фоне хронической моноинфекции. Излечение моноинфекции приводит к нормализации иммунологического статуса. Диагноз устанавливается только по положительным результатам лечения. В тех случаях, когда излечить инфекцию не удается, диагноз формулируется как вариабельный клеточный иммунодефицит, поскольку значение иммуносупрессии в данном случае не доказано. Функциональные иммунологические тесты недостаточно информативны. Лечение сводится к необходимости устранения этиологического агента из организма путем проведения этиотропной терапии, энтеросорбции, дезинтоксикации с последующим назначением иммунокоррекции, чаще препаратами тимуса.

Неспецифическая гистамин-индуцированная супрессия клеточного иммунного ответа

Аллергическое реагирование на тот или иной фактор в результате чего гистамин активирует неспецифические клетки супрессоры. О повышенной продукции гистамина в организме свидетельствует и гиперсекреция желудочного сока, например, при геликобактериозной инфекции. Клиника клеточного иммунодефицита, которая сформировалась на фоне длительно существующего аллергического состояния. Диагноз подтверждается в том случае, если вместе с устранением аллергии или при назначении циметидина (гистодила), как блокатора Н2-рецепторов, восстанавливается противоинфекционная резистентность. При СПИД-ассоциированном комплексе назначение циметидина ведет к улучшению состояния больных, угасанию инфекционного синдрома, улучшению иммунологических показателей. Прекращение назначения циметидина ведет к возврату клиники и показателей лабораторных исследований. С этих позиций можно сказать, что ВИЧ-инфекция проходит несколько этапов развития: острый инфекционный (в том числе латентный) период - специфическая иммуносупрессия (вирусоносительство) – неспецифическая иммуносупрессия (наслоение других инфекций) - иммунодефицит (падение содержания в крови Т‑хелперов, полиинфекционный синдром). Эозинофилия. По показаниям противопаразитарные препараты, противоаллергическое лечение с подключением циметидина. Циметидин детям от 1 до 10 лет необходимо назначать только по строгим показаниям и при хорошем снятии аллергического синдрома, так как в данной возрастной группе уровень супрессии не высок.

Неспецифическая простагландин-индуцированная супрессия клеточного иммунного ответа

Повышенная выработка простагландина Е2 при воспалительных реакциях. В свою очередь простагландин активирует супрессию. В анамнезе выясняется, что повышенная склонность к полиинфекциям, частым ОРВИ появляется после перенесенного воспалительного заболевания. Снижение клеточного иммунитета. Назначение препаратов, понижающих синтез ПГЕ2 (нестероидные противоспалительные препараты, большие дозы витамина Е), нормализуют иммунный статус. Обычно длительный субфебрилитет или гиперемия и боль в очагах инфекции. Лечение сводится к назначению индометацина до ликвидации признаков гиперактивации продукции простагландина Е2 (нормализация лихорадочной реакции, нормализация стула, активация иммунного ответа). Вторым этапом реабилитации назначают иммуностимулирующие средства, например при частых ОРВИ, могут быть назначено поочередное еженедельное закапывание в нос пирогенала (продигиозана) и препаратов тимуса (тимоптина, тимогена, тактивина или тималина) в течение холодного времени года.

Неспецифическая кортизол-индуцированная иммуносупрессия клеточного иммунного ответа

Неспецифическая кортизолиндуцированная иммуносупрессия эндогенно обусловленная проявляется повышенной склонностью к частым острым и рецидивирующим хроническим инфекциям, имеется склонность к полноте, к артериальной гипертонии, запоры при гипоплазии тимуса, гипоплазии миндалин, лимфатических образований задней стенки глотки (она гладкая, атрофичная), а также когда не пальпируются лимфоузлы даже у очагов инфекции. Поскольку тимус и надпочечники находятся в антагонистических отношениях, назначение препаратов тимуса (тимоптин, тактивин,  тималин и тимоген) способно снимать коpтизолиндуциpованную супpессию у больных с пpизнаками гипеpкоpтицизма (больные с повышенным весом, гипоплазия лимфоидной системы, синдpом Иценко-Кушинга, связанный с гипеpкоpтицизмом, но не с длительным назначением глюкокоpтикостеpоидов). Более подpобно пpепаpаты тимуса pассмотpены ниже в разделе «Иммунофармакология».

Показано введение Тимоптина, содержащего гормон тимуса – тимозин и подавляющего повышенную активность надпочечников, по 100мкг в/м с интервалом между инъекциями от 5 дней до 1-3 месяцев постоянно. Интервал между инъекциями определяется по эффекту. Детям вводится от 20 до 100мкг в зависимости от возраста. Оставшаяся доза вводится интраназально. Вместо Тимоптина можно применить в порядке эффективности Тактивин курсами по 2 мл через 2-3 дня N 5 в/м или Тималин по 20 мг внутримышечно через 2-3 дня N 5. Тимоген является синтетическим препаратом, он предпочтительнее когда необходима выраженная стимуляция иммунного ответа без заместительного действия. Поэтому Тимоген применяется только на завершающих этапах реабилитации по 100 мкг через 2-3 дня N 5 в/м с целью иммуностимуляции.

При ятрогенно обусловленной кортизол-индуцированной супрессии, вызванной необоснованным или чрезмерным употреблением солодки или глицирама, также показано назначение препаратов тимуса, так как функция надпочечников простимулирована чрезмерно. Клинические проявления те же.

При ятрогенно обусловленной кортизол-индуцированной супрессии, вызванной назначением глюкокортикостероидов в больших дозах или при длительном их применении пациент часто болеет острыми и хроническими инфекциями, так как иммунитет подавлен экзогенно введенным глюкокортикостероидом. Поэтому необоснованным будет применение как солодки или глицирама, так как нельзя усиливать кортизолиндуцированную супрессию, если функция надпочечников сохранена. В других случаях солодка неприменима, так как нельзя простимулировать подавленную функцию органа от длительного назначения гормонов. Тем более противопоказано назначение препаратов тимуса, так как функция надпочечников и так подавлена. Единственным выходом в создавшейся ситуации является назначение гомеопатических доз глюкокортикостероидных гормонов. Чем вызвано заболевание, тем оно и будет излечено, только при их назначении в гомеопатическом разведении. Показан: Преднизолон 30 по 1 крупинке под язык от 1 раза в день до одного приема в месяц до эффекта. Маленьким детям крупинки можно предварительно растворять в кипяченой и резко остуженной воде при интенсивном встряхивании. Но и гомеопатический Преднизолон применять нельзя, если невозможно снимать действие больших доз гормонов, так как может, например, обостриться аутоиммунное заболевание, по поводу которого они назначены. Тогда лечение сводится к паллиативным мероприятиям.

Недостаточность надпочечников

Острая надпочечниковая недостаточность проявляется падением артериального давления, нарушением микроциркуляции, геморрагическим синдромом. Требуется экстренное введение глюкокортикостероидных гормонов в больших дозах до эффекта замещения.

В хронических случаях надпочечниковая недостаточность, недостаточность кортизола проявляется потерей веса при каждом эпизоде заболевания, похуданием, склонностью к артериальной гипотонии, поносам и неустойчивому стулу при гиперплазии лимфоидной системы (тимомегалия, гиперплазия миндалин, лимфатических образований задней стенки глотки – «булыжная мостовая», лимфоаденопатия, микрополиаденит). Так Baschetti R. (1997) показал, что синдром хронической усталости сопровождается классическими признаками Адиссоновой болезни от дисфункции надпочечников. Недостаточность адреналина сопровождается многими симптомам, характерными для синдрома хронической усталости (астения, слабость, лихорадка, боли в суставах и др.), а также и невропсихологическими нарушениями (забывчивость, нарушение сна и т.д.).

Показан: отваp коpня солодки голой (1ст.л. на 200мл) по 100 мл 3 pаза в день (лучше чем глицирам, как отхаркивающее средство, так как содержит эфирные масла) или глицирам по 0,05-0,1 (1-2 таблетки) 2-6 раз в день за 30 минут до еды (если больной не может употреблять приторно сладкий отвар солодки) до эффекта. Детям от ¼ - ½ до 1 таблетки на прием в зависимости от возраста. Противопоказаны препараты тимуса, так как тимус и надпочечники находятся в антагонистических отношениях.

Дефицит кальция

Снижение функции паращитовидных желез, состояние после струмэктомии, дефицит витамина Д и др. Преимущественно поражается клеточное звено иммунитета. Нарушается пролиферативный ответ на митогены. Повышение показателей количественных и функциональных тестов при добавлении in vitro препаратов кальция, хотя их повышение может наблюдаться и при отсутствии дефицита кальция в организме. Склонность к тоническим судорогам мышц конечностей, тетания. Снижения уровня кальция в крови. Если нет возможности провести исследование, назначают пробное лечение препаратами кальция в средних возрастных дозах в течении 10 дней. Быстрое и явное улучшение подтверждает диагноз. К снижению резистентности к инфекции приводит длительное необоснованное применение кальциевых блокаторов.

Комбинированный иммунодефицит

Описывая различные варианты мы выделяли преимущественный характер нарушений. В большинстве случаев варианты иммунологической недостаточности комбинируются. При комбинированной недостаточности сочетаются различные варианты нарушений отдельных звеньев иммунной системы и неспецифической резистентности к инфекции. Клинические проявления разнообразны, но довольно часто доминируют синусопульмональные инфекции, дерматиты, инфекции желудочно-кишечного тракта, неврологическая патология. Аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный типы наследования. В ряде случаев этиология неизвестна. Различной выраженности сочетанные дефекты клеточного и гуморального иммунитета. При глубоких дефектах синдром получил название швейцарского типа гипогаммаглобулинемии. Дефекты антител могут приводит к проявлениям фагоцитарной недостаточности. Персистенция инфекции и образование иммунных комплексов, повреждение тканей могут приводить к дефектам системы комплемента. Содержание Т‑клеток снижено или нормальное, снижение IgG и IgА, реже IgM. Количество В‑клеток нормальное или стабильно снижено. Может отмечаться снижение показателей фагоцитоза, НСТ-теста, активности системы комплемента. Лечение соответственно профилю недостаточности у больного.

 

Гуморальная иммунологическая недостаточность

Прежде чем разбирать клинические признаки гуморальной недостаточности разберем строение и функцию В-системы иммунитета, ответственной за выработку антител и гуморальную антимикробную защиту.

Синтезируются антитела антителообразующими (плазматическими) клетками, которые возникают вследствие дифференцировки В‑лимфоцитов. Синтез антител усиливается Т‑лимфоцитами-хелперами 1 типа, которые продуцируют для этого интерлейкин-2 (ИЛ‑2) и отвечают за переключение синтеза иммуноглобулином с IgM на IgG. На высоте иммунного ответа антителопродукция может быть усилена посредством стимулятора антителопродуцентов (САП), который вырабатывается в костном мозге. САП не только усиливает антителопродукцию, но и оказывает обезболивающий эффект, поэтому предполагается, что это средство будет необходимо применять как в случаях тяжелого течения инфекций, так и с целью профилактики инфекционных осложнений, например, при травмах. САП под коммерческим названием миелопид прошел первые, обнадеживающие результаты испытаний. От Тхелперов 2 типа зависит стимуляция выработки IgE.

Антитела в организме выполняют разнообразные функции и обеспечивают различные эффекты:

  • противоинфекционное действие, особенно против бактерий с внеклеточным паразитированием. Против вирусных инфекций иммуноглобулины эффективны для профилактики инфицирования, но с длительностью эффекта не более 2 недель. Профилактическая эффективность возрастет при наличии возбудителя в организме. Например, при укусе клеща необходимо место укуса инфильтрировать иммуноглобулином против клещевого энцефаломиелита, поскольку весь вирус находится в месте укуса, а остальную дозу ввести внутримышечно. Это следует сделать не только для предупреждения распространения вируса, но и потому, что вирус более иммуногенен в составе иммунного комплекса. Нам представляется сомнительной рекомендацией всю дозу препарата вводить внутримышечно, что может быть далеко от очага инфекции. В лечении вирусных и особенно бактериальных инфекций с внутриклеточным паразитированием иммуноглобулины, как правило, неэффективны, за исключением применения их при инфекционно-токсическом шоке или тяжелом течении болезни, что позволяет снять тяжесть состояния (например, при кори или гриппе). С другой стороны, при среднетяжелом или легком течении коревой инфекции вводить иммуноглобулины не следует, так как интоксикация уменьшается, но снижается и напряженность иммунитета, что способствует возникновению повторного заболевания той же инфекцией;
  • дезинтоксикационное действие, вследствие связывания токсинов. Введение иммуноглобулинов в адекватной дозе снимают интоксикацию. Ввиду высокой концентрации противокоревых антител в препаратах иммуноглобулинов, введение всего нескольких миллилитров его помогут быстро вывести больного из состояния инфекционно-токсического шока. При других инфекциях для достижения дезинтоксикационного эффекта необходимо вводить большие дозы иммуноглобулинов (1-3 мл/кг массы тела и более). Доза каждый раз индивидуальная в зависимости от количества свободных токсинов и концентрации необходимых антител в препарате. Прояснение сознания, появление чувства бодрости свидетельствует о достижении необходимой дозы. Доза препарата определяется как бы методом титрования на больном. Л.В.Феклисовой и соавторами (1998) предложено лечение дифтерии с помощью противодифтерийного иммуноглобулина человека в курсовой дозе 200-3000 МЕ в зависимости от формы заболевания;
  • жаропонижающий и противоспалительный эффект вследствие нейтрализации микробных антигенов, а также как эффект иммунорегуляторных влияний и активации синтеза простагландинов, приводящий к торможению воспалительных реакций;
  • комплементзависимый лизис различных антигенов. Полноценный иммунный комплекс помимо антигена может включать две молекулы иммуноглобулина, только тогда к ним присоединяется комплемент. Комплемент не присоединяется к неполноценным иммунным комплексам (одно антитело - один антиген), что исключает лизис антигена и затрудняет захват иммунных комплексов макрофагами и фагоцитами;
  • антитела, соединяясь с антигенами в иммунные комплексы могут приводить к диспротеинемии, иммунокомплексной патологии. Иммунные комплексы, оседая в капиллярах, могут повреждать различные органы и ткани. Введение больших доз иммуноглобулинов или плазмы приводят к образованию и массированному лизису иммунных комплексов с повреждением тканей, очаговыми обострениями болезней, усилением сосудистой реакции, вплоть до появления болей по ходу сосудов. Ввиду этого, перед введением иммуноглобулинов и плазмы необходимо защитить стенку сосудов (большие дозы глюкокортикостероидов однократно, витамины Е,С,Р, другие антиоксиданты). Введенные иммуноглобулины, встраиваясь в неполноценные иммунные комплексы лизируют их. Этим объясняется, что несмотря на наличие гипергаммаглобулинемии дополнительное введение гамма-глобулинов ведет не к повышению их уровня, а к резкому снижению концентрации иммуноглобулинов, гамма-фракции, нормализуется повышенная СОЭ. Падение уровня иммуноглобулинов происходит, также вследствие усиления фагоцитоза иммунных комплексов. При инфекционно-токсическом шоке или хронических инфекциях с высоким уровнем циркулирующих иммунных комплексов или при иммунокомплексной патологии введение иммуноглобулинов и/или плазмы без преварительного назначения глюкокортикостероидов и антиоксидантов может вести к ухудшению состояния больного, а с предварительным их назначением -к улучшению. Несмотря на высокие показатели гамма-фракции в крови, у больного не хватает именно компонентов гамма-фракции. Данное состояние мы и обозначаем как дефицит антител в составе иммунных комплексов на фоне гипергаммаглобулинемии;
  • опсонизацию антителами и комплементом различных антигенов, что способствует их захвату фагоцитами. При дефиците антител может присоединяться недостаточность системы фагоцитов,а после введения иммуноглобулинов функциональная активность фагоцитов может повышаться, особенно когда их применение идет на фоне назначения ингибиторов простагландиновой и гистаминовой супрессии (индометацин + циметидин);
  • связывание с антигенными детерминантами клеток-мишеней (инфицированных и измененных клеток), что способствует их повреждению в антителозависимой цитотоксичности ЕК-клетками, а также макрофагами, Т-киллерами и эозинфилами или, наоборот, экранирует клетки-мишени от повреждающего действия цитотоксических клеток. Назначение иммуноглобулинов в дозе насыщения (1-3 мл/кг массы тела) за счет активации простагландиновой супрессии и экранирования клеток-мишеней уменьшает или снимает цитотоксические проявления при гломерулонефрите, агранулоцитозе, гиперергических реакциях от назначения реаферона, первом эпизоде гипергликемии у детей с формированием инсулинзависимого варианта сахарного диабета и т.п. В таких случаях снимается аутоиммуноподобная атака иммунной системы на почки, гранулоциты, инфицированные вирусом клетки, бета-клетки поджелудочной железы;
  • защиту слизистых оболочек от повреждающего воздействия антигенов, преимущественно за счет IgA. При дефиците последнего особенно часто наблюдается поражение слизистых желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей, как инфекционными агентами, так и аллергенами. При заболеваниях с поражением слизистых для повышения резистентности организма может компенсаторно повышаться уровень IgA;
  • блокировку аллергенов в организме (преимущественно IgG и IgA) от контакта с антителами, относящимися к IgE (реагинами) и IgG4, ответственными за аллергические реакции немедленного типа, связанными с гиперпродукцией IgE и/или IgG4 и/или с дефицитом блокирующих антител. Блокирующие антитела не предотвращают псевдоаллергических реакций, не связанных с гиперпродукцией специфических аллергических антител, а значит и не имеющих специфичности. Например, гиперпродукция лейкотриенов макрофагами, при приеме больным жаропонижающих средств приводит к появлению бронхоспазма или крапивницы. Но это не означает, что больной имеет аллергию к жаропонижающим средствам. После подавления псевдоаллергических проявлений полиненасыщенными жирными кислотами (растительные масла, конский жир и т.п.) или эпсилон-аминокапроновой кислотой жаропонижающие препараты хорошо переносятся;
  • защиту от простейших, посредством участия антител в аллергических и цитотоксических реакциях;
  • регуляция иммунного ответа антиидиотипическими и лимфоцитотоксическими антителами, что позволяет остановить иммунный ответ в случае необходимости;
  • активация макрофагов путем введения иммуноглобулинов. Донорские антитела, связываясь со свободными антигенами, образуют иммунные комплексы, которые захватываются макрофагами, что может усиливать продукцию ПГЕ2 и активировать супрессию. Введение иммуноглобулинов на фоне лечения индометацином (или другими ингибиторами синтеза простагландинов) позволяет снять простагландин-индуцированную иммуносупрессию и запустить синтез таких антител, которые специфически связались в организме с антигеном. Комбинация индометацин + иммуноглобулин позволяет активировать синтез тех антител, которых недостает в данный момент в организме;
  • осуществление регуляторных влияний. IgM cтимулируют Тm-клетки (Т‑хелперы), а IgG - Тg-клетки (CD8-клетки), соответственно стимулируя или подавляя иммунный ответ. Поскольку в препаратах иммуноглобулинов преобладают IgG, то они, как правило, осуществляют пассивную гуморальную защиту организма и оказывают иммуносупрессивное, в том числе, противовоспалительное действие. Иммуноглобулины, обогащенные IgM (пентаглобин), оказывают иммуностимулирующее действие.

В-система иммунитета способна без взаимодействия с Т‑лимфоцитами-хелперами вырабатывать антитела, относящиеся к IgM. Поэтому синтез антител данного класса является тимуснезависимым и гиперпродукция IgM обычно говорит о недостаточности функции Т‑лимфоцитов-хелперов 1 типа, от которых зависит продукция иммуноглобулинов других классов. Гиперпродукция IgM встречается при хронических заболеваниях, когда страдает зависимая от Т‑лимфоцитов-хелперов переключение синтеза антител IgM-класса на IgG. В таком случае говорят о недостаточном хелпинге. Однако, ввиду наличия инфекции в организме продолжают продуцироваться IgM-антитела и если идет их гиперпродукция, то у больного могут отмечаться лимфопролиферативные проявления (лимфоаденопатия, лимфоцитоз).

 

IgM являются первыми антителами, которые вырабатываются в ответ на контакт с антигеном. Поэтому выявление антител данного класса используется в диагностике острых инфекций. Например, при обнаружении IgM-антител к вирусу гепатита А диагностируют данное заболевание, тогда как обнаружение антител класса IgG к тому же вирусу говорит лишь о том, что человек раньше имел контакт с данной инфекцией, но не в последнее время.

К IgM относятся антитела к поверхностным бактериальным липополисахаридам. Если IgG-антитела синтезируются к бактериальным эндотоксинам, то они могут защитить от интоксикации, но не от инфекции. Если продукция IgM подавлена за счет гиперпродукции IgG, то это защищает от интоксикации, но не от инфекции. У больного имеют место бактериальные инфекции, которые протекают без интоксикации. Такое состояние у больных с часто рецидивирующими инфекционными заболеваниями с гиперпродукцией IgG и сниженной концентрацией IgM мы обозначили как состояние напряженного малодифференцированного хелпинга. При таком состоянии применение иммуностимуляторов или десупрессирующих средств (нестероидные противовоспалительные средства, циметидин) закономерно ведут к обострению заболевания. Санация очагов инфекции, применение этиотропных препаратов выводят больного из данного состояния и проведение иммунокоррекции становится возможным. Повышенная продукция IgG-антител против эндотоксинов бактерий не может способствовать выздоровлению, так эндотоксины не доступны действию антител, а продукция IgM-антител против липополисахаридов бактериальной стенки подавлена и соответственно снижено повреждающее влияние антитела на поверхность бактериальной стенки. Назначение этиотропных препаратов способствует реализации функции антиэндотоксических IgG-антител и способствует выздоровлению. Состояние напряженного малодифференцированного хелпинга встречается у 1-3% больных хроническими инфекционными заболеваниями. Если взять за правило, что до начала иммунокорригирующих мероприятий необходимо санировать очаги инфекции, провести эффективную (!) этиотропную терапию, то врач не столкнется с обострениями и ухудшениями состояния больного в процессе иммунокоррекции. Если такое состояние встречается при заболевании, когда к инфекционному агенту отсутствуют эффективные антимикробные средства, то в таком случае активное иммунологическое вмешательство необходимо отложить или даже подавить синтез IgG-антител иммунодепрессивными препаратами, а затем попытаться усилить продукцию IgM-антител при помощи иммуностимуляции бактериальными липополисахаридами.

IgM являются довольно громоздкой молекулой,состоит из пяти мономеров. Ввиду этого, препарат иммуноглобулинов с повышенной концентрацией IgM и IgA антител называют пентаглобином. На CD4-клетках имеются мю-рецепторы к IgM, а на CD8-лимфоцитах-рецепторы к IgG. Взаимодействие с иммуноглобулинами определенного класса активируют разные субпопуляции Т‑лимфоцитов. Поэтому нормальный человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения, содержащий в основном только IgG активирует СD8-клетки. Пентаглобин, содержащий повышенную концентрацию IgM, активирует Т‑хелперы-1типа и иммунный ответ. Большие дозы IgG применяют, например, для подавления повреждения суставов при ревматоидном артрите. Преодолеть иммунодепрессивное действие иммуноглобулинов помогает их введение на фоне десупрессирующей терапии или применение пентаглобина, содержащего повышенные концентрации IgM.

IgM, как пентамер, может при проведении лабораторных исследований иногда распадаться на мономеры. Ввиду этого лабораторные иммунологические исследования могут выявить резко завышенные показатели концентрации IgM в крови. Если при этом отмечается у больного наличие лимфоаденопатии, то действительно имеет место гиперпродукция IgM. Если же у больного нет лимфопролиферативных проявлений, то высокие уровни IgM в крови являются лабораторной ошибкой.

Новорожденные IgG получают от матери трансплацентарно, тогда как громоздкие IgM не проходят через плацентарный барьер. У новорожденных в основном можно зарегистрировать синтез IgM, так как все IgM синтезированы в организме плода.

Если при рождении в пуповинной крови не обнаруживается IgM, это означает, что ребенок родился с незрелой иммунной системой и у него еще не запущен гуморальный иммунный ответ. Такое может быть обнаружено как у доношенных, так и недоношенных детей. Таких детей в особенности необходимо оградить от контактов и максимально оздоровить членов его семьи, особенно от бактериальных очагов инфекции, в первую очередь, пролечить хронические тонзиллиты.

Если при рождении у ребенка обнаруживается уровень IgM ниже 0,2 г/л, то это означает, что ребенок уже способен синтезировать собственные антитела.

Если у новорожденного IgM превышают уровень 0,2-0,3 г/л, это означает, что ребенок внутриутробно инфицирован или имел контакт с инфекционными антигенами. Внутриутробную инфекцию можно подтвердить или выявить с помощью обнаружения в крови ребенка циркулирующих иммунных комплексов или С-реактивного белка. Этиологическую характеристику инфекции в таких случаях необходимо расшифровать с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Если ребенок не инфицирован, а имел только контакт с инфекционными антигенами, то это нисколько не облегчает судьбу ребенка, так как внутриутробный контакт с инфекцией ведет к формированию иммунологической толерантности (неотвечаемости) против данной инфекции и ребенок все равно быстро инфицируется. Исключение составляют инфекции, заражение которыми трудно реализовать у ребенка. Например, если ребенок от ВИЧ‑инфицированной матери родился неинфицированным, то только инъекции нестерильными иглами или переливание зараженных компонентов крови могут привести к возникновению заболевания. Внутриутробные инфекции могут быть не только при повышенных показателях IgM, но и при “нормальном” и особенно пониженном уровне IgM, т.е. ребенок несмотря на инфицирование просто еще не способен синтезировать антитела. Инфицированию способствует низкий уровень иммуноглобулинов в крови матери, так как в таких случаях возбудитель не связан в иммунных комплексах и может проникать трансплацентарно. Инфицирование может произойти в период прохождения плода по родовым путям. В таком случае, естественно отсутствие синтеза антител у ребенка. Например, ребенок в родах инфицировался вирусом гепатита В. Уровень иммуноглобулина М у него в таком случае не будет повышен. Кроме того, у новорожденных и в адоптивный период новорожденности легко формируется состояние толерантности к инфекции и заболевание может распознаваться лишь через несколько месяцев, но уже как хронический гепатит, так как иммунный ответ снижен и яркой клиники инфекционного заболевания в связи с этим быстро не развивается. Утверждение, что вирусный гепатит В у детей развивается через 6 месяцев после рождения неверен, так как инфекционное заболевание имеет место с рождения. Детей родившихся от HBsAg‑позитивных матерей необходимо периодически обследовать на наличие антигена в крови, чтобы не иметь дело с запущенным заболеванием. Инфицирование вирусом гепатита В может проявляться и через несколько десятков лет, но уже как гепатоклеточная карцинома. Дети, родившиеся в холодное время года больше склонны к хроническим респираторным инфекциям, а дети, родившиеся в августе месяце – к хроническим кишечным инфекциям.

С возрастом уровень IgM у детей быстро растет и к 1‑3 году жизни он не должен быть ниже 0,3 г/л. В норме у взрослых уровень IgM бывает в пределах 0,5‑1,5 г/л. Уровень IgM выше 2 г/л диагностируется как гиперпродукция IgM при наличии у больного лимфопролиферативных проявлений, чаще лимфоаденопатии. Если уровень IgM достаточно высок, а лимфопролиферативных проявлений нет, то это лабораторная ошибка связанная с диссоциацией пентамера IgM на мономеры. Контрольный анализ, сделанный через небольшой промежуток времени, с другой пробой крови выявляет, что никакой гиперпродукции IgM нет. Гиперпродукция IgM встречается при хронических инфекциях. Дефицит IgG и IgA на фоне гиперпродукции IgM является особенно неблагоприятным вариантом гуморальных иммунодефицитов, так как доброкачественные лимфопролиферативные проявления, связанные с гиперпродукцией IgM, в течение нескольких лет трансформируются в злокачественные лимфопролиферативные состояния (лимфомы, лимфосаркомы и т.п.). В тоже время, при дефиците всех классов иммуноглобулинов (пангипоиммуноглобулинемия), когда IgG меньше 3 г/л, IgА ниже 0,05 г/л и IgM ниже 0,3 г/л у половины больных постоянная заместительная терапия позволяет добиться гораздо лучших результатов. Внутривенно вводят препараты иммуноглобулинов внутривенно по 400 мг/кг ежемесячно 1 раз в 2-4 недели или подкожно каждую 1-2 недели (L.Hammarstrom e.a., 2000). Дефицит IgM не фигурирует как диагноз и самостоятельного значения в большинстве случаев не имеет за исключением случаев первичной селективной недостаточности IgM. Если концентрация IgM снижается в сочетании с гиперпродукцией IgG, мы имеем дело с состоянием напряженного малодифференцированного хелпинга.

Клиническое значение IgD в настоящее время неясно, а концентрация его в сыворотке крови незначительна и не влиет на общий уровень иммуноглобулинов в крови. IgD считают рецептором лимфоцитов, а сывороточный IgD, возможно, представляет собой “отработанные” рецепторы, оторвавшиеся от поверхности юных лимфоцитов.

 

IgG синтезируются после IgM и представляют собой мономер. К IgG относится основная масса антител сыворотки крови, которые способны связывать в крови микроорганизмы, токсины, аллергены и т.п. Среди IgG выделяют несколько субклассов IgG1, IgG2а, IgG2b, IgG3, IgG4. Синтез иммуноглобулинов различных классов и субклассов осуществляется в следующем порядке IgМ - IgD -IgG3-IgG1 - IgA1 - IgG2 - IgG4 - IgA2. IgG1 составляют 60-65%, IgG2 - 20-25% от общего количества иммуноглобулинов, остальное приходится на IgG3 и IgG4. IgG4 в отличие от других субклассов IgG способны вызывать аллергические реакции, т.е. аллергические реакции могут быть специфическими и зависеть от уровня IgЕ или IgG4, но могут быть и при их сниженной концентрации. В последнем случае аллергические реакции не имеют специфичности, связаны, например, с гиперпродукцией лейкотриенов макрофагами и т.д., т.е. являются ложными аллергическими реакциями или псевдоаллергией. В таких случаях блокировка синтеза лейкотриенов полиненасыщенными жирными кислотами (растительные масла, конский жир и т.п.) или аминокапроновой кислотой может снять проявления псевдоаллергии, а повторный контакт с “аллергенами” не вызывает аллергических реакций. Синтез реагинов (аллергических антител) подавляет гамма-интерферон при сохранении продукции блокирующих антител субкласса IgG2a. Однако, ингаляции гамма-интерферона могут за счет активации альвеолярных макрофагов усилить выброс лейкотриенов и спровоцировать бронхоспазм псевдоаллергического характера. Реакцию на интерферон может предупредить предварительной ингаляцией небольшой дозы адреналина (несколько капель), но при условии отсутствии признаков рефрактерности бета-2-адренорецепторов. Признаки рефрактерности бета-2-адренорецепторов следующие: 1) продолжительность бронхоспазма более 4 часов; 2) сведения о злоупотреблении адреномиметиками (адреналин, астмопент, беротек и др.); 3) сведения о побочных эффектах от употребления адреномиметиков в прошлом; 4) наличие гормонозависимости у больного.

У взрослых нормальный уровень IgG в крови равен 8-14 г/л. С другой стороны, нормальная концентрация IgG у каждого человека - показатель сугубо индивидуальный. Кроме того, несмотря на “нормальные” общие показатели, если человек болеет, то это далеко не норма.

 

Общая концентрация иммуноглобулинов класса G может быть нормальной при следующих вариантах гуморальных дефицитов в данном классе антител:

  • дефицит субклассов IgG. От соотношения уровней различных субклассов у человека могут возникать склонность к бактериальным инфекциям и аллергии. Часто соотношение субклассов и их концентрация остаются в пределах нормы, но ограничивается гетерогенность электрофоретической подвижности. В таких случаях это относится к описываемым ниже дефицитам специфических антител, когда не синтезируются антитела на определенные антигены;
  • дефицит антител в составе иммунных комплексов на фоне сниженного синтеза иммуноглобулинов создает впечатление, что у больного “нормальная” концентрация IgG, так как часть иммунных комплексов во время исследований in vitro диссоциирует с высвобождением иммуноглобулинов. Ближе к истине получаются показатели исследований, если предварительно лизировать и элиминировать иммунные комплексы in vivo. Например, больному с концентрацией IgG в пределах 12 г/л ввели иммуноглобулины в дозе насыщения (или в меньшей дозе, но у больного отмечено улучшение, снятие интоксикации, синдрома хронической усталости). Повторное исследование выявило уровень IgG в пределах 4 г/л. Это говорит о том, что многие иммуноглобулины были в составе неполноценных иммунных комплексов. Лизис иммунных комплексов и их фагоцитоз приводят к тому, что уровень IgG в крови снижается даже несмотря на то, что в организм поступила значительная доза антител, которая не вступала в состав иммунных комплексов. Таким образом, у больного выявлен истинный дефицит IgG, так как при уровне IgG меньше 6-8г/л взрослые, как правило, болеют, а при уровне ниже 5г/л болеют дети. При уровне IgG меньше 4 г/л могут не болеть лишь дети раннего возраста в период транзиторной младенческой гипогаммаглобулинемии. Новорожденные обычно имеют тот же уровень IgG, что и взрослые, но к возрасту 3-5 месяцев концентрация IgG падает нередко ниже 4 г/л, а затем постепенно возрастает, достигая уровня взрослых в подростковом возрасте;
  • дефицит специфических антител, например,против стафилококка золотистого при сохраненной противобактериальной резистентности к другим возбудителям. Дефицит антител к одному этиологическому агенту может не отражаться на общей концентрации IgG;
  • к IgG относятся и аутоантитела. За счет их высокого уровня общая концентрация IgG будет повышенная, но противоинфекционная резистентность будет страдать из-за дефицита противоинфекционных антител.

 

IgA синтезируются в слизистых, представляют собой димер, т.е. состоит из двух мономеров.При синтезе часть его поступает в кровь и может быть определена как сывороточный IgA, а часть IgA секретируется на слизистые оболочки для их защиты от инфекционных агентов и аллергенов (секреторный IgA). Проходя через эпителиальные клетки, IgA присоединяют секреторный компонент, который предотвращает разрушение IgA при их прохождении через слой ферментов на поверхности слизистой. Если у больного отмечаются заболевания с поражением слизистой кишечника и дыхательных путей, а IgA определяется в сыворотке крови, но не определяется в слюне, секретах, копрофильтрате, то у больного имеет место дефицит секреторного компонента и IgA у больного при секреции разрушается. IgA прежде всего защищает слизистые оболочки от инфекции и контакта с аллергенами. Интересен тот факт, что частичное снижение уровня IgA закономерно ведет к заболеваниям с поражением слизистых, а полное отсутствие син-теза IgA в организме может не сопровождаться клинически проявляющимися заболеваниями. Есть указания, что в таких случаях вместо IgA на себя его функцию берут IgМ, которые при проникновении на слизистые оболочки могут присоединять секреторный компонент. Cелективный дефицит IgA выявляется часто как “лабораторная находка”, и хотя человек с дефицитом IgA может не болеть, у него повышается риск развития аутоиммунных заболеваний. Компенсация одних дефектов за счет гиперфункции и перенапряжения других звеньев иммунитета сопровождается лимфопролиферативными проявлениями или приводят при определенных ситуациях к срыву в деятельности иммунной системы. При селективном дефиците IgA при сохраненном синтезе IgG введение иммуноглобулинов могут привести к продукции анти-IgA-антител. Повторное введение иммуноглобулинов, плазмы могут вызвать шоковую реакцию. Поэтому лицам с селективным дефицитом IgA нежелательны повторные инъекции иммуноглобулинов. Первый курс лечения иммуноглобулинами и/или плазмой делают только по жизненным показаниям и продолжительностью не более 4 суток. Однако, немало в мире имеется сообщений, что подобная опасность хотя и имеется, но она сильно преувеличена.

При рождении ребенка в пуповинной крови IgA содержится в следовых концентрациях и как правило не определяется. Если концентрация IgA у новорожденного выявляется в пределах 0,1 г/л и выше, это означает,что ребенок внутриутробно инфицирован и у него разовъется заболевание с поражением слизистых оболочек. Таким образом, определение концентрации IgМ и IgA у новорожденного ребенка позволяет выявить внутриутробную инфекцию.

 

Например, у новорожденного имелась клиника энцефалопатии и при обследовании выявлено повышение уровня IgМ до 0,3 г/л и IgA до 0,1 г/л. Спинномозговая пункция позволила своевременно выявить у ребенка гнойный менингит и спасти ему жизнь.

 

IgA в крови ребенка постепенно повышается с возрастом и в возрасте 3 лет обычно превышает уровень 0,3 г/л, а у взрослого находится в пределах 0,5-2 г/л. Большие концентрации IgA сви-детельствуют обычно о его гиперпродукции. Рассматривается как вполне нормальное явление, если у ребенка до 9 месяцев IgА в крови не определяется и он не болеет. Такое возможно, если ребенок получает грудное молоко. Тем не менее, к таким детям требуется особое внимание, как в плане выявления различных механизмов супрессии синтеза IgА, так и в плане профилактики заболеваний. Прекращение грудного вскармливания всегда таит в себе опасность проявления скрытых иммунодефицитов, наслоения инфекции и развития дисбактериоза дефицитного по бифидофлоре.

В грудном женском молоке содержатся антитела, комплемент, интерферон, ферменты, иммунокомпетентные клетки. Показано, что лимфоциты матери и ребенка не проявляют цитотоксичности друг против друга. Кормление ребенка, кроме питания и пассивной защиты антителами, следует рассматривать как постоянный инструктаж иммунной системы ребенка. Разумно и то, что уровень антител в материнском молоке постепенно снижается, т.е. для ребенка постепенно уменьшается пассивная защита антителами и предоставляется все большая возможность самостоятельно отвечать на различные раздражители. Из грудного женского молока получен препарат чигаин (человеческий IgA и интерферон). В случаях, когда молоко матери не дает полноценной иммунной защиты может помочь добавление к кормлению данного препарата, назначение молозива, донорского грудного женского молока, комплексного или нормального человеческого иммуноглобулина перорально. В исследованиях показано, что донорские антитела, хоть не имеют защиты с помощью секреторного компонента, тем не менее длительно сохраняются в пищеварительном тракте. Нам приходилось наблюдать немало случаев когда состояние детей, особенно с кишечными инфекциями значительно улучшалось вплоть до полного исчезновения клиники при назначении только женского молозива или иммуноглобулина перорально. В дополнение к указанным препаратам можно назначить лактоглобулины, полученные из молока домашних животных, либо просто указать на необходимость приема парного молока домашних животных немедленно после дойки. По нашим данным, парное коровье молоко этого прекрасное средство для иммунореабилитации, но его надо принимать сразу после дойки.

 

Гуморальная иммунологическая недостаточность характеризуется снижением сопротивляемости организма к бактериальным инфекциям с внеклеточным паразитированием, наличием интоксикации или аллергии вследствие дефицита антител (антибактериальных, антитоксических, блокирующих в отношении аллергенов). Дефицит антител может приводить к формированию фагоцитарной недостаточности или иммунокомплексной патологии. Введение иммуноглобулинов больным с отсутствием в организме IgA может приводить к синтезу анти-IgA-антител. Последующая инъекция иммуноглобулинов может вести к реакциям непереносимости вплоть до картины анафилактического (вернее анти-A-иммуноглобулинового шока). С другой стороны, введение чужеродных сывороток и белка больным с резко сниженной продукцией иммуноглобулинов всех классов не вызывает никакой реакции непереносимости, так как антитела против введенного белка не синтезируются.

 

Таким образом, гуморальная иммунологическая недостаточность может проявляться:

  • бактериальными инфекциями с внеклеточным паразитированием, вызванные прежде всего кокковой флорой;
  • интоксикацией при любом виде инфекции при дефиците антител против токсинов, прежде всего бактериальных эндотоксинов. Интоксикация, синдром хронической усталости говорят о дефиците антител. Если больной обострения болезни переносил на ногах, а в последнее обострение протекает с интоксикацией, значит только при последнем обострении у больного имеется дефицит антител, связывающих токсины;
  • дефицитом антител в составе иммунных комплексов, что предрасполагает к возникновению иммунокомплексной патологии. Следует обращать внимание на малые признаки иммунокомплексной патологии (тени под глазами, сосудистые “звездочки” и т.п., которые при игнорировании необходимости реабилитационных мероприятий могут привести к иммунокомплексным болезням;
  • недостаточностью системы мононуклеарных и нейтрофильных фагоцитов, так как неполноценные иммунные комплексы с дефицитом антител и комплемента не поглощаются фагоцитами и последние имеют сниженную активность;
  • аллергией, связанной с дефицитов блокирующих антител, относящихся к IgG и IgA при гиперпродукции IgE к аллергену или аллергией, вследствие иммунокомплексной патологии;
  • при сниженном синтезе антител всех классов отмечается абсолютно хорошая переносимость всех чужеродных сывороток и белков;
  • непереносимостью иммуноглобулинов и плазмы при избирательном дефиците IgA, когда при введении иммуноглобулинов в организм вырабатываются антитела против IgA и последующее введение препаратов иммуноглобулинов иногда могут привести к шоковой реакции.

 

Клиника гуморальной иммунологической недостаточности обусловлена бактериальными инфекциями с внеклеточным паразитированием, вызванные прежде всего кокковой флорой. У больного отмечаются гнойные выделения из носа при ринитах, быстрое ос-ложнение вирусных инфекций бактериальными, откашливание гнойной мокроты. Таким образом, если у больного прозрачные выделения из носа и кашель сухой, либо с откашливанием негнойной мокроты, то у него можно подозревать о наличии клеточной иммунологической недостаточности с вирусной или грибковой природой заболевания. Если у больного имеют место гнойные выделения из носа и гнойный характер мокроты, то это позволяет думать о бактериальной природе заболевания на фоне гуморальной иммунологической недостаточности.

Кроме того, гуморальная иммунологическая недостаточность может проявляться интоксикацией при любом виде инфекции, если имеется дефицит антител против токсинов, прежде всего бактериальных эндотоксинов. Интоксикация с развитием синдрома хронической усталости считается характерной и для вирусных инфекций. Если у больного обострения хронической инфекции ранее протекали с интоксикацией, недомоганием, больной вынужденно находился на постельном режиме, а в последнее время он переносит обострения болезни на ногах и они не сопровождаются слабостью, это означает, что у больного уже нет дефицита антител, который был ранее на фоне клеточной иммунологической недостаточности.

Гуморальная иммунологическая недостаточность при избытке антигена в организме может сопровождаться дефицитом антител в составе иммунных комплексов, что предрасполагает к возникновению иммунокомплексной патологии. Поскольку иммунные комплексы накапливаются в капиллярах, где периодически лизируются, это может вести к развитию поражений в органах, поражению капилляров кожи с усилением рисунка капиллярной сети, появлению “сосудистых звездочек”, телеангиэктазий. При иммунокомплексной патологии и при иммунокомплексном варианте инфекционно-токсического шока вливание плазмы и иммуноглобулинов могут привести к быстрому лизису иммунных комплексов в капиллярах и повреждению органов с ухудшением состояния больного. Поэтому при переливании совместимой по всем параметрам плазмы или иммуноглобулинов могут появиться боли в области почек, по ходу сосудов. Однако больному трудно помочь, если не элиминировать иммунные комплексы. Для этого назначают этиотропные средства, чтобы уменьшить количество антигена, путем назначения препаратов с бактериостатическим действием (например, левомицетин при менингококцемии). Если же назначить бактерицидный препарат (например, пенициллин при менингококцемии), то он, разрушив микроорганизмы, усилит интоксикацию, вследствие высвобождения эндотоксинов. С другой стороны, до введения иммуноглобулинов (антител) и/или плазмы (антитела и комплемент) необходимо стабилизировать мембраны эндотелия сосудов, снизить активность киллеров и уменьшить высвобождение перекиси водорода из мононуклеарных фагоцитов. Для этого назначают глюкокортикостероиды разово в больших дозах и антиоксидантные препараты (витамины А, Е, С, Р и другие), а затем приступают к введению иммуноглобулинов и/или плазмы. Таким образом, можно не только избежать опасности ухудшения состояния больного, но и значительно его улучшить. Иммунокомплексный вариант инфекционно-токсического шока не может развиваться в первые дни болезни. Для этого в организме должны синтезироваться специфические антитела, которые при острых состояниях начинают определяться со 2-ой недели болезни. Но менингококцемия может развиваться быстро, а значит до возникновения данного состояния больной менингококковой инфекцией, как минимум за неделю до этого переносил менингококковый назофарингит в стертой форме. Только затем, вследствие генерализации инфекции, нарастания интоксикации, присоединения иммунокомплексной патологии у больного развивается клиника менингококцемии. Но возможен и другой вариант, пропердин как неспецифическое антитело, вместе с комплементом при генерализации инфекции могут образовывать комплексы с менингококком и вызывать также клинику менингококцемии. Такая клиника действительно может возникать в первые дни болезни. Таким образом, этим примером мы хотели показать, что даже одна и та же клиническая форма болезни может возникать вследствие разных патогенетических механизмов. Но такое взаимодействие с пропердином характерно для менингококков, го-нококков и других нейссерий, но не свойственно другим микроорганизмам. Поэтому при возникновении инфекционно-токсического шока при других инфекциях для правильной диагностики надо разобраться не возникло ли это состояние, вследствие обострения хронической инфекции, не болел ли больной за две недели до этого.

 

Например, мы консультируем больного с клиникой сепсиса, в состоянии инфекционно-токсического шока. За 2 недели до этого заболевания у него была диарея, которая не полностью клинически исчезла. Не связаны ли эти эпизоды между собой? Обнаружение в гнойных очагах салмонелл подтвердило данное предположение, но самое главное оно помогло спасти больного ввиду своевременной и адекватной терапии.

 

К патологическим белкам относят криоглобулины, патогномоничное значение которых состоит в закупорке капилляров. Криоглобулины агрегируют при снижении температуры. В результате охлаждения кожи происходит агрегация белков, закупорка капилляров с развитием характерной пятнистости (purpura macro-globulinemica). Повышение вязкости крови отмечается при макроглобулинемии Вальденстрема клинически проявляющийся церебропатией, ретинопатией, кровоточивостью, повышенной наклонностью к инфекционным заболеваниям. Покрытые протеином эритроциты склеиваются в “монетные столбики”. IgM составляет от 20 до 70% общего белка плазмы в связи с его моноклональной продукцией.

Гуморальная иммунологическая недостаточность может сопровождаться недостаточностью системы мононуклеарных и нейтрофильных фагоцитов, так как неполноценные иммунные комплексы с дефицитом антител и комплемента не поглощаются фагоцитами и последние имеют сниженную активность. Клинические проявления недостаточности системы мононуклеарных фагоцитов были разобраны выше. Дефициты фагоцитоза (функции нейтрофилов) проявляются пиодермией, фурункулезом, карбункулами, абсцессами и флегмонами и могут быть обусловлены дефицитом антител. В таких случаях именно коррекция гуморального дефекта позволяет помочь больному, тогда как лейкостимуляторы и другие средства, применяемые для коррекции функциональной активности фагоцитов могут не оказать эффекта. При дефиците антител кроме гнойных очагов будет интоксикация. Выявление её помогает оказать больному правильную помощь. При гуморальной недостаточности часто могут быть осложнения со стороны ЛОР-органов (гнойные синуиты, отиты, мастоидиты).

Гуморальная иммунологическая недостаточность может проявляться аллергией, связанной с дефицитом блокирующих антител, относящихся к IgG и IgA при гиперпродукции IgE к аллергену. При инфекционной аллергии, наиболее часто этиологическими агентами выступают стафилококк золотистый, стрептококк и грибы рода кандида. Для эффективной реабилитации необходимо провести этиотропную терапию с устранением как возбудителя или возбудителей, так и их токсинов (антибактериальные средства с учетом чувствительности, низорал, эубиотики, бактисубтил, лечебный продукт “Наринэ”, энтеросорбенты). Затем на фоне продолжающейся этиотропной терапии необходимо снизить простагландиновый механизм супрессии иммунного ответа против возбудителя путем назначения индометацина и индометациновой мази в течение 2-х недель и гистаминовый механизм супрессии путем назначения циметидина. Последний препарат детям 1-10 лет назначается редко и с большой осторожностью, так как он может обострить заболевание ввиду недостаточной супрессии в данной возрастной группе. На фоне индометацина целесообразно ввести нормальный человеческий иммуноглобулин в дозе насыщения и/или противостафилококковый иммуноглобулин, что особенно показано, если наблюдаются гнойные поражения кожи, вследствие присоединения недостаточности фагоцитов. После этого назначаются иммуностимуляторы.

Cледует отметить, что при гуморальной иммунологической недостаточности со сниженным синтезом антител всех классов отмечается абсолютно хорошая переносимость всех чужеродных сывороток и белков (например, гипериммунных лошадиных, ослиных и т.п.). В то же время, гуморальная иммунологическая недостаточ-ность может проявиться непереносимостью даже иммуноглобулинов или плазмы человека при избирательном дефиците IgA, когда при введении иммуноглобулинов в организм вырабатываются антитела против IgA и последующее введение препаратов иммуноглобулинов ведут к шоковой реакции.

Гуморальная иммунологическая недостаточность может проявиться и гиперпродукцией иммуноглобулинов. Например, поликлональная активация В‑лимфоцитов приводит к выработке всех антител к антигенам с которыми раньше сталкивался организм, но при этом может быть подавлен синтез антител на конкретный антиген с которым организм столкнулся впервые. Таким образом, дефицит антител может отмечаться не только на фоне сниженной, но и нормальной и даже повышенной концентрации иммуноглобулинов в крови, вследствие поликлональной активации В‑лимфоцитов, при иммунокомплексной патологии и состоянии напряженного малодифференцированного хелпинга. Поэтому клиницист-иммунолог должен понимать анализ, не преувеличивая его значения. Гиперпродукция иммуноглобулинов различных классов может сопровождаться лимфоаденопатией. Активация инфекции в лимфоузлах приводит к развитию лимфаденитов. Компенсаторная гиперпродукция иммуноглобулинов совпадающая с потерей белка и иммуноглобулинов (например, при нефротическом синдроме) проявляется лимфоаденопатией на фоне сниженной концентрации иммуноглобулинов в крови. На фоне поликлональной активации В‑клеток при Эпштейн-Барр вирусной инфекции может развиваться мононуклеоз и В-клеточная лимфома со снижением уровней IgG. Продукция антител к антигену ядра Эпштейн-Барр вируса значительно снижена, в то время как уровень антител к капсулярному (капсид) антигену вируса в ряде случаев превышает норму.

Обращаем внимание, что сказанным выше мы хотим сказать, что думающий клиницист-иммунолог даже при повышенных концентрациях иммуноглобулинов может выявить дефицит антител, а при сниженном уровне иммуноглобулинов в крови может заподозрить их гиперпродукцию. Поэтому можно ставить предварительный клинический иммунологический диагноз без иммунограммы, но нельзя только по иммунограмме без учета клиники делать какие-либо далеко идущие выводы. Только сопоставление клиники и иммунограммы позволяет поставить правильный диагноз.

 

Варианты с преимущественно гуморальной иммунологической недостаточностью

 

Иммунодефицит вторичный гуморальный

Проявляется частыми заражениями острыми бактериальными инфекциями с внеклеточным паразитированием с поражением слизистых органов дыхания, желудочно-кишечного тракта и половых органов с гнойными выделениями. Дефицит антител может проявляться интоксикацией, аллергией при недостаточности блокирующих антител. Дефицит антител может приводить к снижению функции фагоцитов и макрофагов. Требуется одноэтапное лечение заместительное с введением иммуноглобулинов (иногда повторным) или стимуляцией синтеза антител. Наряду со стимуляторами назначают овес в питание, как источник белка для синтеза антител. При хронических бактериальных инфекциях требуется трехэтапное лечение, так как они обусловлены антиген-индуцированной супрессией в сочетании с другими механизмами иммуносупрессии, т.е. к иммунодефицитам не относятся. В литературе такие состояния нередко называют вариабельными иммунодефицитами, что, по нашему мнению, неверно. При осложнении гуморальной иммунологической недостаточности иммунокомплексной патологией появляются сосудистые знаки: телеангиэктазии, тени под глазами, акцентуация сосудов артериальных и венозных, васкулиты.

 

Селективная недостаточность IgM

Низкий уровень IgM может быть наследуемым признаком. Возможно заболевание является следствием нарушения иммунорегуляции и некоторыми дефектами структуры IgM. Вторичные дефициты IgM описаны при глютеновой энтеропатии. Низкая резистентность к бактериальным и вирусным инфекциям. Характерно бурное начало заболевания и развитие менингококцемии при дефиците IgM. IgM снижен. Не изучена возможность использования заместительной терапии пентаглобином (иммуноглобулинами, содержащими не только IgG, но и IgM- и IgA-антитела) для внутривенного введения. Нормальный человеческий иммуноглобулин для внутримышечного введения также содержит IgM. При глютен-энтеропатии необходима диета с исключением глютена.

 

Неспецифическая антиген-индуцированная супрессия синтеза IgG

Длительное воздействие инфекционных антигенов, которые стимулируют супрессию. Часто комбинируется с другими видами супрессии. Клиника дефицита IgG, которая развилась на фоне хронической моноинфекции. Излечение моноинфекции приводит к нормализации иммунологического статуса. Диагноз устанавливается только по положительным результатам лечения. В тех случаях, когда излечить инфекцию не удается, диагноз звучит как вариабельная гипогаммаглобулинемия. Может проявляться бактериальной рецидивирующей инфекцией, интоксикацией, синдромом хронической усталости, аллергией. Характерны рецидивирующие инфекции дыхательных путей. Снижение IgG. Описаны при дефицитах IgG атаксия-телеангиэктазия и серповидно-клеточная анемия. Лечение заключается в назначении этиотропной терапии с быстрым подключением индометацина (взрослым - также назначается циметидин). На фоне продолжающейся десупрессии вводят иммуноглобулины в дозах насыщения. После введения иммуноглобулинов назначают иммуностимуляторы. Такой порядок введения обеспечивает синтез антител к тем возбудителям, с которыми вступил в иммунный комплекс введенный иммуноглобулин. При назначении иммуностимуляции назначают овсяные каши, что гарантирует поступление в организм белка, необходимого для синтеза антител. Овсяные каши, как и другие злаковые, противопоказаны при глютеновой энтеропатии, герпетиформном дерматите Дюринга, нефропатии, связанной с непереносимостью глиадина.

При лимфоаденопатии, гиперплазии миндалин, лимфоцитозе, тимомегалии рекомендуется в процессе всего лечения назначать больному глицирам или отвар корней солодки голой, что позволяет снять лимфопролиферативные проявления, признаки хронической надпочечниковой недостаточности, разобранные нами выше.

 

Неспецифическая гистамин-индуцированная супрессия синтеза IgG

Воздействие гистамина, который подавляет клетки, воздействуя на их Н2-рецептор к гистамину приводит к подавлению продукции иммуноглобулинов. Одной из причин является частое злоупотребление Н1-блокаторами (антигистаминными препаратами). Назначая димедрол, мы блокируем Н1-рецетор, через который гистамин активирует иммунокомпетентные клетки. Остающийся свободным тормозной Н2-рецептор подвергается воздействию гистамина. Это тормозит иммунный ответ. Поэтому димедрол снижает лихорадку, боль, воспаление, т.е. подавляет ответ на инфекцию. Поэтому мы против распространенной рекомендации при всех инфекционных заболеваниях применять димедрол. Его можно применять только при аллергических реакциях на фоне инфекций и то с осторожностью. Часто комбинируется с другими видами супрессии. Клиника дефицита IgG, которая развилась на фоне повышенной продукции гистамина (аллергия, гиперсекреция желудочного сока, паразитарные инвазии, гельминтозы и т.п.). Излечение приводит к нормализации иммунологического статуса. Диагноз устанавливается только по положительным результатам лечения указанных выше состояний, особенно если уровень IgG повысился после назначения циметидина. Может проявляться бактериальной рецидивирующей инфекцией, интоксикацией, синдромом хронической усталости, аллергией. Характерны рецидивирующие инфекции дыхательных путей. Аллергического характера расстройства. Гиперсекреция желудочного сока. Паразитарные инвазии и гельминтозы. Описаны при дефицитах IgG атаксия-телеангиэктазия и серповидно-клеточная анемия. Эозинофилия постоянная, периодическая или эпизодическая. Повышенная секреторная активность желудка. Находки гельминтов и простейших. Повышенный уровень IgE или IgE-антител. Лечение заключается в назначении этиотропной терапии (при инфекционной аллергии) или коррекции аллергических состояний, лечении гельминтозов, паразитозов. Только на фоне выраженного эффекта противоаллергической терапии, чтобы не спровоцировать аллергические реакции, назначается индометацин внутрь и при кожных поражениях - индометациновая мазь (взрослым - также назначается - циметидин). На фоне продолжающейся десупрессии вводят иммуноглобулины в дозах насыщения. После введения иммуноглобулинов назначают иммуностимуляторы. Такой порядок введения обеспечивает синтез антител IgG-класса к тем аллергенам, с которыми вступил в иммунный комплекс введенный иммуноглобулин. Не следует вводить иммуноглобулины в иммунокомплексной стадии непереносимости клейковины злаковых. При лимфоаденопатии, гиперплазии миндалин, лимфоцитозе, тимомегалии рекомендуется в процессе всего лечения назначать больному глицирам или отвар корней солодки голой, что позволяет снять лимфопролиферативные проявления, признаки хронической надпочечниковой недостаточности, подавить преимущественную активацию супрессоров за счет стимуляции выработки глюкокортикостероидов.

 

Неспецифическая простагландининдуцированная супрессия синтеза IgG

Повышенная выработка простагландина Е2 при воспалительных реакциях. В свою очередь, простагландин активирует супрессию. Часто комбинируется с другими видами супрессии. Снижение уровня IgG. Назначение препаратов, понижающих синтез ПГЕ2, нормализует иммунный статус. Наиболее выраженный эффект дает назначение индометацина и иммуноглобулинов в дозе насыщения. Может проявляться бактериальной рецидивирующей инфекцией, интоксикацией, синдромом хронической усталости, аллергией. Характерны рецидивирующие инфекции дыхательных путей. Обычно длительный субфебрилитет или гиперемия и боль в очагах инфекции, возможна диарея или неустойчивый характер стула. Описаны при дефицитах IgG атаксия-телеангиэктазия и серповидно-клеточная анемия. Лечение заключается в предварительном назначении этиотропной терапии, если в этом есть необходимость. Основное в лечении десупрессия индометацином с постепенным повышением доз и кратности его введения до нормализации температуры при лихорадке или стула при диарее. Взрослым также назначается циметидин. На фоне продолжающейся десупрессии вводят иммуноглобулины в дозах насыщения, если не отмечается подъема концентрации иммуноглобулинов. После введения иммуноглобулинов (или без их введения) назначают иммуностимуляторы на фоне продолжающегося приема индометацина.Такой порядок лечения наиболее надежно обеспечивает снятие простагландинового механизма супрессии и стимуляцию синтеза необходимых антител. При лимфоаденопатии, гиперплазии миндалин, лимфоцитозе, тимомегалии рекомендуется в процессе всего лечения назначать больному глицирам или отвар корней солодки голой, что позволяет снять лимфопролиферативные проявления, признаки хронической надпочечниковой недостаточности.

 

Гуморальные иммунодефициты, обусловленные гиперкатаболизмом белков. Семейная идиопатическая гиперкатаболическая форма гипопротеинемии

Наследственно обусловленный гиперкатаболизм белков. Гуморальные иммунодефициты. Снижение уровня иммуноглобулинов класса G при нормальном или повышенном содержании IgA и IgM. Гипопротеинемические отеки. Снижение уровней альбуминов и глобулинов. Признаки потери белков через кишечник или почки отсутствуют и каналы потери протеинов не установлены. Лечение не разработано. Заместительная терапия иммуноглобулинами может вызвать временное улучшение, но существует опасность анафилактической (точнее антиглобулиновой) реакции, если гиперкатаболизм обусловлен антииммуноглобулинами. Лечение сводится к антибактериальной терапии, введении альбуминов и глобулинов, если пробы на переносимость нормальные.

 

Мышечная дистрофия (Myasthenia gravis)

Доминантный по типу наследования гиперкатаболизм IgG. Показано было снижение периода полураспада IgG до 11,4 дня (норма-23). Гуморальные иммунодефициты. Снижение уровня IgG при сохранении в норме концентрации IgA, IgM. Мышечная слабость, упадок сил, миотония, облысение, катаракта, атрофия яичка, нарушение обме-на веществ и изменения в ЭКГ. Снижение уровня глобулинов. Признаков потерь белков через кишечник или почки нет. Лечение то же, что и в состоянии указанном выше. Иногда применяют тимэктомию с последующим замещением препаратами тимуса.

 

Усиленный распад вследствие образования агрегатов Ig

Гиперкатаболизм Ig cвязан с гиперпродукцией антител, способных образовывать агрегаты с Ig. Гуморальные иммунодефициты. Снижение уровней иммуноглобулинов. При взятии сыворотки крови она по мере охлаждения может образовывать гель, связанный с агрегацией Ig. Нарушение микроциркуляции. Холодовая крапивница. Повышенная вязкость крови до образования криогеля. Лаборанты должны об этом извещать врача! Временное улучшение дает плазмаферез, но его необходимо проводить с учетом введения донорской плазмы и других растворов при температуре не ниже 38-39°С. Радикальный подход заключается в попытке подавления продукции антител, способных образовывать агрегаты с Ig. Ввиду редкой встречаемости данной патологии, основная надежда на диагностику которой возлагается на лаборантов, такие терапевтические подходы не отработаны.

 

Иммунодефициты при хронической Эпштейн-Барр вирусной инфекции

ЭБВ-инфекция (вирус инфекционного мононуклеоза). Вирус инфицирует В‑лимфоциты, а цитотоксические клетки уничтожают инфицированные клетки. Антитела от носителей ЭБ-вируса активируют цитотоксические реакции. Гуморальный дефицит, развивающийся на фоне острой или хронической инфекции. В случае хронической ЭБВ-инфекции имеют место и нарушения клеточного иммунитета, обусловленные специфической антигениндуцированной супрессией. Снижение уровней IgG и IgM, при острых состояниях повышается титр антител к эритроцитам барана (реакция Пауль-Буннеля) и эритроцитам лошади (реакция Гоффа-Бауэра), как следствие синтеза перекрестно-реагирующих антител к антигену Форсмана, имеющегося и у эритроцитов и у возбудителя. Однако наибольшую чувствительность имеет реакция Томчика, которая ставится с эритроцитами быка, предварительно обработанные трипсином. Последний обнажает на эритроците перекрестно-реагирующий антиген с ЭБВ. Чаще всего в высоких титрах реакция выпадает на 2 неделе болезни, а с 3 недели титры антител падают. Диагностическими являются титры 1:48 и выше. Диагностическое значение имеет и обнаружение IgM-антител к ЭБВ. Увеличение миндалин, подчелюстных и других групп лимфоузлов, лихорадка. При хронических состояниях - увеличение лимфоузлов, миндалин, синдром “хронической усталости”, может быть субфебрилитет, ускорение СОЭ, артралгии, миалгии. Атипичные мононуклеарные клетки в крови при острой инфекции. При хронической инфекции в крови может быть более 5% лимфоцитов с увеличенной цитоплазмой (плазмоциты). Лечение. Эффективных этиотропных препаратов нет. Острое заболевание протекает доброкачественно. Лечение симптоматическое. Реабилитация больных с хронической инфекцией ввиду отсутствия эффективных этиотропных препаратов представляет серьезные трудности и сводится к общим оздоровительным мероприятиям, назначению адоптогенов, особенно отвара корней солодки голой, симптоматической терапии.

 

Болезнь Duncan (гипогаммаглобулинемия+В-клеточная лимфома, сцепленные с полом на фоне хронической Эпштейн-Барр вирусной инфекции

Наследуемый по рецессивному типу иммунодефицит, сцепленный с полом. Болеют лица мужского пола. Ассоциируется с ЭБВ-инфекцией в виде острой или хронической формы инфекционного мононуклеоза. В семье у лиц мужского пола отмечаются аналогичные заболевания. До инфицирования ЭБВ лица с данной патологией практически здоровы. Гуморальный дефицит, развивается на фоне острой или хронической инфекции. В случае хронической ЭБВ-инфекции имеют место и нарушения клеточного иммунитета, обусловленные специфической антигениндуцированной супрессией. Массивная В-клеточная пролиферация, вызванная ЭБВ, приводит к дисфункции жизненно важных органов (например, печени), развивается В-клеточная лимфома. Снижение уровней IgG на фоне поликлональной активации В‑клеток. Продукция антител к антигену ядра ЭБВ значительно снижена, в то время как уровень антител к капсулярному (капсид) антигену вируса в ряде случаев превышает норму. Другие вирусные заболевания протекают без указанных отклонений. В-клетки инфицируются, так как на их клеточной мембране содержится рецептор к ЭБВ. Количество Т- и В‑лимфоцитов может быть в пределах нормы. Пролиферативный ответ лимфоцитов на митогены соответствует норме. Снижен цитотоксический ответ против В-клеточной лимфомы. При данном состоянии по сравнении с предыдущим больше нарушения клеточного иммунитета. Апластическая анемия, нейтропения. Лечение как в состоянии описанном выше. При подозрении на лимфому необходимо обследование у онкологов.

 

Врожденная пангипоиммуноглобулинемия (агаммаглобулинемия), сцепленная с Х-хромосомой (болезнь Брутона)

Наследование сцепленное с Х-хромосомой (болезнь Брутона), аутосомно-рецессивное и “спорадические” формы. Патогенетически пангипоиммуноглобулинемия обусловлена эндогенным дефектом созревания предшественников В‑клеток в В‑лимфоциты. Болеют мальчики. Обусловливают этот дефицит дефект гена btk, лежащего в длинном плече хромосомы Xq 213-22 и контролирующего синтез особой тирозинкиназы (И.Б.Резник и соавторы, 1998а). Чтобы заболела девочка, она должна быть гомозиготной по данному признаку. В таком случае отец будет болеть болезнью Брутона, а мать будет гетерозиготной по данному признаку без клинических проявлений. Выраженный гуморальный иммунодефицит, развивающийся обычно во второй половине первого года жизни. Болеют мальчики. Ассоциируются с иммунодефицитом артриты, склеродермия и дерматомиозит. Резко снижена резистентность к условно-патогенной бактериям и грибам, резистентность к вирусам, кроме вируса полиомиелита не нарушена. Развиваются гнойно-воспалительные заболевания слизистых оболочек, кожных покровов и паренхиматозных органов. Характерны отиты, пневмонии. В лимфоидных органах не находят плазматических клеток. С присоединением дефекта фагоцитов характерны сепсис, септические артриты. Клеточная иммунная защита сохранена. Снижение уровней всех классов иммуноглобулинов (пангипоиммуноглобулинемия) или полное их отсутствие (агаммаглобулинемия). Суммарно уровень иммуноглобулинов всех классов ниже 4 г/л, но обычно уровень IgG снижен примерно в 10 раз, IgA и IgM - в 100 раз по сравнению с нормой. При повторных исследованиях стабильно снижено содержание В‑лимфоцитов (ниже 5% от всех лимфоцитов) или В-клетки не выявляются. Гипогаммаглобулинемия c содержанием гамма-глобулинов в сыворотке крови менее 1%. Введение иммуноглобулинов обрывает клинические проявления иммунодефицита, у больного проходят бактериальные инфекции, но через некоторое время (чаще через 2 недели), соответственно распаду иммуноглобулинов вновь появляются клинические проявления бактериальных инфекций. Необходимо отработать дозу насыщения (1-3 мл/кг массы тела), которые обрывают клинику бактериальных инфекций. Иммуноглобулины вводятся внутривенно или внутримышечно. Внутримышечно в 1 инъекционную точку вводится 5-6 мл до 3 раз в день. Ребенку с массой тела 36 кг, таким образом, придется сделать всего 6 инъекций за 2 дня или больше при необходимости, если эффекта от лечения еще не отмечается. Затем иммуноглобулин вводится в половинной или четвертной дозе с интервалами 1-2 недели добиваясь прекращения инфекционных проявлений. Уровень иммуноглобулинов перед инъекцией следующей дозы не должен опускаться ниже 3,5-4 г/л. Последующее профилактическое введение иммуноглобулинов может применяться в течение жизни. Концентрация иммуноглобулинов в крови в случае вторичной иммунологической недостаточности с гипогаммаглобулинемией на фоне такой профилактики может постепенно возвратиться в норме. Особенно часто это приходится наблюдать у больных, получавших иммуноглобулин на фоне индометацина, что позволяет исключить врожденный характер пангипо-иммуноглобулинемии.

 

Врожденная пангипоиммуноглобулинемия (агаммаглобулинемия), сцепленная с Х-хромосомой с дефицитом гормона роста

Наследование сцепленное с Х-хромосомой. Болеют мальчики. Ген, ответственный за выработку гормона роста, локализуется в 17 хромосоме, где не обнаружено иммунологически значимых генов. Тем не менее известен синергизм гормона тимуса - тимозина и соматотропного гормона. Выраженный гуморальный иммунодефицит, развивающийся обычно во второй половине первого года жизни. Снижение уровней всех классов иммуноглобулинов или их отсутствие. Суммарная концентрация иммуноглобулинов ниже 4 г/л. В‑лимфоцитов меньше 5% от всех лимфоцитов или они не выявляются. Карликовый рост. Требуется введение иммуноглобулинов и соматотропина (пока есть зоны роста в костях) в виде постоянной заместительной терапии.

 

Врожденная пангипоиммуноглобулинемия (агаммаглобулинемия), с аутосомно-рецессивным типом наследования (швейцарская агаммаглобулинемия)

Наследование аутосомно-рецессивное, но генетическая картина явно неоднородная. При выраженном гуморальном дефиците ее описывают как швейцарскую агаммаглобулинемия. При преобладании клеточных дефектов ее относят к комбинированным дефектам с преимущественным проявлением болезни в нарушении клеточного иммунного ответа. Тяжелые формы связывают с трансплацентарным переносом иммунокомпетентных клеток от матери к плоду и развитием реакции трансплантат против хозяина. Выраженный гуморальный и клеточный иммунодефицит, проявляющийся обычно не позднее 6 месяца жизни. Характерны прогрессирующие бактериальные и вирусные инфекции, хронический гастроэнтерит, синдром нарушенного кишечного всасывания, кандидозы, легочные инфекции, гипотрофия. Дети погибают в первые 1-2 года. Ассоциируются с иммунодефицитом артриты, склеродермия и дерматомиозит. При рентгенологическом обследовании часто отсутствует тень тимуса. Отсутствуют реакции ГЗТ. Матери и отцы, которые являются носителями дефекта остаются здоровыми. При умеренном снижении гуморального иммунитета данную патологию могут относить к дефектам с преимущественным поражением клеточного иммунитета. Первыми признаками служат кореподобная экзантема и дрожжеподобные высыпания на слизистых оболочках, желудочно-кишечные растройства и пневмония. Лимфатическая ткань атрофируется и замещается фиброзной соединительной тканью. Снижение уровней всех классов иммуноглобулинов или их отсутствие. Имеется лишь небольшое количество IgG и обычно совсем нет IgA и IgM. Содержание Т‑лимфоцитов резко снижено или они не определяются. Количество В‑лимфоцитов может быть в норме, но они не способны секретировать иммуноглобулины. При стимуляции ФГА не трансформируются. Гипогаммаглобулинемия, лимфопения. Требуется введение иммуноглобулинов в дозах насыщения в виде постоянной заместительной терапии.

 

Аутосомно-рецессивная гипогаммаглобулинемия взрослых

Опубликовано несколько случаев прогрессивного развития гипогаммаглобулинемий у лиц старше 40 лет с аутосомно-рецес-сивным типом наследования. Обращаем внимание на то, что нас-ледственные заболевания могут проявляться достаточно поздно.

Гипогаммаглобулинемия с доброкачественной фолликулярной лимфобластомой

При данном заболевании наблюдается гиперплазия зародышевых центров лимфатических узлов и селезенки, включая признаки фолликулярной лимфобластной лимфомы. В отдельных случаях сообщают о сравнительно позднем развитии злокачественных новообразований. Имеет место гуморальный иммунодефицит со снижением резистентности к бактериальным инфекциям, резистентность к вирусным инфекциям нарушается реже. При этом заболевании отмечается нарушение синтеза иммуноглобулинов при усиленной клеточной пролиферации. Причинно-следственные связи при данной патологии неясны.

 

Дефицит IgG, IgA и IgE при гиперпродукции IgM

Наследование аутосомно-рецессивное. Сцеплен с Х-хромосомой. Выраженный гуморальный иммунодефицит, развивающийся обычно во второй половине первого года жизни. Пангипоиимуноглобулинемия часто проявляется с прекращением кормления грудью. Регистрируется повышение бактериальных инфекций дыхательных и пищеварительных путей, нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, гиперплазия лимфоузлов, гепатоспленомегалия. Вследствие гиперпродукции IgM наблюдаются лимфопролиферативные проявления, которые через несколько лет переходят в злокачественные лимфопролиферативные состояния. Это более неблагоприятный тип гуморальной иммунологической недостаточности, чем гипогаммаглобулинемия. У больных выявлена точечная мутация в гене, кодирующем синтез сывороточного gp 39 (ген CD40L) с заменой глицина на глутаминовую кислоты, триптофана на аргинин и валина на аланин (И.Б.Резник и соавт., 1998б). Обусловлен дефектом переключения В‑клеток с синтеза IgM на IgG. Снижение уровней IgG, IgA и IgE при гиперпродукции IgM и повышении концентрации IgD. Суммарная концентрация IgG и IgA ниже 3 г/л. Количество В‑лимфоцитов, продуцирующих IgM в норме, а В‑лимфоциты, синтезирующие IgG и IgA, не определяются или их количество резко снижено. Ложное повышение IgM обусловлено распадом молекулы пентамера на мономеры и в этом случае лимфоаденопатии не наблюдается. Требуется введение иммуноглобулинов в дозах насыщения в виде постоянной заместительной терапии. Но вначале для исключения вторичной недостаточности, обусловленной недостаточным хелпингом, необходимо назначить этиотропное лечение с учетом этиологии моноинфекций, а затем иммуноглобулинов в дозах насыщения на фоне назначения индометацина и отвара солодки голой. Последние препараты назначаются за 1-3 дня до начала введения иммуноглобулинов и даются в течение 5-7 дней после последней инъекции иммуноглобулинов. Под нашим наблюдением находился один ребенок с данной патологией, у которого заболевание характеризовалось диареей, дефицитом IgG и IgA при гиперпродукции IgM, лимфоаденопатией, лимфоцитозом. Заболевание проявилось при прекращении кормления грудью. Назначение молозива оборвало клинику болезни. Прекращение кормления грудным женским молоком привело к рецидиву болезни. Парентеральное введение иммуноглобулинов обрывает клинику инфекционного синдрома, но длительную постоянную реабилитацию больного с периодическим введением иммуноглобулинов мы не смогли продолжить по вине родителей. Мы предполагаем, что если постоянно вводить достаточные дозы иммуноглобулинов, то можно снять гиперпродукцию IgM и опасность развития лимфопролиферативных состояний.

 

Болезнь Giedion-Scheidegger

Причины неизвестны. Может отсутствовать ответ на определенные антигены, но в основном больные с данным дефектом резистентны к инфекционным заболеваниям. Дефицит IgM и IgA, тогда как концентрация IgG нормальна или несколько снижена. Достаточно высокая резистентность к инфекциям показывает, что IgG может в основном компенсировать дефицит IgM и IgA и взять на себя их функцию. Необходимо проведение индивидуальной реабилитации с повышением резистентности к инфекционным агентам, к которым снижена сопротивляемость организма больного, усиление мероприятий по ограждению больного от контактов с источниками данных инфекций, если это возможно.

 

Синдром Блума

Аутосомно-рецессивное наследование. Клиника гуморального иммунодефицита. Высокая частота злокачественных новообразований. Снижено содержание иммуноглобулинов. Лимфоциты отвечают на ФГА, но не на митоген лаконоса. Карликовый рост, фотосенситивность кожи. Частые хромосомные аберрации, возможно, как результат нарушения репарации ДНК. Кроме того, фибробласты вырабатывают бластогенный фактор, который приводит к хромосомным поломкам в нормальных клетках. Лечение не разработано.

 

Синдром Леша-Нихема

Дефект фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы, который приводит к накоплению в организме пуринов. Участие фермента в пуриновом обмене имеет важное значение для дифференцировки и функциональной активности В‑лимфоцитов. Поскольку пурины являются соединением в состав которого входят имидазольное и пиримидиновое кольцо, не следует пытаться корригировать гуморальные иммунодефициты производными имидазола (левамизол, дибазол и др.) и пиримидинов (метилурацил, пентоксил), а также производными пуринов (нуклеинат натрия, дрожжи, АТФ), если нет уверенности, что гуморальный иммунодефицит не имеет данный этиопатогенез. Гуморальный иммунодефицит. Клеточный иммунитет не страдает. Снижены концентрация IgG, количество В‑клеток и ответ стимулированных лимфоцитов на митоген лаконоса. Подагра. Ксантинурия. Ураты в моче (запрет мясной пищи). Мочевая кислота в сыворотке. Самое главное в лечение диета и подбор средств, растворяющих соли. Лечение подагры и ксантинурии. Оздоровительные мероприятия. Лечение хронических инфекций. Нам приходилось лечить больных с признаками, напоминающими мочекислый диатез, подагру, но санация хронических очагов инфекций и индивидуальная иммунопрофилактика указанных инфекций приводила к исчезновению признаков болезни.

 

Нарушения иммунитета при гипопротеинемии

Недостаточное питание, заболевания кишечника, нефротический синдром, лимфангиэктазия кишечника, потери белка при ожоговой болезни, эксфолиативном дерматите, ферментопатии. Снижение преимущественно гуморального иммунитета, может снижаться активность комплемента и фагоцитоза. При лимфангэктазии кишечника, нарушение барьерной функции эпителия, выраженное снижение клеточного иммунитета. Лабораторные иммунологические тесты. Снижение IgG,IgA,IgM и лимфоцитов при лимфангэктазии, реже снижение активности комплемента. Гипопротеинемия, отеки. Характерен спруподобный синдром, фолликулярная и нодуллярная гипер- и гиполазия лимфоидной ткани кишечника. При гиперплазии в определенной степени компенсируется иммунный дефект и нет признаков кишечных инфекций, но повышается частота злокачественных новообразований кишечника. Пролиферативный ответ, направленный на компенсацию какого-либо дефекта через определенное время может привести к трансформации его в злокачественные опухоли той же локализации. Гипопротеинемия, а при лимфангэктазии кишечника - лимфоцитопения. Лечение. Зависит от причины развития гипопротеинемии. При недостаточности питания необходима пища обогащенная белком, овсяная каша, парное коровье молоко, лечебный продукт “Наринэ”. При гломерулонефрите с нефротическим синдромом введение иммуноглобулинов или плазмы не только повышают содержание иммуноглобулинов в крови, но и уменьшают повреждения в почках, потери белка с мочой. В этих целях предпочтительней введение плазмы многорожавших женщин, содержащих больше антилейкоцитарных антител, в то время как для лечения инфекций предпочтительней введение плазмы мужчин, в которой содержится больше антибактериальных антител. При безбелковых отеках целесообразно одновременно с иммуноглобулинами введение альбуминов, чтобы уменьшить диспротеинемию. При ферментопатиях помогает исключение из питания глютена или молочных продуктов.

 

Гипогаммаглобулинемия с тимомой

Этиология неясная. Патогенез связывают с нарушением созревания гемопоэтической стволовой клетки в В‑лимфоциты-предшественники. Клиника гуморального иммунодефицита. Непостоянно бывают проявления клеточной иммунологической недостаточности. Выявляется увеличенная тень вилочковой железы при рентгенографии грудной клетки. Соответственно увеличен кардиотимикоторакальный индекс (КТТИ). При явном преобладании признаков клеточной недостаточности диагностируется синдром Гуда. Снижено содержание IgG, IgA и IgM. Количество В‑лимфоцитов снижено. Ассоциируется с иммунодефицитом гипопластическая анемия. Гипопластическая анемия часто прекращается после тимэктомии, но не гипогаммаглобулинемия. Ввиду этого после тимэктомии требуется проведение постоянной заместительной терапии иммуноглобулинами и тимоптином.

 

Вариабельная гипогамаглобулинемия

Этиология неясная. Клиника гуморального иммунодефицита, которая может развиваться в различные возрастные периоды. Десупрессирующее лечение неэффективно или не производилось. Снижено содержание IgG и IgA при нормальном или сниженном уровне IgM. Количество В‑лимфоцитов, по крайней мере, в некоторых анализах выше 5% от всех лимфоцитов. Иногда обнаруживается клиника дефицита витамина В12 или непереносимость лактозы. Иногда мегалобластная анемия. Лечение имеет целью установление патогенетического механизма. При эффекте того или иного лечения диагноз вариабельной гипо-гаммаглобулинемии сменяют на другой. Иногда корригирует иммунитет назначение витамина В12 при признаках его дефицита. При сниженной продукции ИЛ-6 (нет склонности к лихорадочным реакциям при вирусных инфекциях + нет увеличения лимфоузлов при заболеваниях, для которых характерно наличие лимфоаденопатии, + наличие В-лимфоцитопении с гипогаммаглобулинемией) показано применение индуктора эндогенного интерферона, полученного из бруцелл, который вызывает поликлональную активацию В-клеток.

 

Транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия

Связана с элиминацией материнских антител из кровеносного русла ребенка в связи с их потреблением, распадом, утилизацией, назначением гемодеза и замедленной дифференцировкой Т‑хелперов. Отрицательный пик гипогаммаглобулинемии приходится на 3-6 месяц жизни ребенка. Падение концентрации иммуноглобулинов ниже 2 г/л закономерно проявляются бактериальными инфекциями. Падение концентрации иммуноглобулинов всех классов ниже 4 г/л может оказаться временным физиологическим явлением без присоединения инфекций. При такой же концентрации иммуноглобулинов и симптомах гуморальной иммунологической недостаточности ребенку диагностируют пангипоиммуноглобулинемию и проводят заместительную терапию. У новорожденного уровень IgG обычно такой же, как у матери, но может быть даже выше.Если у матери агаммаглобулинемия, то у ребенка нельзя обнаружить IgG. Выраженный гуморальный иммунодефицит, развивающийся как в раннем детском возрасте, так и во второй половине первого года жизни при наличии клиники и физиологическое состояние при отсутствии признаков гуморальной недостаточности. Пангипоиммуноглобулинемия часто проявляется с прекращением кормления грудью. IgM в пределах нормы или наблюдается его гиперпродукция. Снижение уровней IgG и IgA при нормальной концентрации или гиперпродукции IgM. Суммарная концентрация IgG и IgA ниже 3 г/л. Количество В‑лимфоцитов в норме. Требуется введение иммуноглобулинов в дозах насыщения в виде временной заместительной терапии при наличии клиники гуморальной недостаточности. Гемодез элиминирует материнские антитела из кровотока ребенка и обезоруживает его в отношении инфекционных агентов. Если ребенку все же вводился гемодез необходимо через 8 часов начать введение иммуноглобулинов и поднять суммарную концентрацию иммуноглобулинов, чтобы она была не ниже 3,5-4 г/л. Если гипогаммаглобулинемия физиологична и временна, т.е. ребенок не болеет, то ее не корригируют.

 

Cпецифическая антиген-индуцированная супрессия гуморального иммунного ответа (Дефицит антител при нормо- или гипергаммаглобулинемии)

Длительное воздействие инфекционного агента стимулирует супрессию. Клиника хронической бактериальной моноинфекции или вирусной инфекции с синдромом хронической усталости. Излечение моноинфекции приводит к нормализации иммунологического статуса. Не определяются или снижены титры антител к выявленному возбудителю на фоне нормальной или повышенной концентрации иммуноглобулинов всех классов. Лечение заключается в назначении этиотропного лечения с быстрым подключением индометацина (взрослым - также назначается циметидин). На фоне продолжающейся десупрессии вводят иммуноглобулины в дозах насыщения. После введения иммуноглобулинов назначают иммуностимуляторы. Такой порядок введения обеспечивает синтез антител к тем возбудителям, с которыми вступил в иммунный комплекс введенный иммуноглобулин. При лимфоаденопатии, гиперплазии миндалин, лимфоцитозе, тимомегалии рекомендуется в процессе всего лечения назначать больному глицирам или отвар корней солодки голой, что позволяет снять лимфопролиферативные проявления, признаки хронической надпочечниковой недостаточности.

 

Неспецифическая антиген-индуцированная супрессия гуморального иммунного ответа

Длительное воздействие инфекционных или паразитарных агентов, которые стимулируют супрессию. Паразитарная инвазия сочетается обязательно с гистамининдуцированной супрессией. Клиника гуморального иммунодефицита, которая развилась на фоне хронической моноинфекции. Излечение моноинфекции приводит к нормализации иммунологического статуса. Диагноз устанавливается только по положительным результатам лечения. В тех случаях, когда излечить инфекцию не удается, диагноз звучит как вариабельная гипоиммуноглобулинемия. Снижены уровни IgG и IgA при нормальном или сниженном - IgM. Функциональные пробы не-достаточно информативны. Лечение заключается в назначении этиотропного лечения с быстрым подключением индометацина (взрослым - также назначается циметидин). На фоне продолжающейся десупрессии вводят иммуноглобулины в дозах насыщения. После введения иммуноглобулинов назначают иммуностимуляторы на фоне продолжающейся десупрессирующей терапии. Такой порядок введения обеспечивает синтез антител к тем возбудителям, с которыми вступил в иммунный комплекс введенный иммуноглобулин. При лимфоаденопатии, гиперплазии миндалин, лимфоцитозе, тимомегалии рекомендуется в процессе всего лечения назначать больному глицирам или отвар корней солодки голой, что позволяет снять лимфопролиферативные проявления, признаки хронической надпочечниковой недостаточности, разобранные нами выше. После указанных мероприятий проводят иммунопрофилактику с применением адоптогенов, иммуностимуляторов.

 

Неспецифическая гистамин-индуцированная супрессия гуморального иммунного ответа

Аллергическое реагирование на тот или иной фактор в результате чего гистамин активирует неспецифическую супрессию. Клиника гуморального иммунодефици-та, которая сформировалась на фоне длительно существующего аллергического состояния. Диагноз подтверждается в том случае, если вместе с устранением аллергии и/или при назначении циметидина повышается уровень иммуноглобулинов. Снижение уровней IgG и IgA. Функциональные методы малоинформативны. Аллергического характера расстройства. Повышенная секреторная активность желудка. Самый главный критерий - это повышение концентрации иммуноглобулинов после назначения циметидина. У больного может не быть явных признаков аллергии, гиперсекреции желудочного сока, обусловленной гистамином, паразитарных инвазий и гельминтозов, эозинофилии, но эффективность применения циметидина, что особенно часто наблюдается у взрослых больных с гипогаммаглобулинемией, позволяет выявить конкретный патофизиологический механизм возникновения гипогаммаглобулинемии. Эозинофилия постоянная, периодическая или эпизодическая. Повышенная секреторная актив-ность желудка. Находки гельминтов и простейших. Повышенный уровень IgE или IgE-антител. Например, эффективное лечение экземы, вызванной гиперпродукцией IgE к золотистому стафилококку приводит после назначения циметидина и к исчезновению склонности к частым ОРВИ с бактериальными осложнениями. В таких случаях выявляется специфическая супрессия (стафилококковая инфекция) и неспецифическая иммуносупрессия (частые полиинфекции). Лечение заключается в назначении этиотропного лечения (при инфекционной аллергии) или лечении аллергических состояний, гельминтозов, паразитозов. Только на фоне выраженного эффекта противоаллергической терапии, чтобы не спровоцировать аллергические реакции, назначается индометацин внутрь и при кожных поражениях - индометациновая мазь (взрослым - также назначается - циметидин). На фоне продолжающейся десупрессии вводят иммуноглобулины в дозах насыщения. После введения иммуноглобулинов назначают иммуностимуляторы. Такой порядок введения обеспечивает синтез антител IgG-класса к тем аллергенам, с которыми вступил в иммунный комплекс введенный иммуноглобулин. При лимфоаденопатии, гиперплазии миндалин, лимфоцитозе, тимомегалии рекомендуется в процессе всего лечения назначать больному глицирам или отвар корней солодки голой, что позволяет снять лимфопролиферативные проявления, признаки хронической надпочечниковой недостаточности. После указанных мероприятий проводят иммунопрофилактику с применением адоптогенов, иммуностимуляторов. При частых ОРВИ иммунопрофилактика сводится к поочередному 1 раз в неделю введению интраназально продигиозана (пирогенала) и/или препаратов тимуса (тимоптин, тимоген, тактивин). Нами отмечено, что для профилактики ангин эффективен жень-шень, но только у смуглолицых пациентов. Поэтому, вероятно, жень-шень пользуется значительно большей популярностью на востоке, чем на западе.

 

Неспецифическая простагландин-индуцированная супрессия гуморального иммунного ответа

Повышенная выработка простагландина Е2 при воспалительных реакциях. В свою очередь простагландин активирует иммуносупрессию. Снижение уровней IgG и IgA. Назначение препаратов, понижающих синтез ПГЕ2, нормализует иммунный статус. Снижение уровней IgG и IgA. Обычно длительный субфебрилитет или гиперемия и боль в очагах инфекции. Возможна диарея или неустойчивый характер стула. Лечение заключается в предварительном назначении этиотропного терапии, если в этом есть необходимость. Основное в лечении десупрессия индометацином с постепенным повышением доз и кратности его введения до нормализации температуры при лихорадке или стула при диарее. Взрослым также назначается циметидин. На фоне продолжающейся десупрессии вводят иммуноглобулины в дозах насыщения, если не отмечается подъема концентрации иммуноглобулинов. После введения иммуноглобулинов (или без их введения) назначают иммуностимуляторы на фоне продолжающегося приема индометацина. Такой порядок лечения наиболее надежно обеспечивает снятие простагландинового механизма супрессии и стимуляцию синтеза необходимых антител. При лимфоаденопатии, гиперплазии миндалин, лимфоцитозе, тимомегалии рекомендуется в процессе всего лечения назначать больному глицирам или отвар корней солодки голой, что позволяет снять лимфопролиферативные проявления, признаки хронической надпочечниковой недостаточности. После указанных мероприятий проводят иммунопрофилактику с применением адоптогенов, иммуностимуляторов, индометацина обычно по 1 таблетке в день по мере необходимости (эпизод ОРВИ, головные боли, переохлаждение и т.п.).

 

Гипогаммаглобулинемия при дефиците транскобаламина

Болезнь Аддисона-Бирмера, хронические гастриты, энтериты, неполноценное питание. Нарушение транспорта витамина В12 с нарушением пролиферации и дифференцировки может наследоваться по аутосомно-рецессивному пути. Гуморальный иммунодефицит. Может страдать фагоцитоз. Снижено содержание иммуноглобулинов. Количество В‑лимфоцитов в пределах нормы. Гипопластическая анемия. Иммунодефицит может быть следствием перенесенной в раннем детском возрасте мегалобластической анемии. При назначении витамина В12 в больших дозах корригируется анемия и гипогаммаглобулинемия, так как оба состояния В12-зависимы. Лечение основного заболевания в сочетании с введением витамина В12. При наличии в момент лечения бактериальных инфекций необходимо введение иммуноглобулинов и назначение иммуностимуляторов. Иммуностимуляторы (препараты тимуса, натрия нуклеинат и другие) следует вводить после полученного эффекта от лечения основного заболевания и введения витамина В12.

 

Дефицит магния

Причины разнообразны и невыяснены. Снижение гуморального иммунитета. Снижение IgG и IgM. Расстройства напоминающие тетанию при нормальном уровне кальция. Проходят при назначении сульфата магния. У больных могут сочетаться дефицит магния и кальция. Подобный синдром описан у больных со СПИДом, что позволило авторам рекомендовать контроль уровня кальция и магния в крови больных СПИДом. Снижено содержание магния в крови. Лечение. Электрофорез 5% раствора сульфата магния, парентеральное введение 20-25% раствора магния сульфата, панангина, пероральный прием аспаркама или панангина.

 

Селективный дефицит IgA

Причины разнообразны. Возможны аутосомно-доминантный и рецессивный типы наследования. Наиболее часто обнаруживают аномалии хромосомы 18, в частности делецию его длинного плеча и другие нарушения. Возможно подавление дифференцировки В‑клеток в IgA-антителообразующие клетки или элиминация синтезированных антител анти-IgA-антителами. Длительный дефицит IgA до возраста 9 месяцев может оказаться вполне физиологическим явлением. Клиника дефицита IgA в виде респираторных и/или кишечных инфекций, поражений слизистых оболочек и атопии, но может и не быть никаких заболеваний при полном отсутствии IgA. В таких случаях, заболевания не происходит по-тому, что мономерный IgM или IgG могут брать на себя функцию IgA. В таких случаях, возможно может идти речь о гиперпродукции мономеров IgM. В последующем могут присоединяться аутоиммунные и системные заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тиреоидит, хронический активный гепатит. Ассоциируется заболевание со стеатореей и синдромом нарушенного всасывания из кишечника. Снижение IgA или его полное отсутствие. У здоровых людей иногда может выявляться селективный дефицит при полном отсутствии (лабораторная находка), но не снижении IgA. У 40% больных с полным отсутствием IgA обнаруживаются анти-IgA-антитела и у них с определенной вероятностью можно ожидать анафилактических реакций на переливание крови, плазмы, введение иммуноглобулинов. Этим антителам уделяется главное внимание в угнетении продукции IgA. У этих же больных несколько реже находят анти-IgG-антитела и в отдельных случаях анти-IgM-антитела. Подавление дифференцировки В‑лимфоцитов в IgA-антителообразующую клетку может происходить за счет “классоспецифичной” супрессии. Лечение сводится к назначению молозива, грудного женского молока, парного коровьего молока, лактоглобулина, чигаина и даже просто иммуноглобулинов перорально при кишечных инфекциях, на слизистые при бактериальных заболеваниях с поражением слизистых. При полном отсутствии IgA парентеральное введение иммуноглобулинов при сохраненной продукции IgG может вести к синтезу анти-IgA-антител и повторное введение иммуноглобулинов через интервал может спровоцировать реакции непереносимости. При глютен-энтеропатии соблюдение диеты без глютена делает процесс обратимым.

Неспецифическая гистамининдуцированная супрессия синтеза IgA

Причина в воздействии гистамина на Н2-рецепторы иммуноцитов, что подавляет иммунный ответ. Клиника дефицита IgA, которая развилась на фоне гиперпродукции гистамина и назначения Н1-блокаторов (антигистаминных препаратов), блокирующих активирующий Н1-рецептор клеток. Излечение приводит к нормализации иммунологического статуса. Диагноз устанавливается только по положительным результатам лечения, особенно с применением циметидина (гистодила). При неэффективности реабилитации необходимо исключить наследственный характер селективного дефицита IgA. Аллергического характера расстройства. Гиперсекреция желудочного сока. Паразитарные инвазии и гельминтозы. Эозинофилия. Повышенный уровень IgE или IgE-антител. Лечение сводится к терапии аллергических заболеваний, паразитозов и гельминтозов, инфекционной аллергии, геликобактериозной инфекции с гиперсекрецией с последующей десупрессией циметидином у взрослых. С заместительной целью в экстренных случаях может быть предварительно назначено молозиво, грудное женское молоко, парное коровье молоко, лактоглобулин, чигаин и даже просто иммуноглобулины перорально при кишечных инфекциях, на слизистые - при бактериальных заболеваниях с поражением слизистых.

 

Неспецифическая простагландин-индуцированная супрессия синтеза IgA

Причина в повышенной выработке простагландина Е2 при воспалительных реакциях. В свою очередь простагландин активирует клетки-супрессоры. Снижение уровня IgA. Назначение препаратов, понижающих синтез ПГЕ2, нормализует иммунный статус. Обычно длительный субфебрилитет или гиперемия и боль в очагах инфекции, возможна диарея или неустойчивый характер стула. Лечение. Нередко достаточно провести курс лечения индометацином или индометацином+иммуноглобулином. С заместительной целью в экстренных случаях может быть предварительно назначено молозиво, грудное женское молоко, парное коровье молоко, лактоглобулин, чигаин и даже просто иммуноглобулины перорально при кишечных инфекциях, на слизистые - при бактериальных заболеваниях с поражением слизистых.

 

Селективная недостаточность секреторного компонента

Селективная недостаточность секреторного компонента имеет те же клинические проявления, что и дефицит IgA. Отличительной особенностью является обнаружение IgA в крови, но не в слюне или секретах, где он быстро разрушается, так как не имеет секреторного компонента. С заместительной целью может быть назначено молозиво, грудное женское молоко, парное коровье молоко, лактоглобулин, чигаин и даже просто иммуноглобулины перорально при кишечных инфекциях, на слизистые при бактериальных заболеваниях с поражением слизистых.

Поликлональная активация синтеза иммуноглобулинов, вследствии гиперпродукции интерлейкина-6

Гиперпродукция ИЛ-6 (b2-интерферона), сопровождается лихорадкой, поликлональной стимуляцией В‑лимфоцитов, приводящей к гиперпродукции иммуноглобулинов против различных инфекций, с которыми человек встречался ранее, увеличением концентрации иммуноглобулинов, гамма-фракции, лимфопролиферативному синдрому (лимфоцитоз, лимфоаденопатия, увеличение миндалин, гепатолиенальный синдром). Данное состояние можно диагностировать, как инфекционный мононуклеоз (при Эпштейн-Барр вирусной инфекции) или мононуклеозоподобный синдром. Активация В‑клеток способны вызывать возбудители, к которым имеется рецептор на поверхности клеточных мембран В‑лимфоцитов (Эпштейн-Барр вирусная инфекция, ВИЧ-инфекция, краснуха, цитомегаловирусная инфекция, аденовирусная инфекция, токсоплазмоз, бруцеллез и другие). При гиперпродукции макрофагами ИЛ-6 (бета-интерферон) возникает лихорадочная реакция, которая не снижается при назначении жаропонижающих средств. Помочь могут средства, снимающие (этиотропная терапия) или подавляющие активность макрофагов (глюкокортикостероиды, коллоидные растворы). Выявление данного состояния позволяет исключить гипердиагностику различных заболеваний. Например, при обследовании беременных на наличие внутриутробных инфекций 40% множественных положительных анализов выпали на один месяц из трех лет наблюдений, связанный со вспышкой аденовирусной инфекции. Правильная интерпретация данных иммуноферментного анализа позволяет избежать прерывания беременности из-за гипердиагностики краснухи, токсоплазмоза, цитомегаловирсной инфекции и т.п. В таких случаях целесообразно параллельное исследование методом ПЦР-диагностики (цепная полимеразная реакция).


Дефекты системы фагоцитоза

Под фагоцитозом понимается способность клеток белой крови поглощать микробы и иные чужеродные или изменённые собственные клетки организма и подвергать их ферментативному разрушению. Система фагоцитоза представлена мононуклеарными и полиморфонуклеарными фагоцитами. К мононуклерным фагоцитам относятся моноциты и тканевые макрофаги, дефекты деятельности которых были рассмотрены выше. Там же упоминались некоторые стороны взаимодействия мононуклеарных и гранулоцитарных фагоцитов. Полиморфонуклеарные фагоциты представлены нейтрофилами, эозинофилами и базофилами. Фагоцитирующие клетки играют важную роль как в защите от разнообразных инфекций, инвазий и опухолей, так и в регуляции иммунного ответа. В этой главе мы разберем в основном дефекты гранулоцитарных (полиморфонуклеарных) фагоцитов, хотя отделение дефектов нейтрофилов от дефектов макрофагов, клеточного и гуморального иммунитета не всегда возможно.

Группа полиморфонуклеарных фагоцитов у человека представлена нейтрофилами, эозинофилами и базофилами. Эозинофилы обладают набором ферментов,способных повреждать различных паразитов. Кроме этого, они активно захватывают гистамин и другие медиаторы аллергии, уменьшая аллергическое реагирование на паразитарную инвазию. В очаг воспаления эозинофилы привлекаются гистамином, лейкотриеном-В4 и другими факторами. Размножение эозинофилов индуцируют Тх-2 посредством ИЛ‑5. Поэтому эозинофильная реакция возможна не только на паразитарную инвазию. Она встречается во всех случаях, когда идет гиперпродукция ИЛ‑5, например при аллергическом ответе на инфекцию. Наиболее выраженная эозинофильная реакция бывает, когда личинки стронгилоидоза или аскарид мигрируют через легкие. В это время необходимо назначать холегон с целью изгнания паразитов из легких в кишечник, но нельзя назначать противогельминтные препараты. Нахождение личинок в легких можно установить только методом электропунктурной диагностики. В это же время тестирование может показать, что противогельминтные препараты не показаны, но когда личинки отмигрируют в кишечник, то вермокс при тестировании уже будет подбираться.

Базофилы играют большую роль в противопаразитарной защите и развитии различных аллергических реакций. Их функции сходны с функциями тучных клеток. На поверхности этих клеток имеется рецептор к Fc‑фрагменту IgE, благодаря чему антитела класса IgE вступают в связь с мембраной этих клеток. При встрече со специфическим антигеном (аллергеном) клетки активируются и высвобождают ряд биологически активных веществ, таких как гистамин, брадикинин, субстанция Р, медленно реагирующая субстанция анафилаксии. В результате возникают местные или общие аллергические проявления немедленного типа. В нормальном организме данного типа реакции необходимы для борьбы с паразитарной инвазией. Паразит окружен валом отечной ткани, в результате нарушения микроциркуляции к нему поступает мало питательных веществ, ощущение зуда заставляет хозяина попытаться удалить паразита механическим путем. Медиаторы аллергии являются мощными привлекающими факторами для эозинофилов.

Самыми важными клетками в системе фагоцитоза являются нейтрофилы. Несмотря на то, что по своей способности к фагоцитозу они заметно уступают макрофагам и моноцитам, они имеют количественное преимущество. Костный мозг обладает способностью вырабатывать огромные количества нейтрофилов. В этом нетрудно убедиться на основе того факта, что каждые 4-10 часов нейтрофилы крови обновляются наполовину, а при острых воспалительных заболеваниях их количество может во много раз превышать исходное.

В нейтрофилах содержится ряд ферментов и агрессивных кислородных радикалов, которые осуществляют киллинг и переваривание поглощенных микроорганизмов и других субстанций. Среди этих ферментов - миелопероксидаза, нейтральные протеазы, лизоцим, кислые гидролазы и т.д.. Наибольшее клиническое значение имеет миелопероксидаза. К активным формам кислорода относятся: супероксидный анион-радикал, пергидроксильный радикал, гидроксильный радикал, синглетный кислород и, не являющаяся радикалом, но легко их образующая, перекись водорода. Благодаря этим веществам, фагоциты осуществляют бактерицидную функцию, а также внеклеточное цитотоксическое действие на опухолевые клетки. Бактерицидный эффект осуществляется действием активных форм кислорода внутри фаголизосом, а цитотоксический - воздействием на обьекты, расположенные вне фагоцита, путём выброса активных радикалов кислорода снаружи клеток. Стимулирующими продукцию фагоцитами описанных веществ являются следующие факторы: контакт с чужеродным материалом, контакт с патологически измененными белками тканей собственного организма, лейкотриены, рост внутриклеточных ионов кальция и повышение уровня анафилотоксинов - продуктов активации системы комплемента.

В очаг воспаления нейтрофилы привлекаются рядом факторов, включая бактериальные токсины, тафтсин, тромбоксан А2, анафилотоксины, лейкотриен В4 и другие. Самым мощным лейкоаттрактантом являются анафилотоксины - компоненты комплемента, продуцирующиеся в результате активации системы комплемента (С3а, С4а, С5а), которые образуются в результате реакции антиген-антитело-система комплемента или бактерия - пропердин - система комплемента.

На поверхности нейтрофила имеются рецепторы к Fc‑фрагменту IgG и С3b компоненту комплемента. Поэтому, если бактерия покрыта антителами класса IgG или антителами класса IgG и IgM в сочетании с компонентами системы комплемента (опсонизирована), то она будет фагоцитирована во много раз быстрее. Таким образом, нейтрофильные фагоциты взаимодействуют с системой гуморального иммунитета и системой комплемента, осуществляя противобактериальную защиту. В таких органах, как зубы и кожа, возможности бактерицидной активности антител и комплемента ограничены и система фагоцитоза приобретает решающее значение.

Несмотря на то, что главной задачей нейтрофилов является борьба с бактериальной инфекцией, в последнее время показано, что эти клетки принимают участие в противовирусной и противоопухолевой защите. Они осуществляют киллинг наподобие ЕК‑клеток и макрофагов в тех случаях, когда клетка-мишень покрыта антителами класса IgG. Но одно из самых распространенных проявлений дефектов фагоцитоза - пиогенная оппортунистическая инфекция, например, гнойный трахеобронхит, вызванный синегнойной палочкой.

Патогенетической основой дефектов фагоцитоза является острая воспалительная реакция в центре которой стоит нейтрофил. В связи с тем, что бактерии внедряются через наружные покровы, дефекты фагоцитоза ведут к поражению кожи и слизистых оболочек (рецидивирующие инфекции желудочно-кишечного тракта, периодонтиты, стоматиты, кариес, синуиты, риниты, отиты, дерматиты, фурункулез, карбункулы, стрептодермия, абсцессы, разнообразной локализации, инфекции дыхательных, мочевыводящих и половых путей). При дефектах переваривающей способности фагоцитов и нарушении хемотаксиса в очаг воспаления нейтрофил может разносить инфекцию по организму с развитием сепсиса, абсцессов внутренних органов. Устойчивость к генерализации инфекции и способность к локализации инфекции больше зависит от дефектов функционирования мононуклеарной фагоцитирующей системы.

Нейтрофилы поглощают и разрушают иммунные комплексы. Деградация иммунных комплексов происходит не только внутрифагосомально, но и вне клеток, за счет нейтральных протеиназ, которые выделяют стимулированные нейтрофилы в очагах воспаления, что особенно важно для разрушения фиксированных иммунных агрегатов, которые недоступны фагоцитозу.

В норме нейтрофилы прилипают к эндотелию, формируя пристеночный пул. Это легче осуществляется в венозном конце капилляра и посткапиллярной венуле. При избыточной аккамуляции нейтрофилов на эндотелии или слизистых нейтрофилы, выделяя ферменты, повышают чувствительность слизистых и эндотелия к бактериям. При септических состояниях колонизация сосудистой стенки бактериями может вести к расширению капилляров с образованием, например, розеолезной сыпи при брюшном тифе. Глюкокортикостероиды и адреналин увеличивают число циркулирующих нейтрофилов за счет сокращения пристеночного пула. Это один из механизмов их противоаллергического и противовоспалительного действия.

Под системой фагоцитоза, в узком смысле этого слова, понимают нейтрофилы, нарушение функции которых мы и будем в дальнейшем рассматривать. Нарушения эти могут быть связаны как с самими нейтрофилами, так и с нарушениями в других системах (например, в гуморальном иммунитете или системе комплемента), что вторично приводит к снижению фагоцитарной функции. Некоторые варианты нарушенного фагоцитоза классифицированы, однако, большая их часть носит вариабельный характер.

Нарушения фагоцитоза, первично связанные с патологией нейтрофилов можно разделить на три группы: различные варианты нейтропений, нарушения киллинга фагоцитированных бактерий и нарушения подвижности лейкоцитов. Факт нейтропении устанавливается общим анализом крови. Чаще всего встречаются вторичные варианты, связанные с лейкозами, аутоиммунными нарушениями, влиянием радиации, других вредностей. Первичная нейтропения, вернее нейтропения неясного генеза, получила название циклической нейтропении. Для этого состояния характерны нейтропенические кризы, когда повышается температура тела, имеются другие неспецифические инфекционные симптомы. (Нейтропенические кризы следует дифференцировать с агранулоцитарными реакциями, при которых требуется введение глюкокортикостероидов и иммуноглобулинов в больших дозах). Бактериальные инфекции при этом могут не носить гнойного характера в связи со сниженным содержанием нейтрофилов, а сопровождаться эрозированием и изъязвлениями. Это характерно и для вторичных нейтропений. Лечение данной нейтропении осуществляют с помощью длительной антибактериальной терапии с периодической сменой препаратов, а также назначают курсы гормонов и цитостатиков. По нашему мнению, введение цитостатиков опасно, а основной эффект можно ожидать от безглютеновой диеты. Введение лейкомассы ограничено необходимостью контролировать совместимость по лейкоцитарным антигенам и небольшой продолжительностью жизни нейтрофилов. В организме имеется обычно избыточное количество нейтрофилов. Поэтому у лиц с хронической нейтропенией чувствительность к пиогенным бактериям повышается далеко не всегда, хотя пиогенные инфекции - основной признак недостаточности нейтрофилов.

Нарушенная подвижность нейтрофилов (синдром “ленивых лейкоцитов”) может быть связана с несколькими причинами. Одной из причин являются дефекты актина - белка, участвующего в сократительной функции. В других случаях, передающихся по наследству и сцепленных с Х-хромосомой, отсутствует особый белок с молекулярной массой 110000. Это приводит к нарушению адгезии (прилипания) и, соотвественно, подвижности нейтрофилов и фагоцитоза. Существует также, передающийся по аутосомно-рецессивному типу, вариант нарушенной подвижности, связанный с дефектом актинсвязывающего белка. Для данных состояний характерны различные бактериальные гнойные инфекции с поражением кожи, подкожной клетчатки, слизистых и внутренних органов. Диагностика осуществляется на основе этих признаков и лабораторных тестов на подвижность нейтрофилов, включая тест с камерой Boyden, “кожное окно” по Rebuk, тест миграции в агарозе или тест миграции в капилляре.

Нарушенное переваривание фагоцитированных бактерий может быть вызвано нарушением выработки кислородных радикалов или дефектами ферментных систем. Среди последних наиболее часто встречаются дефициты миелопероксидазы. Для нарушенного перева-ривания (внутриклеточного киллинга) характерны гнойничковые и гнойные инфекции различной локализации. Очень характерно поражение кожи и подкожной клетчатки. Заболевания чаще всего вызываются условно-патогенной и сапрофитной флорой. При наличии клинической картины целесообразно провести исследование способности нейтрофилов вырабатывать перекись водорода. Для этого проводят НСТ-тест (тест восстановления нитросинего тетразолия). Активность миелопероксидазы исследуют в мазке со специальными красителями.

В настоящее время отмечается избыточное увлечение врачей в назначении ферментных препаратов, тогда как нередко требуется применение, наоборот, антиферментных препаратов (контрикал, аминокапроновая кислота), чтобы снять повреждение слизистых лейкоцитами, связанное с повышением их метаболической активности (см. главу по кандидозу).

Большую часть дефектов фагоцитоза нельзя считать нозологически очерченными формами. Однако, ряд заболеваний этой системы классифицирован. Среди таких расстройств - синдром Чедиак-Хигаси, передающийся по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание встречается только у лиц азиатской расы. Характерно сочетание дефицита фагоцитоза с частичным альбинизмом и поражениями нервной системы. Помимо гнойных и гнойничковых инфекций часты лимфомы, лимфоаденопатия и лимфопролиферативные и лимфогистиоцитарные поражения нелимфоидных тканей и органов. Помогает диагностике лабораторное исследование мазка крови. В нейтрофилах обнаруживаются гигантские гранулы, которые плохо дегранулируют, что и лежит в основе фагоцитарного дефекта.

В настоящее время такие заболевания как хронический гранулематоз и синдром Фуда (липохромный гистиоцитоз) классифицируются как дефекты фагоцитоза. Это связано с тем, что нейтрофилы таких больных вырабатывают очень малые количества перекиси водорода, что выявляется в НСТ-тесте. Для заболеваний характерно формирование макрофагальных (гистиоцитарных) гранулем в коже и тканях других органов. Гранулемы подвергаются распаду и нагноению. У больных может быть ускорена СОЭ и повышено содержание гамма-глобулинов или иммуноглобулинов. Есть основания сомневаться в том, что ведущей причиной заболевания является сниженная функциональная активность нейтрофилов. Во-первых, макрофагальные гранулемы являются отражением гиперчуствительности замедленного типа, то есть клеточного иммунитета, которая может быть вызвана либо внутриклеточными инфекциями, такими как туберкулез или лепра, либо быть проявлением иммунопатологического реагирования (например, скопления макрофагов в ревматоидных узелках). Наконец, есть публикации об успешном лечении гранулематоза кортикостероидами, которые дополнительно снижают переваривающую активность нейтрофилов. Это лишний пример, что не стоит патологию оценивать по показателям одного теста (в данном случае НСТ-теста), а судить о имеющейся патологии по комплексу признаков и самое главное по эффективности лечения. Поэтому данную патологию мы описали в разделе недостаточности системы мононуклеарных фагоцитов.

Вторичные нарушения системы фагоцитоза могут быть связаны с недостаточной опсонизацией. Как упоминалось выше, фагоцитоз идет активнее, если бактерия покрыта антителами класса IgG и компонентами системы комплемента. Кроме этого, активация системы комплемента комплексами антиген-антитело сопровождается продукцией анафилотоксинов, веществ, которые привлекают в очаг и активируют нейтрофилы. Причинами нарушения опсонизации могут быть дефициты первых компонентов системы комплемента (С1, С2, С3, С4), дефициты IgG. Диагностика сниженной активности комплемента и дефицитов IgG не представляет трудностей и осуществляется на основе лабораторных анализов. Однако, нарушения опсонизации чаще связаны не с дефицитарными состояниями, а со специфической иммуносупрессией, когда общее содержание IgG в пределах нормы. Страдает только выработка специфических антител против поверхностных антигенов данного возбудителя. Помогает в диагностике наличие у больного интоксикации – синдрома хронической усталости, свидетельствующей о дефиците антител. Серологические исследования с аутоштаммом очень трудоемки и не всегда доказательны, так как не стандартизированы и требуют параллельных исследований большой контрольной группы. По нашему мнению, для выявления данного механизма нарушений наиболее целесообразны повторные бактериологические исследования, показывающие, что у больного заболевание вызвано одним возбудителем, в отличии от первичных нарушений фагоцитоза, где возбудители меняются и представлены чаще всего каталазопродуцирующими слабо- или условно-патогенными организмами. При неспецифической супрессии снижается резистентность к различным возбудителям и в этом случае снижение функции фагоцитарных клеток напоминает первичные дефекты системы фагоцитоза. Неспецифическая супрессия сопровождается снижением концентрации IgG и/или IgA. Объединяет специфическую и неспецифическую супрессию то, что при обоих состояниях следует проводить десупрессирующую терапию. Антибактериальные свойства антител проявляются лишь в кооперации с фагоцитами и комплементом, причем комплемент не лизирует грамм-положительные бактерии. Введение иммуноглобулинов при дефектах фагоцитоза, обусловленных дефицитом антител. активирует фагоциты. Ввиду этого при дефектах фагоцитоза, комплемента и гуморальной системы иммунитета нередко говорят о ведущем значении того или иного дефекта. Например, пиогенное поражение кожи больше характерно для дефектов фагоцитов, но оно может быть обусловлено дефицитом антител. В таких случаях, назначение лейкостимуляторов не даст эффекта или обусловит отдаленный положительный результат, если иммуностимуляция привела к усилению продукции иммуноглобулинов. Введение иммуноглобулинов, в таких случаях, окажется наиболее целесообразным методом реабилитации.

Довольно часто, по нашим наблюдениям, встречается снижение активности системы фагоцитоза, связанное с ингибирующим действием гистамина. В подавляющем большинстве случаев это больные с хронической рецидивирующей инфекцией, вызванной золотистым стафилококком, стрептококком и/или грибами кандида, и сопровождающиеся гиперпродукцией специфических антител, относящихся к IgE, против микроорганизмов. Подобные состояния, в литературе описываются под названиями синдрома Йова (если поражается преимущественно кожа) и синдрома Бакли (когда имеются клинически существенные поражения и других органов с инфекционно-аллергическими проявлениями). У таких больных очень низкие концентрации антител класса IgG против данных возбудителей и высокие уровни IgE антител или общего содержания IgE. Кожные симптомы могут носить как чисто аллергический характер,чаще по типу аллергических дерматитов, экссудативно-катарального диатеза или экзематозных высыпаний с отсутствием или небольшим количеством гнойных проявлений, так и гнойничковый и гнойный характер с небольшой гиперемией и зудом. Обычно наблюдаются расстройства, включающие все эти симптомы. Гиперпродукция IgE, аллергические реакции с высвобождением гистамина еще больше тормозят активность фагоцитов, воздействуя на нейтрофилы через Н2-рецепторы, что способствует снижению резистентности, переходу воспалительного процесса в гнойный. Блокировка Н2-рецепторов циметидином позволяет уменьшать гистаминовый механизм супрессии и активировать иммунный или аллергический ответ против возбудителя. Вследствие этого могут быть серьезные ухудшения состояния больного. Для оказания эффективной помощи больному необходимо сначала провести этиотропную терапию, пролечить дисбактериоз, а уж затем снимать супрессию и активировать иммунный ответ. Назначение Н1-блокаторов, блокирует активацию активности нейтрофилов через Н1-рецептор гистамином и не способствует элиминации инфекции.

 

Приведем пример, неправильного подхода к реабилитации. Одному ребенку с экссудативно-катаральным диатезом назначили, в нарушение этапов реабилитации вслед за Н1-блокатором – димедролом сразу дрожжи, что привело к тому, что на проявления диатеза наслоилось гнойное поражение кожи. Очевидно, что димедрол блокировал активацию нейтрофилов и не способствовал выздоровлению, а дрожжи стимулировали продукцию медиаторов аллергии. Один из них, гистамин, воздействуя на Н2-рецепторы нейтрофилов, способствовал подавлению активности нейтрофилов, что привело к развитию гнойного поражения кожи. Дрожжи, которые применяют для лечения заболеваний кожи при неправильном назначении способствовали еще большему поражению кожи.

 

Активность нейтрофилов может быть существенно снижена под влиянием простагландина-Е2 (ПГЕ2), который у некоторых больных синтезируется в избыточных количествах в очагах воспаления. Вырабатывать ПГЕ2 в принципе могут любые клетки, но при воспалении их основным источником являются макрофаги и клетки соединительной ткани. Как известно, ПГЕ2 вызывает местную гиперемию, отек, расстройства микроциркуляции и боль. Иллюстрацией могут служить некоторые варианты стрептококковой инфекции. Так, при кожных вариантах инфекции на одном полюсе можно расположить стрептодермию, в формировании кожных элементов при которой основную роль играют нейтрофилы, а на другом полюсе - рожистое воспаление, где участие нейтрофилов минимальное, зато ярко выражены гиперемия, отечность и боль и, благодаря макрофагам четко очерчены участки воспаления. Аналогичным образом и стрептококковая инфекция миндалин, с одной стороны, может быть представлена гнойными очагами, с другой стороны, - яркой (“пылающей”) гиперемией, отечностью и болью без гноя. Блокирование синтеза простагландинов привлекают нейтрофилы в очаг воспаления и переводят процесс в гнойный. Поэтому при таких состояниях нестероиды нельзя назначать без эффективной этиотропной терапии.

Описываются различные варианты снижения фагоцитарной функции под влиянием иммунных комплексов. Это связано, с одной стороны, с тем, что нейтрофилы фагоцитируют иммунные комплексы и иммунные комплексы конкурируют с бактериями. С другой стороны, иммунные комплексы могут стимулировать макрофаги и клетки соединительной ткани с последующей продукцией ПГЕ2, а также вызывать дегрануляцию тучных клеток и базофилов с высвобождением биологически активных веществ, включая гистамин. То есть, подавление активности фагоцитов может опосредоваться по рассмотренным выше механизмам. Диагностика таких нарушений основывается на лабораторном и/или клиническом обнаружении циркулирующих иммунных комплексов и выявлении зависимости снижения фагоцитоза от факторов, присутствующих в крови. Для этого ставят лабораторные функциональные тесты на определение активности нейтрофилов в собственной плазме и искусственных питательных средах, обогащенных сывороткой крови телят или доноров IV группы крови (Rh-). Если в присутствии собственной плазмы активность нейтрофилов значительно ниже, то делается вывод о наличии в крови ингибирующих факторов. Характер данных факторов этот тест не определяет. Он может быть положительным при различных вариантах вторичных дефектов фагоцитоза. Окончательный диагноз возможен только при анализе всей картины заболевания и результатов целенаправленной коррекции данного состояния. При наличии в крови ингибирующих факторов самым эффективным вмешательством может оказаться плазмаферез.

Снижение активности нейтрофилов описывают у большинства больных хирургических отделений с тяжелой гнойной инфекцией и при этом предпринимают попытки стимуляции фагоцитоза (например, натрия нуклеинатом, дрожжами, бактериальными препаратами и т.п.). На наш взгляд, при тяжелых инфекциях, сопровождающихся выраженной интоксикацией, нарушается функционирование всех систем и органов. Основные меры должны быть направлены на этиотропное лечение, дезинтоксикацию и коррекцию метаболических сдвигов, что приведет к восстановлению фагоцитарной активности. Интоксикация указывает на дефицит антител против эндотоксинов, что требует введения иммуноглобулинов перед назначением иммуностимуляторов. Применение же у таких больных и интоксикацией иммуностимуляции без предварительной этиотропной терапии и коррекции уровня иммуноглобулинов неэффективно. Использование препаратов, содержащих инфекционные антигены (бактериальные), в большинстве случаев противопоказано, поскольку фагоциты больного и так находятся под массивным влиянием бактериальных антигенов и дополнительная стимуляция либо ничего не добавит, либо вызовет неадекватные реакции.

Влияют на функцию фагоцитов и витамины.

 

Мы лечили одного ребенка из врачебной семьи с дефектом фагоцитоза, гнойничковыми рецидивирующими высыпаниями. Лечение было неэффективным, пока мы не узнали, что ребенок употребляет аскорутин в огромных количествах, как конфеты. Было предположено, что рутин, блокируя клеточный белок кальмодулин, препятствовал поступлению кальция внутрь клеток и функция фагоцитов из-за этого страдала. Запрет приема аскорутина привел к быстрому выздоровлению ребенка.

 

Фагоциты, после дезинтоксикации, можно стимулировать витаминами С, А, Е, D. В применении этих препаратов нуждаются, прежде всего, больные с первичными нарушениями фагоцитоза. Поэтому нужно обращать внимание на такие симптомы как наличие в анамнезе гнойных и гнойничковых инфекций кожи без яркой гиперемии боли и зуда. О дефекте фагоцитоза можно также задуматься у больных с гнойной инфекцией, вызванной условными или слабыми патогенами. При затяжной бактериальной инфекции, сопровождающейся интоксикацией, очень часто страдает синтез специфических антител. Поэтому может оказаться целесообразным назначение препаратов иммуноглобулинов или специфических сывороток в сочетании с индометацином или другими препаратами, подавляющими выработку ПГЕ2. Иммуноглобулины эффективно связывают эндотоксины бактерий, снимают интоксикацию, активируют фагоциты. Чтобы активация фагоцитов не вела к увеличению повреждения тканей необходимо назначать антиоксиданты (витамины Е, Р и другие), которые нейтрализуют образование активных форм кислорода нейтрофилами. Такой эффект совместного применения иммуноглобулинов и антиоксидантов отмечен при сепсисе, перитоните, инфекционно-токсическом шоке и других состояниях. Если при наличии гнойников нет интоксикации значит нет и дефицита антител. В таких случаях можно сразу назначить лейкостимуляторы, которые повысят активность нейтрофилов. Если же эффекта не будет можно думать о дефиците маннанового белка.

 Дефицит маннанового белка (маннозосвязывающего протеина). При данном дефекте количественные показатели субпопуляций лимфоцитов, лейкоцитов, а также концентрация иммуноглобулинов в пределах нормы, тогда как клинически выявляется дефект функции фагоцитов. Нарушен фагоцитоз дрожжевых клеток и бактерий. В сыворотке отсутствует маннозосвязывающий протеин – один из самых представительных в количественном отношении белков острой фазы. Манноза имеется в поверхностных структурах многих дрожжей, бактерий и некоторых вирусов. Маннозу поверхностных структур микроорганизмов связывает маннановый белок, чем осуществляет опсонизацию микроорганизмов для фагоцитоза, а также активирует комплемент. Дефекты в гене маннанового белка имеются у 17% европейцев. Лучше всего данный дефект корригировать рекомбинантным маннозосвязывающим протеином. Другая иммунокоррекция не показана. При отсутствии рекомбинантного препарата возможна коррекция введением плазмы. Добавление к нейтрофилам плазмы больного не активирует фагоцитоз, а добавление небольшого количества плазмы доноров, содержащей маннановый белок активирует фагоциты. В таких случаях, введение больному небольшого количества плазмы ликвидирует дефект в системе фагоцитов. Но заместительная терапия плазмой, в отличие от рекомбинантного препарата несет в себе опасность заражения ретровирусными, прионными и другими инфекциями.

Одной из причин вторичной недостаточности системы фагоцитоза является дефицит тафтсина. Тафтсин это тетрапептид, который вырабатывается в селезенке, возможно также и в других органах. Нейтрофилы не только обеспечивают образование тафтсина, но и активируют его при помощи аминопептидазы, связанной с мембраной клетки. Тафтсин является составным компонентом Fc‑фрагментов иммуноглобулинов и, кроме этого, оказывает гормоноподобное активирующее действие на нейтрофилы. Дефициты тафтсина сопровождаются повышенной склонностью к гнойной бактериальной инфекции. Диагностика не представляет большой сложности, если гнойные инфекции развились после повреждения или удаления селезенки. Сложнее диагностировать врожденные формы дефицита тафтсина. После спленэктомии при нормальном состоянии иммунной системы дефицит тафтсина проявляется в 0,5-1% случаев в странах с развитой экономикой, при нарушениях иммунной системы, характерных для нашей страны - чаще, при синдроме Вискотта-Олдрича спленэктомия ведет к развитию тяжелых абсцедирующих состояний со смертельным исходом. Показана, во всех подозрительных случаях, заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов, содержащих в своем составе тафтсин. Мы обычно начинаем с дозы - 4,5-6 мл иммуноглобулина для внутримышечного введения 2 раза в неделю. В случае положительного эффекта, подбирают наиболее адекватную дозу и кратность. После спленэктомии целесообразно нередко проведение заместительной терапии спленином.

Вторичное снижение фагоцитарной функции может быть вызвано облучением, например, при радиотерапии злокачественных новообразований, в результате действия профессиональных и экологических вредностей. Нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты, цитостатики также могут существенно снизить фагоцитарную активность.

Снижение количества нейтрофилов может развиться при лейкозах. Для диагностики применяют методы, принятые в гематологии. Другой причиной нейтропении могут быть аутоиммунные реакции, включая выработку аутоантител против нейтрофилов и развитие клонов Т‑лимфоцитов, подавляющих миелоцитарный росток за счет киллинга или продукции ингибирующих субстанций. Аутоантитела против зрелых нейтрофилов можно обнаружить в пробе Кумбса с лейкомассой. Диагностика других вариантов более сложна и требует проведения различных тестов с культурой костного мозга. В подозрительных случаях, при невозможности точной диагностики in vitro, можно провести ex juvantibus лечение кортикостероидами или циклоспорином А. С такими подходами требуется большая осторожность. До назначения иммунодепрессивных средств необходимо испытать другие терапевтические подходы и убедиться в их неэффективности. При аутоиммунных состояниях именно назначение цитостатиков (!) может обеспечить повышение противоинфекционной резистентности, так как перестает повреждаться собственная ткань. Но длительное назначение цитостатиков в свою очередь может способствовать наслоению кандидоза.

Наконец, гнойные и гнойничковые поражения кожи могут быть не связаны с дефицитом фагоцитоза или обусловлены не только этим дефицитом. Так, юношеская угревая сыпь вызвана , с одной стороны, изменением жирового обмена и инфицированием закупоренных протоков сальных желез, с другой стороны, с подавлением активности системы комплемента в результате повышенного синтеза ингибитора С1 под влиянием половых гормонов. Встречаются поражения кожи и подкожной клетчатки при воздействии профессиональных вредностей: смазочных материалов, эмульсий, что приводит к повреждению барьерной функции эпителия и, возможно, к вторичному дефекту системы фагоцитов.

Снижение фагоцитарной активности наблюдается при сахарном диабете, когда нарушение эндокринной регуляции приводит к ангиопатии, расстройствам микроциркуляции и вторично обусловленной недостаточности фагоцитоза. Аналогичные изменения отмечены при васкулитах различной этиологии, где четко прослеживается как дефект системы комплемента, так и вторичные расстройства функции фагоцитов.

 

Лабораторная диагностика дефектов гранулоцитарных фагоцитов

Чаще всего иммунологическими лабораториями применяются тесты на определение фагоцитарной активности лейкоцитов и фагоцитарного числа (количество клеток, содержащих поглощенные микроорганизмы или другие частицы, и количество, микроорганизмов в одной клетке). Однако, по нашему мнению, фагоцитарная активность может колебаться в весьма широких пределах и это тем не менее не приводит к нарушению функции фагоцитов. Более показательны тесты на определение концентрации IgG, низкий уровень которых может приводить к нарушениям в системе фагоцитоза. В таких случаях, введение иммуноглобулинов помогает больному, а фагоцитарная активность лейкоцитов возрастает по сравнению с контролем, если в пробу добавить плазму донора с высоким содержанием иммуноглобулинов и комплемента.

Лабораторная диагностика дефектов гранулоцитарных фагоцитов более доступна, чем лабораторные методы диагностики дефек-тов макрофагов. Для исследования миграционной способности нейтрофилов и макрофагов in vivo применим метод “кожного окна”, когда скарифицируют поверхность кожи на предплечьях, в одно из “кожных окошек” вводят специфический антиген (туберкулин, бруцеллин и т.п.), затем накладывают на скарифицированные участки стерильные предметные стекла, закрепляя их лейкопластырем. Затем через несколько часов стекла заменяют новыми и окрашивают мигрировавшие на стекло клетки. Так можно сравнить миграцию в очаг повреждения нейтрофилов и макрофагов, наблюдать степень подавления миграции макрофагов на антиген. Данный метод имеет ограничения, так как постановка кожных проб применяется только при некоторых инфекциях, выраженность папулы и инфильтрации при внутрикожной пробе совпадает с результатами исследований в “кожном окошке”.

Постановка тестов, устанавливающая способность лейкоцитов к перевариванию захваченных микробов (завершенный фагоцитоз), может выявить очень важные нарушения, но применение данных тестов требует взаимодействия бактериологической и иммунологи-ческой лабораторий, значительно усложняет обследование больного. В таких случаях, исследование в НСТ-тесте, который можно рассматривать как биохимический критерий готовности к завершенному фагоцитозу. Принцип метода состоит в том, что бесцветный нитросиний тетразолий, захваченный активированным нейтрофилом, восстанавливается в диформазан в виде темно-синих гранул. Количество выпавшего диформазана служит критерием интенсивности реакции. Естественно, что при бактериальных инфекциях показатели НСТ-теста повышаются, а при вирусных - нет. Но цель постановки теста не в дифференциальной диагностике между ви-русными и бактериальными инфекциями.Такие затруднения возникают редко. Самое главное значение НСТ-теста в выявлении сниженного метаболизма нейтрофилов, низкой готовности к завершенному фагоцитозу при бактериальных инфекциях. Для этого осуществляют постановку спонтанного и индуцированного (стимулированного бактериальными эндотоксинами) НСТ-теста. По разнице показателей выясняют функциональный резерв нейтрофилов, способность их адекватно отвечать на инфекцию. С другой стороны, при самой тяжелой инфекционной патологии бактерицидность нейтрофилов редко падает более чем на 10-20%, что вряд ли может вести к дефектам фагоцитоза, учитывая многочисленность нейтрофилов. Ведь даже при хронической нейтропении чувствительность к пиогенным инфекциям повышается не всегда. Это означает, что нейтрофилов в организме может быть вполне достаточно для данного человека даже при нейтропении. Следует отметить, что нейтрофилы взаимодействуют со многими факторами в организме и их изучение в отрыве от них мало что дает для клинициста. Кроме того, нормальные параметры у одного человека отличаются от другого. Основное значение имеют в диагностике клинические данные.

Недостаточно изучены состояния с гиперактивацией фагоцитов. Наиболее частой их причиной является непереносимость клейковины злаковых, которая при последующем приеме любых продуктов (поэтому может быть полезным кратковременное голодание) ведет к взрыву метаболической активности нейтрофилов, которые продуцируют ферменты, повреждающие слизистую. Это ведет к разъеданию слизистых, афтозному стоматиту, носовым кровотечениям по утрам, эрозивно-язвенным поражениям, гиперсекреции (ринорея, диарея, бронхорея, обильные бели и т.п.), развитию обструктивного бронхита, эмфиземы (недостаточность альфа-1-антитрипсина). В тяжелых случаях наблюдается нейтрофилез. Удивительно, что данная патология описана только в пульмонологии, но аналогичные процессы имеют место в гинекологии, гастроэнтерологии, ЛОР-патологии и т.п. В таких случаях эффективна инактивация ферментов (аминокапроновая кислота, контрикал) на фоне безглютеновой диеты. Противопоказаны ферментные препараты. Эффект от лечения может быть быстрым, но рецидивы болезни при строгой диете могут наблюдаться не менее 6 месяцев, но протекают все мягче, а ремиссия наблюдается все дольше. Однократное нарушение диеты ведет к обострению болезни продолжительностью от 1 до 9 месяцев.

 

Лечение нарушений фагоцитоза

Лечение первичных вариантов недостаточности нейтрофилов (нарушений киллинга и подвижности) в настоящее время осуществляется с применением неспецифических стимуляторов. Среди применяемых препаратов - бактериальные липополисахариды (пирогенал, продигиозан), дрожжи и их производные (нуклеинат натрия), витамины С, А, Е, D, метилксантины, пиперазина адипинат, пиразинамид, трихопол и другие. В неподдающихся коррекции случаях применяют этиотропные препараты, иногда длительно, с периодической их сменой с учётом чувствительности микрофлоры.

При циклической нейтропении назначают этиотропное лечение. В отдельных случаях нейтропению удается преодолеть назначением кортикостероидных гормонов или циклоспорина-А. Такое лечение требует особой осторожности, чтобы не усугубить дефект фагоцитоза. Имеются публикации об эффективности циметидина при длительном применении курсами до 6-ти месяцев и более, что снимает гистамининдуцированную супрессию функции фагоцитов.

Лечение вторичных нарушений фагоцитоза, связанных с другими иммунологическими дефектами, отчасти уже рассматривалось. Применение стимуляторов фагоцитоза в таких случаях часто не требуется. Если нарушение фагоцитоза связано с хронической интоксикацией пестицидами, свинцом, ртутью и т.п. необходимо лечение энтеросорбентами.

При нарушении слияния фагосом с лизосомами может быть показан пиразинамид. Стимуляция фагоцитов может быть применена на конечном этапе реабилитации как вспомогательное средство. Нарушения фагоцитоза встречаются при дефиците микроэлементов (цинка, железа и т.п.), при белково-энергетической недостаточности. Расширенная разнообразная диета, дополнительное введение микроэлементов способствуют выздоровлению больных.

При дефектах фагоцитоза (гнойные поражения кожных покровов и внутренних органов) наиболее предпочтительны антибиотики, пивные дрожжи, спленин, другие лейкостимуляторы. Дрожжи противопоказаны при непереносимости клейковины злаковых. Если заболевание сопровождается интоксикацией требуется введение иммуноглобулинов в дозе насыщения на фоне десупрессии. При сопутствующем дефекте комплемента введение иммуноглобулинов с индометацином. Если дефект фагоцитов обусловлен маннановой недостаточностью (встречается у лиц европейского происхождения) требуется заместительное введение плазмы. Дефекты опсонизации требуют большего введения плазмы. Кроме того, отмечается снижение уровня антител, что приводит к снижению опсонизации бактерий. При дефиците тафтсина требуется введение иммуноглобулинов и спленина. При спленомегалии , агрессивном течении заболевания, показано введение спленина.

Колективом авторов ГНЦ института иммунологии МЗ РФ создан синтетический иммуномодулятор поликсидоний, который в 2 раза повышает способность нейтрофилов поглощать и убивать золотистый стафилокок. При этом полиоксидоний стимулирует кислороднезависимые механизмы бактерицидности. У больных хроническим гранулематозом имеется дефект по образованию активных форм кислорода. Тем не менее, нейтрофилы больных хроническим гранулематозом в присутствии полиоксидония повышают свои бактерицидные свойства в отношении стафилококка (Е.С.Феденко и соавт, 2001).

Представляем классифицированные варианты недостаточности фагоцитоза, описываемые в литературе, а также выделенные нами.

 

Дефекты гранулоцитарной системы фагоцитов

 

Синдром “ленивых” лейкоцитов

Наследование аутосомно-рецессивное. Одной из причин являются дефекты актина - белка, участвующего в сократительной функции. В других случаях, передающихся по наследству и сцепленных с Х-хромосомой, отсутствует особый белок с молекулярной массой 110000. Это приводит к нарушению адгезии (прилипания) и, соотвественно, подвижности нейтрофилов и фагоцитоза. Существует также, передающийся по аутосомно-рецессивному типу, вариант нарушенной подвижности, связанный с дефектом актинсвязывающего белка. Характерны различные бактериальные гнойные инфекции с поражением кожи, подкожной клетчатки, слизистых и внутренних органов. На коже формируются “звездчатые” рубцы. Снижена подвижность нейтрофилов, иногда - нейтропения. Применяются лабораторные тесты на подвижность нейтрофилов, включая тест с камерой Boyden, “кожное окно” по Rebuk, тест миграции в агарозе или тест миграции в капилляре. Лечение. Может помочь в некоторых случаях назначение фактора переноса. Целесообразно осуществлять солевые гипертонические аппликации на кожу, рапы солевых озер, бентонита. Димексид является прекрасным противовоспалительным средством, а в комбинации с антибактериальными препаратами способствует их глубокому проникновению в кожу. Перед применением антибактериальных препаратов определяют чувствительность к ним пиогенных бактерий. Наиболее эффективно сочетанное применение всех выше перечисленных препаратов, но с прекращением поддерживающей терапии состояние больного ухудшается вновь. В отдельных случаях может помочь введение иммуноглобулинов в дозе насыщения на фоне лечения индометацином и циметидином. Гомеопатический препарат Силицея способствует вскрытию гнойных очагов и рассасыванию рубцов, если они не связаны с генетическим дефектом.

 

Дефицит глутатиона

Причина в дефиците фермента глутатионредуктазы или глутатионсинтетазы, но не исключены и другие причины. Нейтрофилы повреждаются и гибнут под влиянием собственной перекиси водорода, образующейся при “метаболической взрыве”. Отмечается затяжное течение бактериальных инфекций. При инфекциях развивается нейтропения с палочкоядерным сдвигом. Характерна гемолитическая несфероцитарная анемия. Снижена активность глутатионредуктазы или глутатионсинтетазы в эритроцитах. В лечении рекомендуется назначение глутаминовой кислоты и селена, совместно с рибофлавином, ксилитом и динуклеотидом. При бактериальных осложнениях назначают антибактериальные препараты.

 

Синдром Чедиака-Хигаси

Заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием. Страдают заболеванием лица азиатского происхождения. Обнаруживаются в гранулоцитах большие аномальные лизосомы. Имеются клинические признаки дефицита фагоцитоза. Снижена резистентность к кожным и кишечным инфекциям, от которых особенно страдают дети грудного возраста. Повышена предрасположенность к вирусным инфекциям. Если дети живут достаточно долго, то у них развиваются злокачественные опухоли с поражением центральной и периферической нервной системы. Резко снижены показатели НСТ-теста. Ослабление пигментации в выраженных случаях напоминающие альбинизм глаз, кожи, волос. Возможны фотофобия, нистагм, атаксия, олигофрения. Выявляются гигантские цитоплазматические гранулы в нейтрофилах и эозинофилах. Гранулоциты могут быть в 8-10 раз больше нормального размера. Возможна лейкопения, анемия. Лечение не разработано.

 

Дефицит миелопероксидазы

Заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием. Снижена резистентность к Candida albicans. Замедленное уничтожение бактерий в фагоцитах, по-видимому, не нарушает защиту организма от бактериальных инфекций. К бактериальным инфекциям больные чувствительны не больше, чем здоровые. Результаты окрашивания мазка крови на пероксидазу отрицательные. Лечение. Постоянное употребление препаратов, обладающих антимикотическим действием (лечебный продукт Наринэ, колорекс, фитопрепараты), при ухудшении состояния низорал, орунгал.

 

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, но встречаются и приобретенные формы. Снижены функции системы фагоцитоза. Заболевания обычно вызваны золотистым стафилококком или грамотрицательной флорой. Снижены показатели теста с нитросиним тетразолием (НСТ-тест, NBT-тест). Гемолитическая анемия пароксизмальная или перманентная форма. Иктеричность склер. Гемолиз может провоцироваться бобовыми, сульфаниламидами, нитрофуранами, ПАСК, аспирином, фенацетином и др. Лабораторно снижение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Признаки гемолитической анемии при отрицательной пробе Кумбса. Лечение. Рекомендуется назначение глутаминовой кислоты и селена, совместно с рибофлавином, ксилитом и динуклеотидом. При осложнениях бактериальных назначают антибактериальные препараты.

 

Недифференцированный вариант нарушенного внутриклеточного киллинга бактерий

Причины самые разные, которые могут привести к подавлению функции фагоцитов. Слияние фагосом с лизосомами блокирует плаквенил. Характерны гнойные и гнойничковые инфекции кожи и других органов и тканей. Часто снижены показатели НСТ-теста. Подбор эффективного препарата позволяет выявить причину нарушенного внутриклеточного киллинга.

 

Дефицит тафтсина

К дефициту тафтсина приводят повреждения селезенки воспалительного, сосудистого или травматического характера, спленэктомия или врожденный дефицит тафтсина. Спленэктомия ведет к развитию дефектов в системе фагоцитоза в 0,5-1% cлучаев, но при серьезных нарушениях в системе иммунитета гораздо чаще. Например, спленэктомия у больных синдромом Вискотта-Олдрича ведет к наслоению фагоцитарного дефекта со смертельными исходами. Развиваются гнойные инфекции различной локализации. Помогает назначение препаратов иммуноглобулинов.

В результате спленэктомии снижаются детоксицирующие возможности организма. Это может быть скорригировано периодически проводимой энтеросорбцией. Супрессорные клетки селезенки предотвращают гиперергические реакции поэтому при иммунопатологическом течении заболеваний рекомендуется заместительная терапия спленином по 2 мл в/м ежедневно до эффекта. Обычно на курс уходит 5-10 инъекций. Детям в зависимости от возраста может вводится 0,5-2мл. Спленин активирует фагоциты. Поэтому, если у больного после спленэктомии отмечаются признаки недостаточности фагоцитов, необходимо провести лечение коррекцию данного дефекта с подключением спленина. Если у больного после спленэктомии развивается склонность к абсцедированию, то больному можно ставить диагноз дефицит тафтсина и наряду со спленином и антибиотиками подключать к лечению и профилактике введение нормального человеческого иммуноглобулина в/м по 6 мл 3 раза в день до улучшения.

 

Подавление фагоцитоза простагландином-Е2

Причина в повышенном синтезе ПГЕ2 активированными макрофагами. Чаще всего отмечаются рецидивирующие гнойные и катаральные инфекции кожи и слизистых, вызванные стрептококками. Характерна яркая гиперемия и болезненность очагов воспаления. Могут быть изменения в функциональных тестах, фагоцитоз in vitro улучшается при введении в среду индометацина. Вследствие простагландиновой супрессии может подавляться синтез IgG и IgA со снижением их уровня в крови, что ведет в свою очередь к усилению фагоцитарной недостаточности вследствие дефицита антител. Эффективно лечение индометацином, индометациновой мазью, димексидом, индометацином + иммуноглобулинами.

 

Гистамин-индуцированная супрессия фагоцитоза при гиперпродукции специфического IgE (cиндром Йова и синдром Бакли)

Причина в аллергическом реагиновом ответе на инфекционные агенты: золотистый стафилококк, стрептококк и грибы кандида. Реже встречаются случаи заболевания вызванные вирусом герпеса простого, Pneumocystis carinii. Есть выраженная зависимость от состояния кишечника. Постоянно выявляется дисбактериоз. Иммунологические нарушения обусловлены выработкой большого количества антител класса IgE против данных возбудителей и низким количеством специфических IgG антител. В результате аллергического реагирования, высвобождается гистамин, подавляющий функцию фагоцитов и приводящий к супрессии нормального гуморального ответа. Синдром Йова проявляется кожными нарушениями широкого спектра, начиная от гнойной инфекции с небольшим зудом и заканчивая нарушениями по типу экземы, нейродермита или диатеза без гнойных проявлений. При герпетической природе заболеваний на фоне экзематозных изменений отмечаются характерные герпетические высыпания. При синдроме Бакли характерны инфекционно-аллергические заболевания внутренних органов. Как правило, золотистый стафилококк и/или грибы кандида в большом количестве присутствуют в кишечнике при этих заболеваниях. В тяжелых случаях гиперпродукция IgE к пневмоцистам проявляется менингитом и пневмонией. Гипериммуноглобулинемии Е синдром или высокие титры IgE антител к золотистому стафилококку, грибам кандида, реже другим возбудителям при общей концентрации IgE в пределах нормы. Во многих литературных источниках под синдромом Йова понимают только случаи с резко повышенным уровнем IgE до 10000 ед/мл и больше. Такие состояния встречаются редко. Нам более импонирует мнение тех авторов, которые к вариантам синдрома Йова относят и случаи повышения специфического IgE. С другой стороны, такие заболевания, как экзема, экссудативно-катаральный диатез, нейродермит могут быть обусловлены иммунокомплексной патологией. Возможно сочетание механизмов аллергии и иммунокомплексной патологии. При функциональных пробах, проводимых в присутствии собственной плазмы могут быть снижены показатели подвижности и фагоцитарной активности нейтрофилов. Отмытые нейтрофилы, как правило, нарушений не обнаруживают. В повторных бактериологических исследованиях посевов с кожи, очагов инфекции и кала обнаруживают одни и те же микроорганизмы. Применение этиотропных препаратов с учетом чувствительности (иногда двумя курсами), эубиотиков, лечебного продукта Наринэ, бактисубтила, фитопрепаратов антимикробного действия. Наринэ необходимо пить по 1,5 литра в сутки, не смешивая с другой пищей, закапывать в нос, обрабатывать кожные покровы. 2 этапом реабилитации является десупрессия, которую начинают лишь на фоне улучшения состояния. Назначают индометацин, индометациновую мазь на места поражений, циметидин (последний, в основном детям старше 10 лет), на фоне приема которых возможно введение при необходимости иммуноглобулинов. Антибиотики и иммуноглобулины употребляют лишь при неблагоприятном протекании болезни. 3-й этап реабилитации сводится к назначению иммуностимуляторов, чаще препаратов тимуса. В течение всей терапии больному назначаются витамины А, Е, С, Р. После выздоровления больной постоянно или периодически должен продолжать прием Наринэ.

 

Вторичные дефициты фагоцитоза при нарушениях опсонизации

Нарушения опсонизации могут быть связаны с дефицитами системы комплемента, дефицитами IgG, дефицитами специфических антител - специфической иммуносупрессией. Клиника дефектов системы фагоцитов. Могут выявляться снижение комплемента, иммуноглобулинов, антител, в лабораторных иммунологических тестах, что будет проявляться соответствующей этим нарушениям клиникой. Лечение. В таких случаях введение иммуноглобулинов и/или плазмы ведет к активации фагоцитов и временному исчезновению клиники. Но необходимо выяснить причину дефектов в системе комплемента, иммуноглобулинов или антител и ее устранить соответcтвующим способом.

 

Дефицит маннанового белка

Описаны случаи, когда сыворотка крови донора в небольшом количестве, как в тесте in vitro, так и in vivo снимает проявления дефекта фагоцитоза. Сыворотка крови больного таким действием не обладает. Считалось, что в сыворотке крови больного содержатся факторы подавляющие фагоцитоз. Однако, сыворотка крови таких больных фагоцитоз in vitro не подавляет. Предполагается, что открыт новый механизм нарушения фагоцитоза при отсутствии маннанового белка. Нет снижения активности комплемента или концентрации иммуноглобулинов. При дефектах опсонизации требуется введение большого количества плазмы. При данном дефекте требуется введение небольшого количества плазмы. В Европе такой дефект обнаруживался в 7% случаев. Мы не обнаружили при обследовании ни одного такого случая, что может быть обусловлено региональными особенностями.


Дефекты системы комплемента

Система комплемента - это система белковых ферментов, которая активируется комплексами антиген‑антитело или бактерия‑пропердин и лизирует эти комплексы. Система представлена девятью компонентами, обозначающимися как С1, С2, С3 и т.д. Компоненты системы комплемента могут продуцироваться различными клетками организма (например, макрофагами, фибробластами, гепатоцитами).

Существует три пути активации данной системы классический, альтернативный и лектиновый. Активацию по классическому пути осуществляют комплексы антиген‑антитело, если в них содержится достаточно антител класса IgG или IgM. То есть, для активации необходимо хотя бы два рядом расположенных антитела. Fc‑фрагменты антител активируют С1q, который, в свою очередь, активирует два других компонента - С2 и С4. Эти компоненты ак-тивируют С3. С3 активирует С5. С5 активирует С6 и так далее по порядку номеров.

 

IgM¯

C1 - C4 - C2 – C3 - C5 - C6 -C7 - C8 - C9

IgM­

 

Рис. 4. Каскадный эффект классического пути активации комплемента

 

Активация интактного компонента комплемента заключается в том, что от него отщепляется блокирующая часть и высвобождается прежде блокированный фермент. Данный фермент отщепляет блокирующую часть от следующего интактного компонента. У большинства компонентов комплемента блокирующую часть обозначают латинской буквой “a”, а основную часть - “b”. Например, С3 компонент представлен блокирующей частью С3а и основной частью С3b. До активации этот компонент можно было обозначить как С3 или С3ab. После активации - как два отдельных фрагмента - С3а и C3b. Таким образом, под активацией следует понимать трансформацию компонентов в составные части активных ферментов. Активация начальных компонентов комплемента приводит к формированию ферментов, связывающихся с комплексами антиген-антитело и катализирующих реакцию превращения следующего компонента. Конечные компоненты комплемента (С5-С9) адсорбируются на иммунных комплексах или клеточной поверхности. Поэтому эти компоненты вместе образуют мембраноатакующий комплекс.

Таким образом, взаимодействие компонентов комплемента протекает при классическом пути в последовательности антиген - антитело - С1,4,2,3,5,6,7,8,9, и при альтернативном (или пропердиновому) пути в последовательности антиген - СРБ - система пропердина -С3,5,6,7,8,9. Реагирующий с С-углеводами микроорганизмов С-реактивный белок способен, как антитела, связывать С1q и тем самым запускать всю цепь реакций. С-реактивный белок реагирует лишь с ограниченным кругом специфических антигенов и по размеру и структуре весьма отличается от антител, но в отношении активации комплемента он действует как антитело. Эта реакция обеспечивает развитие воспалительной реакции и в отсутствии антител. К другим агентам, способным непосредственно активировать С1q в отсутствие антител, относятся некоторые РНК-содержащие вирусы, кристаллы мочевой кислоты, липидный А-компонент бактериального эндотоксина, мембраны некоторых внутриклеточных органелл.

Альтернативный путь активации системы комплемента осуществляется через пропердин, который неспецифически реагирует с мембранами многих бактерий и приобретает способность активировать С3. С3 активирует С5 и далее активация идет в порядке возрастания номеров. Компоненты С1, С2, С4 в реакции не участвуют. Важное значение имеет система комплемента и пропердин в защите от нейссериальной инфекции (менингококки, гонококки, условно-патогенные нейссерии). Активность комплемента низка во влагалище, что предопределяет отсутствие должной воспалительной реакции на инфекцию, формирование гонококкового носительства. В связи с этим мы предлагаем гинекологам попробовать начинать лечить хронические воспалительные заболевания половой сферы во время menses, что обеспечит большее участие иммунной системы.

В последнее время выделяют лектиновый путь активации системы комплемента. Маннансвязывающий или маннозосвязывающий лектин связывает маннозу в поверхностных структурах микроорганизмов, подготавливая их к фагоцитозу. Кроме того, маннансвязывающий лектин похож на С1q, что позволяет ему запускать активацию системы комплемента. Подробнее дефицит маннанового белка рассмотрен в главе, посвященной дефектам системы фагоцитоза.

Помимо лизиса иммунных комплексов или повреждения оболочки бактерий, комплемент обладает опсонизирующими свойствами. То есть, бактерии, на поверхности которых имеется С3b фрагмент, фагоцитируются гораздо быстрее, чем интактные бактерии. Соответственно, даже в тех случаях, когда не активируются поздние компоненты системы комплемента, он вносит свой вклад в противобактериальную защиту. Нарушение взаимодействия комплемента с антителами и фагоцитами за счет недостаточности комплемента может приводить к проявлениям фагоцитарной недостаточности, которая хорошо корригируется плазмой, содержащей компоненты комплемента и антитела. Еще труднее бывает отдифференцировать по клинике недостаточность антител и системы комплемента, но тут на помощь приходит иммунологическое лабораторное обследование. При иммунокомплексной патологии только опрос больного, анализ предшествующих заболеваний может помочь в выяснении вопроса о том какое звено иммунной системы пострадало в первую очередь. Приведем пример, насколько повреждение одного звена иммунитета может приводить к дефектам в других звеньях. Обычные клинические ориентиры без понимания патофизиологических механизмов развития заболевания приводят к постановке неправильных диагнозов и, соответственно, к неверной терапии.

 

Больной с диагнозом «хронический лимфолейкоз» в связи с постоянным обострением хронического тонзиллита был направлен на обследование к иммунологам. У больного выявлялся лейкоцитоз за счет увеличения количества лимфоцитов, лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия и другие признаки характерные для хронического лимфолейкоза. Диагноз подтверждался данными неоднократных обследований периферической крови и костного мозга. Больной получал химиотерапию препаратами с цитостатическим действием.

При обследовании у иммунологов было выявлено резкое снижение активности комплемента, гиперпродукция противострептокковых антител. Реакция агглютинации с аутоштаммом стрептококка в титрах 1:1124 была резко положительной. Далее титрование не производилось. Поскольку была выявлена гиперпродукция антител к стрептококку, вполне обоснованным выглядело предположение, что имеющийся лимфопролиферативный синдром провоцировался стрептококком, а не лимфотропным вирусом. Ввиду этого мы усомнились в диагнозе лимфолейкоза. Была выдвинута следующая версия возникновения данного лимфолейкозоподобного состояния. У больного на фоне дефектов в системе комплемента стрептококковая инфекция, протекающая в виде хронического тонзиллита, спровоцировала гиперпродукцию специфических антител. Однако, без комплемента антитела не могли уничтожить возбудителя в организме, а их гиперпродукция приводила лишь к развитию абсолютного лимфоцитоза, лимфоаденопатии и другим проявлениям лимфопролиферативного синдрома, который укладывался в клинику лимфолейкоза. Назначение химиотерапии хронического лимфолейкоза препаратами цитостатического действия привели к тому, что возможность продукции комплемента лейкоцитами была окончательно подавлена и больной обрекался на постоянную хроническую инфекцию. Химиотерапия естественно снижала гиперпродукцию антител к стрептококку и различные проявления лимфопролиферативного синдрома, но обрекла больного на прогрессирование хронической стрептокковой инфекции, что привело к учащению случаев хронического тонзиллита. Некоторое угасание лимфопролиферативного синдрома от химиотерапии способствовало укреплению гематологов в правильности диагноза хронического лимфолейкоза.

Правильной тактикой было на 1 этапе отмена специфической химиотерапии и назначение этиотропной (антибиотики) и заместительной (свежезамороженная плазма, как источник комплемента) терапии. На 2-ом этапе требовалось снизить иммуносупрессию лейкоцитов, чтобы снять подавление продукции комплемента. Для этого необходимо было отменить назначенные для лечения лимфолейкоза химиопрепараты, с подключением десупрессирующей терапии индометацином и циметидином. На третий этап реабилитации было рекомендовано назначение тактивина для стимуляции лейкоцитов с целью повышения продукции комплемента и закапывание в нос пирогенала с целью профилактики обострений хронического тонзиллита.

Предложенные консультантом-иммунологом, рекомендации были проигнорированы гематологами и только через некоторое время, когда больной обратился в Московский институт гематологии, он стал получать необходимое лечение. Там на нашу выписку с рекомендациями обратили внимание, что позволило снять лимфопролиферативные проявления, предотвратить обострения хронического тонзиллита, снять диагноз лимфолейкоза. Больной здоровым вернулся домой. Представьте другой исход, если бы больной получал противолейкозную терапию. Через некоторое время он мог погибнуть от инфекций, а секционный материал подтвердил бы наличие лимфопролиферативных проявлений, а значит позволил бы поставить диагноз хронического лимфолейкоза. И никто не смог бы сказать, что больной погиб от врачебной ошибки. Потому, что морфологически лимфолейкоз не вызывал бы сомнения. А нозологически надо больных лимфолейкозом обследовать, чтобы отличать одну патологию от другой. При В-лимфолейкозе моноклональный ответ идет против лимфотропного вируса, а не против стрептококка, как в нашем случае.

 

Мы наблюдали девочку, у которой такой моноклональный ответ развился на описторхис. В течение 3-х дней лечения подозрение на лимфолейкоз было снято. При этом ввиду тяжелого состояния больной лечение было направлено не против возбудителя, а на снятие иммунного ответа против паразита.

 

Причина ошибок в ненозологическом подходе, когда не выясняют, какой этиологический агент вызвал заболевание. Вместо постановки нозологического диагноза (например, стрептококковая инфекция) выставляют синдромальный диагноз (лимфопролиферативного синдрома и хронического тонзиллита), что не позволило логически связать эти два состояния в звенья одной цепи. Такая практика распространена. Необходимо, например, ставить диагноз геликобактериозная инфекция, протекающая с виде гастрита, гастродуоденита, эрозивно-язвенного гастродуоденита. На практике врачи диагностируют синдромы, как диагнозы, а потому зачастую не заботятся о проведении этиотропной терапии и не занимаются повышением резистентности организма к данной инфекции, а значит в большинстве случаев помогают больному временно, несколько уменьшая синдромальные проявления, но не ликвидируя причину заболевания и не корригируя патогенетический механизм возникновения болезни.

Высвобождающиеся при активации системы комплемента фрагменты С3а, С4а и С5а обладают свойством анафилотоксинов, реагируют с тучными клетками, в результате чего высвобождаются медиаторы гиперчувствительности немедленного типа. У больного могут быть различные аллергические проявления, но так как крапивница или ангионевротический отек не связаны с гиперпродук-цией специфического IgE, то и реакции гиперчувствительности немедленного типа могут быть на различные провоцирующие факторы, т.е. мы имеем дело в данном случае не с аллергией или полиаллергией, а с псевдоаллергией. При псевдоаллергических реакциях, связанных с гиперпродукцией анафилатоксинов, необходимо прежде всего дать инактиваторы комплемента (эпсилон-аминокапроновая кислота).

Анафилатоксины являются мощным фактором, привлекающим нейтрофилы, моноциты и эозинофилы в очаг воспаления и активирующим их фагоцитарную и переваривающую активность. Последние эффективно фагоцитируют микроорганизмы, опсонизированные С3b. Фиксация компонента С3b на клетке-мишени усиливает ее лизис в реакциях антителозависимой цитотоксичности. С1-9 участвуют в лизисе вирусных частиц, клеток, инфицированных вирусами, опухолевых клеток, микоплазм, простейших, спирохет и бактерий.

Кроме этого, анафилотоксины вызывают расширение мелких сосудов в очаге реакции, переполнение капилляров кровью, резко повышают сосудистую проницаемость. При этом за стенку сосуда проникает не только вода и электролиты, но также белки (включая фибрин) и даже форменные элементы крови. Последнее может быть связано как с микронекрозами, так и с активностью эндотелия, захватывающего клетки крови и крупные молекулы и передающего их через базальную мембрану. Повышенная секреция в тканях может вести к развитию отека, в различных разновидностях в зависимости от участия других факторов и от локализации процесса (отек воспалительный и наследственный ангионевротический, отек легких, гортани, подкожной клетчатки). Повышенная продукция анафилатоксинов в слизистых ведет к повышенной секреции, например, в виде выраженной ринореи, обильного отделения мокроты как при бронхоэктатической болезни. Бронхоэктатическая болезнь является случаем далеко зашедшей иммунокомплексной патологии с гиперактивацией анафилатоксинов. Мы наблюдали семью, в которой у всех членов семьи была либо бронхоэктатическая болезнь, либо обильное отделение мокроты без развития бронхоэктазов в виду малой продолжительности болезни у последних. Инактивирует образование комплемента, анафилатоксинов эпсилон-аминокапроновая кислота. Поэтому ее можно рекомендовать при обильной ринорее, обильном отделении мокроты и отеках, развившихся, вследствии повышенного образования анафилатоксинов.

 

Приведем пример, в котором сочетались разнообразные признаки. Больной получал лечение по поводу пневмонии. На фоне антибиотикотерапии исчезла лихорадка, интоксикация, но мокрота стала отделяться в большом количестве. При повторной рентгенографии тень в легком не уменьшилась, а увеличилась. Обычная тактика лечения свелась бы к назначению других антибиотиков, но антибактериальная терапия была достаточно эффективна, так как снизилась температура, исчезла интоксикация. Ввиду этого был диагностирована гиперактивация системы комплемента, проявляющаяся обильным отделением мокроты и отеком легочной ткани. Назначенная аминокапроновая кислота быстро улучшила состояние больного, прекратилось отделение обильной мокроты, быстро исчезла тень в легком.

 

Анафилотоксины стимулируют свертываемость, в результате чего внутри сосудов образуются тромбы, а в периваскулярных тканях - отложения фибрина, вплоть до фибриноидных некрозов. В таких случаях аминокапроновая кислота, блокируя продукцию комплемента может, вероятно, способствовать уменьшению образования тромбов, как бы это не выглядело странно. Известно, что передозировка препарата может привести к образованию тромбов и к эмболии, но длительное введение (больше 6 дней) высоких доз аминокапроновой кислоты может вести к противоположному эффекту с появлением геморрагий. Такой эффект связывают со способностью аминокапроновой кислоты тормозить агрегацию и адгезию тромбоцитов. Именно как ингибитор системы комплемента аминокапроновую кислоту могут назначать при иммунокомплексной патологии, чтобы уменьшить повреждение органов. Аминокапроновая кислота обладает также противошоковой активностью, так как ингибирует протеолитические ферменты крови и активирует обезвреживающую функцию печени.

С1-С5 компоненты участвуют в инактивации эндотоксина, ввиду этого дефицит комплемента может проявляться интоксикацией, хотя это в основном по нашим наблюдениям является признаком дефицита специфических антител.

Активация системы комплемента осуществляется по каскадному принципу. То есть, каждый предшествующий компонент может активировать несколько последующих. При отсутствии контроля за уровнем активации процесс может принять неуправляемый характер, что приводит либо к избыточному потреблению компонентов системы комплемента, либо к продукции избыточного количества анафилотоксинов с расстройствами циркуляции и другими последствиями. Этого обычно не происходит, так как есть факторы регулирующие активацию каждого из компонентов комплемента. Среди этих факторов наибольшее клиническое значение имеют C1-эстераза - ингибитор С1 (С1-Inh) и ингибитор С3, которые ограничивают активацию соотвествующих компонентов. При дефиците ингибитора С3 возникает избыточное потребление С3-компонента и его дефицит, что клинически проявляется как дефицит системы комплемента. Дефицит ингибитора С1 приводит к неспецифической активации С1, который в свою очередь запускает последующий каскад. Реакция в какой-то степени ограничивается на уровне С5 и последующих компонентов. Активация комплемента у таких больных может быть спровоцирована механической травмой (например, хирургической операцией), эмоциями, обострением хронической инфекции, но может развиваться без всякого заметного внешнего повода. Клинические проявления этого состояния связаны с тем, что в результате бесконтрольной активации С3 и С4, высвобождается большое количество анафилотоксинов (С3а и С4а), которые вызывают расстройства микроциркуляции той или иной локализации. Характерен отек, напоминающий аллергический отек Квинке, однако не сопровождающийся зудом. Склонность к таким состояниям передается по наследству. Заболевание получило название - наследственный ангионевротический отек. Врачи плохо распознают данное состояние и это нередко приводит к летальным исходам, особенно, если отек локализуется в гортани. Наследственый ангионевротический отек резистентен к терапии глюкокортикостероидами и Н1-блокаторами, которые эффективны при аллергическом ангионевротическом отеке. Лечебное действие оказывают эпсилон-аминокапроновая кислота и анаболические стероиды, которые подавляют активацию комплемента и активируют образование С1-ингибитора. Заболевание излечивается и с помощью заместительной терапии препаратом С1-ингибитором.

Нам приходилось наблюдать рецидивы наследственного ангионевротического отека на фоне рецидивирующего ларингита, инфекционно-аллергической бронхиальной астмы. Возможно развитие отека после травмы, например, в виде отека в области послеоперационного шва.

Синтез ингибитора С1 повышается под влиянием половых гормонов, поэтому иногда приходится наблюдать как первые проявления дефектов в системе комплемента развиваются у детей в период полового созревания, у солдат первого года военной службы, что проявляется повышением заболеваемости генерализованными формами менингококковой инфекции. С повышением синтеза С1-ингибитора связано и появление юношеских угрей. Обработка кожи комплементом или сывороткой кролика, имеющей высокую комплементарную активность, предотвращает появление угрей. Однако, предотвратить появление угрей можно путем наложения аппликаций бентонитовой глины, снижающей сальность кожи и удаляющей нежелательную микрофлору и их токсины. С другой стороны, снижение продукции половых гормонов в климактерическом периоде могут снижать выработку С1-ингибитора и повышать активность комплемента с появлением псевдоаллергических реакций и/или наследственного ангионевротического отека. В таких случаях эффективным может оказаться назначение эпсилон-аминокапроновой кислоты.

Дифференцировать идиопатический отек с аллергическим несложно. Основной признак отличающий аллергический отек - это зуд (“большая крапивница”). Сложнее его дифференцировать с отеками, вызванными иммунными комплексами, так как иммунные комплексы, отложившиеся в тканях, также могут активировать систему комплемента и вызывать расстройства микроциркуляции, аналогичные ангионевротическому отеку. Диагностика здесь основывается на клинических и лабораторных признаках иммунокомплексной патологии (телеангиэктазии, акцентуация капиллярной сети, поражение различных органов, где преимущественно поражается сосудистая сеть и т.п.). Пока неясно почему одни возбудители вызывают гепатит, другие гломерулонефрит, третьи васкулит.

Мы также наблюдали, что у части больных механизм развития отека может быть комбинированным (наследственный + аллергический, аллергический + псевдоаллергический, иммунокомплексный + наследственный, иммунокомплексный + аллергический, наследственный + иммунокомплексный + псевдоаллергический и т.п.). В таких случаях, применение определенной терапии (Н1-блокаторы + глюкокортикостероиды, эпсилон-аминокапроновая кислота + анаболические гормоны, антиоксиданты + плазмаферез и т.д.) дает лишь частичное улучшение, но полного эффекта удается добиться назначая комбинированную терапию.

Основной функцией системы комплемента является участие в противобактериальной защите. Дефициты системы комплемента проявляются снижением противобактериальной защиты и часто напоминают дефициты иммуноглобулина G. Они могут проявляться бактериальной инфекцией различной локализации. При умеренных дефицитах системы комплемента